分子診斷技術(shù)在神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病中的應(yīng)用

101PARTONE兩代測(cè)序技術(shù)介紹2DNA分子基本單位：脫氧核苷酸含氮堿基+磷酸+脫氧核糖反向平行堿基配對(duì)原則人體大約有30億堿基對(duì)1953年4月《自然》雜志刊登了美國(guó)的沃森和英國(guó)的克里克在英國(guó)劍橋大學(xué)合作的研究成果：DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的分子模型，被譽(yù)為20世紀(jì)以來(lái)生物學(xué)方面最偉大的發(fā)現(xiàn)。3基因基因(Gene)(遺傳因子）是具有遺傳效應(yīng)的DNA片段（部分病毒如煙草花葉病毒、HIV的遺傳物質(zhì)是RNA。人體內(nèi)大約有25000個(gè)基因?！俺送鈧?，一切疾病的發(fā)生都與基因有關(guān)?！?/p>

——諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者利根川進(jìn)博士4染色體染色體(chromosome)是細(xì)胞在有絲分裂時(shí)遺傳物質(zhì)存在的特定形式，是間期細(xì)胞染色質(zhì)結(jié)構(gòu)緊密包裝的結(jié)果，是染色質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)，僅在細(xì)胞分裂時(shí)才出現(xiàn)。染色體有種屬特異性，隨生物種類(lèi)、細(xì)胞類(lèi)型及發(fā)育階段不同，其數(shù)量、大小和形態(tài)存在差異。5DNA、基因、染色體基因是具有遺傳效應(yīng)的DNA片段，染色體是由DNA和蛋白質(zhì)組成。6突變基因在結(jié)構(gòu)上發(fā)生堿基對(duì)組成或排列順序的改變?；螂m然十分穩(wěn)定，能在細(xì)胞分裂時(shí)精確地復(fù)制自己，但這種穩(wěn)定性是相對(duì)的。在一定條件下，由于DNA分子中發(fā)生堿基對(duì)的增添、缺失或替換而引起的基因結(jié)構(gòu)的改變，就叫做基因突變。變異1.大區(qū)域的刪除、重復(fù)、易位、倒轉(zhuǎn)（可從染色體層面解釋?zhuān)?/p>

如：21-三體綜合征2單個(gè)基因?qū)哟蔚淖儺悾簤A基置換、移碼、缺失和插入4種。7大區(qū)域的刪除、重復(fù)、易位、倒轉(zhuǎn)8突變——蛋白功能改變基因突變改變了DNA堿基序列，進(jìn)而改變了轉(zhuǎn)錄形成mRNA的序列。mRNA在翻譯時(shí)導(dǎo)致相關(guān)氨基酸的改變，從而影響蛋白質(zhì)功能。9一代測(cè)序技術(shù)一代測(cè)序又稱(chēng)Sanger測(cè)序——雙脫氧鏈終止法測(cè)序原理1977年，英國(guó)人FredSanger發(fā)現(xiàn)，如果在DNA復(fù)制過(guò)程中摻入ddNTP,就會(huì)產(chǎn)生一系列末端終止的DNA鏈，并能通過(guò)電泳按長(zhǎng)度分辨。10一代測(cè)序技術(shù)不同末端終止DNA鏈的長(zhǎng)度是由摻入到新合成鏈上隨機(jī)位置的ddNTP決定的。11二代測(cè)序技術(shù)1）Illumina原理：橋式PCR+4色熒光可逆終止+激光掃描成像主要步驟：①DNA文庫(kù)制備——超聲打斷加接頭②Flowcell——吸附流動(dòng)DNA片段③橋式PCR擴(kuò)增與變性——放大信號(hào)④測(cè)序——測(cè)序堿基轉(zhuǎn)化為光學(xué)信號(hào)2）IonTorrent原理：油包水PCR+4種dNTP車(chē)輪大戰(zhàn)+微電極PH檢測(cè)主要步驟：①DNA文庫(kù)制備——噴霧打斷加接頭②乳液PCR——注水入油獨(dú)立PCR③微電極pH檢測(cè)——磁珠入池記錄pHIllumina測(cè)序平臺(tái)IonTorrent測(cè)序平臺(tái)12兩代測(cè)序技術(shù)優(yōu)勢(shì)比較類(lèi)別讀長(zhǎng)準(zhǔn)確度時(shí)間成本通量一代測(cè)序較長(zhǎng)（80-800bp）高長(zhǎng)高小二代測(cè)序短（200-300bp）相對(duì)較高（需用一代測(cè)序驗(yàn)證）快低高點(diǎn)突變（SNV）短序列插入缺失（Indel）內(nèi)含子和調(diào)控序列重排和融合CNV大片段的缺失和重復(fù)短片段串聯(lián)重復(fù)序列測(cè)得準(zhǔn)測(cè)不準(zhǔn)13不同的疾病對(duì)應(yīng)不同的測(cè)序方法拷貝數(shù)變異（CNV）：如DMD，SMA(MLPA)三核苷酸重復(fù)：如SCA,Huntington,Kennedy（MLPA+片段分析）線(xiàn)粒體基因突變：如線(xiàn)粒體腦肌病(mtDNA檢測(cè)）染色體基因點(diǎn)突變：如FFI、CADASIL、肝豆?fàn)詈俗冃?NGSpanel)1402

