抗磷脂綜合征診斷和治療指南中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)1概述抗磷脂綜合(antiphospholipidsyndroeAPS)是一種非炎癥性自身免疫病，臨床上以動(dòng)脈、靜脈血栓形成，病態(tài)妊娠(妊娠早期流產(chǎn)和中晚期死胎)和血小板減少等癥狀為表現(xiàn)，血清中存在抗磷脂抗體(antiphospholipidantibodyaPL)共。APS可分為原發(fā)APS和繼發(fā)APS性APS多見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)等自身免疫病(悉尼標(biāo)準(zhǔn)建議不用原發(fā)性和繼發(fā)性APS類)還有一種少見的惡性APS(catastrophicAPS)，表現(xiàn)為短期內(nèi)進(jìn)行性廣泛血栓形成，造成多器官功能衰竭甚至死亡。原發(fā)性APS的病因目前病為19，女性中位年齡為30。2臨床表現(xiàn)2.1動(dòng)、靜脈血栓形成：APS血栓形成的臨床表現(xiàn)取決于受累血管的種類、部位和大小，可以表現(xiàn)為單一或多個(gè)血管累及，見表1。APS的靜脈血栓形成比動(dòng)脈血栓形成多見靜脈血栓以下肢深靜脈血栓最上可致局部水腫，肢體動(dòng)脈血栓會(huì)弓l起缺血性壞疽，年輕人發(fā)生腦卒中或心肌梗死應(yīng)排除原發(fā)性APS可能。表1APS血栓的臨床表現(xiàn)及管 床現(xiàn)靜脈體 栓腦 栓臟小脈 高脈 Budcir綜征臟 深靜栓腺 病肺 ；肺動(dòng)壓脈 上下靜合癥膚 節(jié)眼 栓脈體 死腦管 n征管 急性 搏慢性 緩臟管 死管 病臟 死脈主脈弓主脈膚眼

癥栓死視網(wǎng)栓2.2產(chǎn)科表現(xiàn)胎盤血管致胎盤功能不全可引起習(xí)慣性流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、宮內(nèi)發(fā)育遲滯或死胎。典型的APS流產(chǎn)常發(fā)生于妊娠10周以后，但亦可發(fā)生得更早，這與抗心磷脂抗體(anticardiolipinantiodyaCL)的滴度無關(guān)AP孕婦可發(fā)生嚴(yán)重板即HELLP綜合征。2.3血小板是APS的另一重要表現(xiàn)。2.4APS相關(guān)病主要表現(xiàn)為腎動(dòng)脈血栓／狹窄死、醫(yī)藥文檔交流 2腎性高血壓腎靜脈的血栓微血管的閉塞性腎病和相關(guān)的終末期腎病統(tǒng)稱為APS相關(guān)的腎病。2.5其他0％的患者有網(wǎng)狀青斑心臟瓣膜病變是晚期出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者需要做瓣膜置換術(shù)。此外，APS相關(guān)的神經(jīng)精神癥狀包括偏頭痛、舞蹈病、癲癇、吉蘭-巴雷綜合征、一過性球麻痹等，缺血性骨極少見。3實(shí)驗(yàn)室檢查3.1aPL的血清學(xué)檢查3.1.1狼瘡抗凝物(LA)LA是一Ig／IgM型免疫球蛋白作用于凝血酶原復(fù)合物(Xa、Va、Ca2+及磷脂)以及Tenase復(fù)合體(因子IXa、Ⅷa、Ca2+及磷脂)，在體外能延長磷脂依賴的凝血試驗(yàn)的時(shí)間。因此檢測LA是一種功能試驗(yàn)有凝血酶原時(shí)間(PT)激活的部分凝血活酶時(shí)間(APTT)白陶土凝間(KCT)和蛇毒試驗(yàn)其中以KCT和蛇毒試驗(yàn)較敏感。