PARTTWO分子診斷技術(shù)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用15拷貝數(shù)變異（CNV）：如DMD，SMA三核苷酸重復(fù)：如SCA,Huntington,Kennedy線(xiàn)粒體基因突變：如線(xiàn)粒體腦肌病染色體基因點(diǎn)突變：如FFI、CADASIL、肝豆?fàn)詈俗冃陨窠?jīng)系統(tǒng)基因病分類(lèi)（不同的突變類(lèi)型）16MLPA即多重連接依賴(lài)探針擴(kuò)增法，采用多重PCR的方式進(jìn)行核酸樣品檢測(cè)，能夠在一個(gè)簡(jiǎn)單的反應(yīng)內(nèi)檢測(cè)多達(dá)50個(gè)特異核酸序列的拷貝數(shù)變化，因此能夠檢測(cè)大量基因的缺失和重復(fù)突變。MLPA技術(shù)檢測(cè)拷貝數(shù)變異17MLPA技術(shù)檢測(cè)拷貝數(shù)變異Eg:1.DMD是由編碼肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白（dystrophin）的DMD基因突變引起。該基因是目前發(fā)現(xiàn)的人類(lèi)最大的基因，長(zhǎng)2.4Mb，含80個(gè)外顯子，其主要突變類(lèi)型為外顯子缺失，占全部突變的50~70％，點(diǎn)突變約占25％，重復(fù)突變約占5~10％，突變位置無(wú)固定規(guī)律。Aartsma-RusA,etal.,MuscleNerve34:135–144,2006MLPANGSSangermRNA18SMA患者SMN1基因>95%的SMA在外顯子7上存在缺失SMN2基因

缺失程度與臨床癥狀的輕重有關(guān)MLPA技術(shù)檢測(cè)拷貝數(shù)變異Eg:2.脊髓性肌萎縮癥（SMA）常染色體隱性遺傳病。SMN1和SMN2是該病的致病基因，這兩個(gè)基因高度同源，僅僅存在兩個(gè)核苷酸的差異，通過(guò)7號(hào)外顯子和8號(hào)外顯子上的兩個(gè)基因位點(diǎn)進(jìn)行區(qū)分。19三核苷酸重復(fù)疾病三核苷酸重復(fù)疾病是一類(lèi)由于致病基因內(nèi)部或調(diào)控區(qū)域三核苷酸重復(fù)序列如（CNG）n、（GCN）n、（GAA/C）n等（N示不同堿基，n示拷貝數(shù)）的異常擴(kuò)增導(dǎo)致的一類(lèi)疾病，其擴(kuò)增的重復(fù)序列不穩(wěn)定地傳遞給下一代，往往傾向于增加幾個(gè)重復(fù)拷貝，拷貝數(shù)重復(fù)越多，病情越嚴(yán)重，發(fā)病年齡越小。20三核苷酸重復(fù)序列的檢測(cè)重復(fù)次數(shù)<100一代測(cè)序重復(fù)次數(shù)150-500甚至>1000RFLP連鎖分析DNA雜交分析PCR擴(kuò)增法等單分子實(shí)時(shí)測(cè)序（最新）Eg：在SCA1疾病患者中重復(fù)單位CAG的拷貝數(shù)為39-91，而正常僅為6-44。三核苷酸重復(fù)疾病21是由線(xiàn)粒體基因（mtRNA）或者是核基因（nDNA）變異引起線(xiàn)粒體代謝酶的功能缺陷，導(dǎo)致ATP合成障礙、能量來(lái)源不足導(dǎo)致的一組異質(zhì)性病變。線(xiàn)粒體基因突變22線(xiàn)粒體基因突變線(xiàn)粒體疾病譜：Cytb，cytochromeb（細(xì)胞色素b）；FBSN，familialbilateralstriatalnecrosis（家族性雙側(cè)紋狀體壞死）；LHON，Leberhereditaryopticneuropathy（Leber遺傳性）；LS，Leighsyndrome（Leigh綜合征）；MELAS，mitochondrialencephalomyopathy,lacticacidosis,andstroke-likeepisodes（線(xiàn)粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作）；MERRF，myoclonusepilepsywithragged-redfibres（肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維）；MILS，maternallyinheritedLeighsyndrome（母系遺傳Leigh綜合征）；NARP，neuropathy，ataxiaandretinitispigmentosa（神經(jīng)病，共濟(jì)失調(diào)和視網(wǎng)膜色素變性綜合征）;ND，NADH-dehydrogenase（NADH脫氫酶）；PEO，progressiveexternalophthalmoplegia（進(jìn)行性眼外肌麻痹）DiMauroS,SchonEA,CarelliV,HiranoM.Theclinicalmazeofmitochondrialneurology.NatRevNeurol.2013Aug;9(8):429-44.2個(gè)編碼rRNA基因（16s和12s）22個(gè)編碼tRNA基因13個(gè)編碼蛋白質(zhì)基因23染色體基因點(diǎn)突變對(duì)致病基因熱點(diǎn)突變或者全部編碼區(qū)進(jìn)行直接測(cè)序，與數(shù)據(jù)庫(kù)參考序列進(jìn)行比對(duì)即可發(fā)現(xiàn)突變位點(diǎn)。Eg:常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病伴皮質(zhì)下梗死和白腦質(zhì)病（CADASIL），是由NOTCH3基因突變引起的非動(dòng)脈硬化性、非淀粉樣變的遺傳性腦小動(dòng)脈病。24小結(jié)：總體而言，NGS技術(shù)具有通量大、時(shí)間短、精確度高和信息量豐富等優(yōu)點(diǎn),測(cè)序（Sanger法）的讀長(zhǎng)可以達(dá)到1000bp，二代測(cè)序雖然通量高，但讀長(zhǎng)從幾十bp到幾百bp不等，就算雙端最長(zhǎng)也不超過(guò)250bp，因此在檢測(cè)大片段的缺失重復(fù)時(shí)常用到MLPA等方法。不同的測(cè)序技術(shù)在測(cè)序范圍、數(shù)據(jù)分析量以及測(cè)序費(fèi)用和時(shí)間等方面又有很大差別,如果選擇適合的方法,對(duì)于臨床診斷和科學(xué)研究將起到事半功倍的作用。Sanger測(cè)序是目前所有基因檢測(cè)方法（包括熒光定量PCR中的Taqman探針?lè)ā⑵胀≒CR法、基因芯片法、二代測(cè)序法等）的金標(biāo)準(zhǔn)。2503PARTTHREE納諾基神經(jīng)系統(tǒng)項(xiàng)目解讀及案例分析26納諾基神經(jīng)系統(tǒng)檢測(cè)項(xiàng)目序號(hào)項(xiàng)目名稱(chēng)疾病種類(lèi)基因數(shù)報(bào)告周期價(jià)格（RMB）1肌肉病45130120個(gè)工作日41602周?chē)窠?jīng)病12810720個(gè)工作日41603運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病736720個(gè)工作日38604共濟(jì)失調(diào)和痙攣性截癱19818920個(gè)工作日41605肌萎縮側(cè)索硬化癥363920個(gè)工作日38606自閉癥相關(guān)12013820個(gè)工作日44607精神發(fā)育遲滯11911820個(gè)工作日44608心腦血管病34431920個(gè)工作日41609腦白質(zhì)病11311920個(gè)工作日416010阿爾茨海默病142120個(gè)工作日386011癲癇20316420個(gè)工作日446012帕金森病及肌張力障礙474820個(gè)工作日386013神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病基因譜篩查(包含以上12個(gè)項(xiàng)目的panel)>1680>104825個(gè)工作日5960注23種復(fù)合突變類(lèi)型疾病大片段缺失重復(fù)序列和動(dòng)態(tài)突變基因檢查27神經(jīng)系統(tǒng)疾病循證醫(yī)學(xué)科研服務(wù)