3.1.2aCL：目前標(biāo)準(zhǔn)化的榆測方法是以心磷脂為抗原的間接酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法國際上IgGIgM型aCL的檢測結(jié)果的表述單位為GPL(1μg/ml純化的IgG型aCL的結(jié)合抗原活性)和MPL(1ug/ml純化的IgMaCL的結(jié)合抗原活性)。3.1.3抗β2-糖蛋白l(2-GPl)抗體：用純化的2-GPI為抗原的ELISA法檢測抗β-GPl抗體，該抗體與血栓的相關(guān)性比aCL強(qiáng)，假陽2性低，斷原發(fā)性APS的敏感性aCL相近。3.1.4其他：如血、尿常規(guī)，紅細(xì)胞沉降率(ESR)，腎功能等常規(guī)檢醫(yī)藥文檔交流 3查，此外檢查抗核抗體、抗可溶性核抗原(ENA)抗體和其他自身抗體以排除其他結(jié)締組織病。3.2其他檢查3.2.1超聲檢查：多普勒超聲有外周動(dòng)、靜脈的診斷；M型超聲超聲則有助心瓣構(gòu)和贅生物檢測B超還可監(jiān)測妊娠晚期胎盤功能和狀況。3.2.2影像學(xué)檢影像學(xué)檢查對(duì)血栓評(píng)估最有意義動(dòng)靜脈血管造影可顯示阻塞部位，磁共振成像(MRI)有助于明確血栓大小和梗死灶范圍。3.2.3組織活檢盤和其他組織活檢表管內(nèi)栓塞形成，一般無淋巴細(xì)胞或白細(xì)胞浸潤腎活檢也表為腎小球和小動(dòng)脈的微血栓形成。4診斷要點(diǎn)原發(fā)性APS的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查，還必須排除其他自身免疫病和感染腫瘤等疾病引起的血栓至今國際上無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。4.1分類標(biāo)準(zhǔn)斷APS最常用的分類標(biāo)準(zhǔn)表2抗β2-Gl抗體已被列入2006年悉尼標(biāo)準(zhǔn)。悉尼APS分類標(biāo)準(zhǔn)為了提高診斷特異性對(duì)血栓和病態(tài)床表現(xiàn)進(jìn)行了定義血管栓塞影像學(xué)但沒有顯癥反應(yīng)對(duì)于病態(tài)妊娠有了明確的定義同時(shí)要排除母親解剖，激素異常及雙親染色體。醫(yī)藥文檔交流 4表22006年悉尼國際APS會(huì)議修訂類準(zhǔn)斷APS必須具備下列至l項(xiàng)床和l項(xiàng)實(shí)標(biāo)準(zhǔn)a準(zhǔn)1血塞b任何器官或組織發(fā)1次以上c栓d，。應(yīng)2病態(tài)妊娠①發(fā)1次以上的l0周10周以上不可解釋的形態(tài)學(xué)正常的死胎，正常形態(tài)學(xué)的依據(jù)必須被超聲或e娠34周之前因嚴(yán)重的子病或先兆子癇或嚴(yán)重的胎盤功能不全所1次以上的e形態(tài)學(xué)正常的新生兒早產(chǎn)，或③在妊娠I0周以前發(fā)生3次以上的不可解釋的自發(fā)性流產(chǎn).必須排除母親解剖、激素異常及雙親染色體異常f實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)f1血漿中出現(xiàn)A，現(xiàn)2次隔少12周2用標(biāo)準(zhǔn)ELISA在血清檢測中-高滴的IgG／IgMaL抗體(IgGaCL>40GPLIgMaCL>40MPL；或滴度>99的百分位)；至次，間隔至12周3用標(biāo)準(zhǔn)EA在血清檢到IgG／IgM抗βI少2次.少2(度9百數(shù))a bd e：S的診斷避免床表和aPL陽性之問的間<1周或>5年年。當(dāng)共存遺傳性獲得性起血栓的因素也能診斷APS明(A)存在(B齡(性5性>65)存在已的心管危因素(如高血壓尿病低度脂蛋升高高密脂蛋白低、膽固醇低、煙、血管病發(fā)的族史體質(zhì)量數(shù)≥30kg／2、微量門白尿、小球過率<60ml／mi)合APS分類標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)該按照血栓發(fā)生的原因分層。c過去發(fā)生的血栓可以認(rèn)為是1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)，但血栓必須是經(jīng)過確切的診斷方法證實(shí)的而且沒有其他導(dǎo)致血栓的病因。淺表靜脈血栓不包括在臨床標(biāo)準(zhǔn)中。通常可普遍接受的胎盤功能不全包括以4個(gè)方面：①異?；虿环€(wěn)定的胎兒監(jiān)護(hù)試.如：非應(yīng)激試驗(yàn)陰性提示有胎兒低氧血癥；②異常的多普勒流量速度波形分析提示胎兒低氧血癥，如：臍動(dòng)脈舒張末期無血流狀態(tài)；③羊水過少，如：羊水指數(shù)5m第lO個(gè)百位以。f強(qiáng)烈推研究者對(duì)APS患者進(jìn)行分型I，l上(合)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)性Ⅱa，僅LA陽性II，僅ac陽性；c，僅β2一Ga bd e4.2鑒別診單從臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)查很難確診原發(fā)性APS。一個(gè)有中高滴aCLLA陽性的患者并有以下情況應(yīng)考慮APS可能①無法解釋的動(dòng)脈或靜脈血栓；②發(fā)生在不常見部位的血栓(如腎或腎上腺)；③年輕人發(fā)生的血栓；④反復(fù)發(fā)生的血栓；⑤反復(fù)發(fā)作的血白CS綜陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿白塞病及與口服避孕藥相關(guān)的血栓等醫(yī)藥文檔交流 5性脈管炎、血管炎、高血壓等疾病。需要注意的是aPL的出現(xiàn)并不一定發(fā)生血栓，約12％的健康人中可以出現(xiàn)IgG或IgM類aCL抗體陽性。梅毒和艾滋病、Lyme病、傳染性單核細(xì)胞增多癥、結(jié)核等疾病分別有93％、39％、20％、20％的aPL陽妥英鈉、奎寧、普萘洛爾和口服避孕藥也可以誘導(dǎo)出aPL；另外，有一可現(xiàn)aCL或抗2GPl抗體陽性。5治療方案及原則5.1一般原則對(duì)原發(fā)性APS的治療主要是對(duì)癥處理、防止血栓和流產(chǎn)再發(fā)生。一般不需用激素或免疫抑制劑治療，除非對(duì)于繼發(fā)性APS,如繼發(fā)于SLE或伴有嚴(yán)重血小板減少(<50x10/L)或溶血性貧血等特殊情況?？鼓委熤饕獞?yīng)用于aPL陽性伴有血栓患者?；蚩贵w陽性又有反復(fù)流產(chǎn)史的孕婦。對(duì)無癥狀的抗體陽性患者不宜進(jìn)行抗凝治療，見表3。常用抗凝藥法如下。表3APS伴中～高滴度aPL患者的治療方案臨床情況無癥狀可疑栓反復(fù)脈栓動(dòng)脈血栓初次妊娠單次產(chǎn)，<10周醫(yī)藥文檔交流

治療不治，阿司林75gd阿司5m/d華法，國標(biāo)準(zhǔn)率（INR2.0-3.，無限期INR3.，無限期不治，阿司林75gd不治，或阿匹林75g/d6反流或10周以后產(chǎn)無血栓或10周以后產(chǎn)，栓形成網(wǎng)狀青斑血小>5x09L板<09L