序號(hào)項(xiàng)目名稱(chēng)深度數(shù)據(jù)量基因數(shù)外顯子數(shù)疾病數(shù)1人全外顯子測(cè)序100X10G＞22000180,000>85%的致病位點(diǎn)200X20G2人全基因組測(cè)序10X30G＞25000//30X90G28一、遺傳性肌肉病——檢測(cè)內(nèi)容（451種疾病，301個(gè)基因）序號(hào)疾病類(lèi)別疾病數(shù)量基因個(gè)數(shù)序號(hào)疾病類(lèi)別疾病數(shù)量基因個(gè)數(shù)1肌營(yíng)養(yǎng)不良47427離子通道肌病16142先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良50368惡性高熱223先天性肌肉病41369代謝性肌病53474遠(yuǎn)端型肌肉病161610遺傳性心肌病125935其他肌病333111先天性肌無(wú)力27326肌強(qiáng)直綜合征8612其他神經(jīng)肌肉病3334

遺傳性神經(jīng)肌肉病是由于生殖細(xì)胞或受精卵遺傳物質(zhì)的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或功能改變，使發(fā)育的個(gè)體出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損而表現(xiàn)為肌張力障礙、共濟(jì)失調(diào)、不自主運(yùn)動(dòng)、精神發(fā)育遲滯等癥狀的一類(lèi)疾病。29Duchenne或Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(DMD)杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良(DMD)屬于X連鎖隱性遺傳病，是男性中常見(jiàn)的遺傳性疾病。發(fā)病率約為1/3500活男嬰，女性多為致病基因攜帶者，發(fā)病者罕見(jiàn)，且癥狀較輕。DMD患者約30%為自發(fā)性突變，其余的為X染色體隱性遺傳。在各種類(lèi)型突變中，單個(gè)或多個(gè)外顯子缺失突變患者占60%－65%；無(wú)意義或框移造成的點(diǎn)突變占30%，重復(fù)占5%－15%。DMD基因定位于X染色體短臂上(Xp21.1)，基因全長(zhǎng)約2220kb，含79個(gè)外顯子，cDNA長(zhǎng)14kb，是目前已知的最大人類(lèi)基因。30MLPAoraCGHNGSSangerDMD/BMD基因突變類(lèi)型與檢測(cè)路徑Aartsma-RusA,etal.,MuscleNerve34:135–144,200631病例分享1：DMD受檢者：男，6歲。現(xiàn)病史：下肢無(wú)力，較去年行走主動(dòng)性下降，不如去年靈活，走路踮腳較去年明顯。運(yùn)動(dòng)功能：15個(gè)月獨(dú)立行走，3-5歲獨(dú)立行走，爬樓梯正常，下蹲起需扶膝，跑不快，跳正常。專(zhuān)科檢查精神狀態(tài)：查體合作，左利手，高顎弓畸形，顳肌正常，雙側(cè)腓腸肌肥大，舌體正常，扁桃體正常，步態(tài)正常，表現(xiàn)Gowers征，膝腱反射正常，指鼻穩(wěn)準(zhǔn)，輪替實(shí)驗(yàn)：可，無(wú)足下垂，脊柱有側(cè)彎，無(wú)關(guān)節(jié)攣縮。肌力：上肢近端左5、右5，上肢遠(yuǎn)端左5、右5；下肢近端左5、右5，下肢遠(yuǎn)端左5、右5。心電圖：心率70次/分，竇性心率不齊。心臟彩超：EF：61%，LVEDD：33mm，結(jié)果：三尖瓣少量回流。其他檢查：CK值異常升高。初步診斷：DMD32病例分享1：DMD檢測(cè)結(jié)果基因名稱(chēng)參考SNPID遺傳方式純合/雜合改變?nèi)旧w轉(zhuǎn)錄本號(hào)及功能區(qū)域突變類(lèi)型DMDrs128627256XR純合Xp21.2NM_004006外顯子59無(wú)義突變堿基改變氨基酸改變ExAC東亞人群頻率1000G人群頻率預(yù)測(cè)結(jié)果相關(guān)疾病致病危險(xiǎn)等級(jí)c.C8713Tp.R2905XNANADMDMD明確致病性變異圖2-1受檢者DMD基因427mc.C8713T變異的一代測(cè)序驗(yàn)證圖2-2受檢者母親DMD基因427mc.C8713T變異的一代測(cè)序驗(yàn)證33二、遺傳性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病遺傳性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。∕ND）是一組病因未明的選擇性侵犯脊髓前角細(xì)胞、腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、皮層錐體細(xì)胞及錐體束的慢性進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病。ALSSMAKD肌萎縮側(cè)索硬化癥脊髓延髓肌萎縮癥脊肌萎縮癥34檢測(cè)內(nèi)容（73種疾病，67個(gè)基因）