妊娠過及后6-12周小劑量肝素5000U日2）妊娠全過肝素治療產(chǎn)后用法令不治，阿司林75gd療注：參LockshinMD.Antiphospholipidsyndrome(Kelle學(xué)8版)5.1.1肝素及低分肝素(LMWH)肝素是未分層的混合物相分子質(zhì)量在3000～57000，LMWH是指用化學(xué)和酶學(xué)方法將肝素裂解并提純的一組相對(duì)分子質(zhì)量4000600的葡胺糖LMWH肝素相比有以下特點(diǎn)：①半衰期長，肝素為1h(0.4～2.5h)，而LMWH是它的2倍；起骨質(zhì)疏松。近年來肝素用量趨小劑量化，成人每日用量<15000U。臨床上靜脈或皮射使用LMWH2500300U般日1次；劑量較大時(shí)亦1/12h。監(jiān)測肝素治療的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)通常用APTT使肝索劑量控制在健康對(duì)照的1.52.0倍為宜。肝量引起出血，可以用魚精中和，1mg魚精蛋白可中和100U肝素，魚精蛋白宜緩慢滴注。5.1.2華法令：華法令的抗凝機(jī)制是抑制維生素K依賴的凝血因子的合成因此由華法令過量引起的血.可以用維生K拮抗治療本藥有致畸作用，孕女1禁忌。本藥半衰期是33h，一般要服12～24h才劑初給2.55mgd人而異，一般<7.5～10mg/d，平46mgd。華法令PT監(jiān)測，用圍際標(biāo)準(zhǔn)比率(INR)評(píng)估INR=者PT/準(zhǔn)PT，如INR>3.0出血風(fēng)險(xiǎn)加大INR>5出血風(fēng)險(xiǎn)極大。醫(yī)藥文檔交流 75.1.3抗血小板藥物抗血小板藥物能抑制血小板的黏附聚集和釋放功能。防止和抑制血栓形成。可以選用：①阿司匹林抑制血栓素(TXA)的產(chǎn)生，用法50～300mg/d，或磺吡酮0.2g，每日3次；②雙2嘧達(dá)莫抑制Ca2+活性增高血小板內(nèi)cAMP的濃度可與阿司合用，用法25～50mg，每日3次；③噻氯匹定通過ADP受體抑制血小板和纖法0.25日～2次。④氯吡格雷可以抗血栓形藥物同時(shí)使用存在協(xié)同，需謹(jǐn)慎量75mg/d，每1。5.1.4羥氯喹：可以減少aPL的生成，有抗血小板聚集作用，近期有研究提示它可以保護(hù)患者不發(fā)生血栓不良反應(yīng)有頭暈肝功能損害、率法0.2～0.4g／d。5.2急性期治療栓可脈血在72h在8～l2h內(nèi)行取栓術(shù)或血管旁路術(shù)有手術(shù)禁忌者可以溶栓國內(nèi)常用的藥經(jīng)驗(yàn)提示溶栓藥物對(duì)APS無助，因?yàn)楹芸炷馨l(fā)生再栓塞。5.3慢性期治療在慢性期以口服抗凝治療為主，長期抗凝治療會(huì)降低血栓的復(fù)發(fā)率，但亦會(huì)增加出血機(jī)會(huì)，應(yīng)特別注意?？鼓委煈?yīng)監(jiān)測INR，對(duì)動(dòng)脈血栓應(yīng)控制2.5～3.0靜脈血栓則宜在2.03.0一般認(rèn)為良好抗凝治療仍有血栓發(fā)生的患用羥氯喹。醫(yī)藥文檔交流 85.4妊娠期治療APS孕婦應(yīng)按以下情況處理：①既往無流產(chǎn)史，或妊娠前10周發(fā)生的流產(chǎn)通阿司匹林治療②既往有妊娠10周后流產(chǎn)病史，在確認(rèn)妊娠后，皮下注射肝素5000U，每天2次，直至分娩前停用；③既往有血栓史在妊娠前就開始用肝素或LMWH抗凝治療在妊娠期不用華法令④產(chǎn)后治療，由于產(chǎn)后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)極大，故產(chǎn)后應(yīng)該繼續(xù)抗凝治療6～12周如果可能后23周內(nèi)可以把肝素改為華法令。5.5血小板減少的治療對(duì)血小板>50x109的輕度血小板減少而不合并血栓的患者，可以觀察；對(duì)有