63種疾病57個(gè)基因10種疾病10個(gè)基因運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病鑒別診斷相關(guān)352.1.肌萎縮側(cè)索硬化癥

肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）俗稱(chēng)“漸凍人癥”，是一種累及人體上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的慢性進(jìn)行性變性病，屬于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的一種。

臨床表現(xiàn)為自肢體遠(yuǎn)端開(kāi)始的非對(duì)稱(chēng)性肌無(wú)力和肌萎縮，患者會(huì)出現(xiàn)吞咽困難、呼吸功能障礙等癥狀；由于只累及到患者的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，因而患者的思維和智力都不受影響。我國(guó)ALS患者約有6萬(wàn)多名，通常中年起?。ㄆ骄挲g46歲，散發(fā)性為60歲），起病隱匿，呈慢性進(jìn)展性病程。在美國(guó)，ALS早期誤診率達(dá)43%。362.1.ALS相關(guān)分類(lèi)ALS亞型致病基因遺傳方式染色體位置編碼蛋白及功能ALS1SOD1AD/AR21q22.11編碼超氧化物歧化酶1，能將超氧化物自由基代謝為氧分子和過(guò)氧化氫，從而為氧中毒提供防御ALS2（青少年型）ALS2AR2q33.1編碼肌萎縮側(cè)索硬化蛋白2抗體ALS3（伴或不伴額顳葉癡呆）SQSTM1AD5q35.3編碼可調(diào)節(jié)各種生物功能的支架蛋白ALS4SETXAD9q34.13編碼SEN1P蛋白，參與DNA或RNA加工ALS5（青少年型）SPG11AD15q21.1編碼在神經(jīng)元軸突生長(zhǎng)、功能和細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸中起作用的一種蛋白質(zhì)ALS6（伴或不伴額顳葉癡呆）FUS——16p11.2編碼的蛋白是異質(zhì)核核糖核蛋白（hnRNP）復(fù)合體的一個(gè)多功能蛋白質(zhì)元件ALS8VAPBAD20q13.33編碼囊泡相關(guān)膜蛋白（VAMP）相關(guān)蛋白B和C，參與囊泡運(yùn)輸ALS9ANGAD14q11.2編碼血管生成素，參與血管的形成ALS10（伴或不伴額顳葉癡呆）TARDBPAD1p36.22編碼TARDNA結(jié)合蛋白，在RNA的處理和新陳代謝中其重要作用ALS11FIG4AD6q21編碼磷脂酰肌醇5’磷酸酶蛋白，在囊泡運(yùn)輸中起關(guān)鍵作用ALS12OPTN——10p13編碼Optineurin蛋白，是一種可與多種蛋白質(zhì)相互作用的適配器蛋白。它涉及到調(diào)節(jié)許多細(xì)胞功能，包括從高爾基體到漿膜的小泡，內(nèi)吞性交易，以及引導(dǎo)到NF-kappa-B的信號(hào)。ALS13ATXN2AD12q24.1編碼ATAXIN-2蛋白，該蛋白參與EGFR轉(zhuǎn)運(yùn)，并且是細(xì)胞質(zhì)膜通過(guò)內(nèi)吞作用內(nèi)化EGFR的負(fù)性調(diào)節(jié)因子ALS14（伴或不伴額顳葉癡呆）VCPAD9p13.3編碼含纈酪肽蛋白，與囊泡運(yùn)輸和融合、26S蛋白酶體功能、過(guò)氧化物酶體的組裝都與其有關(guān)ALS15（伴或不伴額顳葉癡呆）UBQLN2XDXp11.21編碼泛素2蛋白，負(fù)責(zé)通過(guò)蛋白酶體調(diào)節(jié)泛素蛋白降解ALS16（青少年型）SIGMAR1AR9p13.3編碼σ非阿片胞內(nèi)受體1，在和內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的多種組織的細(xì)胞功能中起重要作用ALS17CHMP2BAD3p12.1編碼染色體修飾蛋白（CHMP）2B抗體，該蛋白是胞內(nèi)分選轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體Ⅲ（ESCRT-Ⅲ）的組成元件，該復(fù)合物主要參與表面受體蛋白的降解及多泡體（MVBs）的形成ALS18PFN1——17p13.2編碼Profilin-1蛋白，是絲狀-肌動(dòng)蛋白的主要生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑ALS19ERBB4AD2q33.3-q34編碼erbB-4酪氨酸激酶受體，與神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合，并被調(diào)節(jié)蛋白與其他因子激活，產(chǎn)生有絲分裂分化等多種反應(yīng)ALS20HNRNPA1AD12q13.13編碼的蛋白在新生的RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄在細(xì)胞核中與特定的蛋白質(zhì)相關(guān)聯(lián)形成核糖核蛋白復(fù)合物HNRP或40SALS21MATR3AD5q31編碼核基質(zhì)蛋白3，可結(jié)合DNA和RNA，起到穩(wěn)定某種信使RNA的作用ALS22（伴或不伴額顳葉癡呆）TUBA4AAD2q35編碼TubulinAlpha4A蛋白，該蛋白屬于alpha-tubulin基因家族，可幫助構(gòu)建微管網(wǎng)絡(luò)NEFH相關(guān)ALSNEFHAD/AR22q12.2編碼神經(jīng)絲蛋白重鏈，神經(jīng)絲組成的外骨骼可以維持神經(jīng)元的外形，在軸突和樹(shù)突間的胞內(nèi)運(yùn)輸也起到一定作用Peripherin相關(guān)ALSPRPHAD/AR12q13.12編碼Peripherin蛋白，是一種Ⅲ型神經(jīng)中絲蛋白Dynactin1相關(guān)ALSDCTN1AD/AR2p13.1是一種基于微管的生物運(yùn)動(dòng)蛋白，直接與微管和胞質(zhì)染色質(zhì)結(jié)合ALS－FTLDC9orf72AD9p21.2編碼9號(hào)染色體開(kāi)放閱讀框72蛋白，在胞內(nèi)運(yùn)輸調(diào)控中起重要作用，參與細(xì)胞自噬和內(nèi)吞運(yùn)輸?shù)腞AB蛋白相互作用CHCHD10AD22q11.23編碼一種相對(duì)較小的線(xiàn)粒體膜間隙蛋白，可能參與氧化磷酸化的過(guò)程372.2.脊肌萎縮癥（SMA）

脊肌萎縮癥（spinalmuscularatrophy，SMA）是由于脊髓前角細(xì)胞變性為主要病理改變，以近端肌肉對(duì)稱(chēng)性、進(jìn)行性萎縮和無(wú)力為主要表現(xiàn)，是兒童最為常見(jiàn)和嚴(yán)重的常染色體隱性遺傳?。ˋR），發(fā)病率約為1/10000～1/8000，人群中的攜帶率為1/35-1/50。SMA亞型別名發(fā)病時(shí)間致病基因遺傳方式SMA1Werdnig-Hoffmann病6個(gè)月內(nèi)SMN1ARSMA2Dubowitz病六個(gè)月到一歲半SMA3Kugelberg-Welander病一歲至成年SMA4成人期起病的脊肌萎縮癥IV型通常于35歲后SMAX2UBA1相關(guān)遠(yuǎn)端型脊髓肌肉萎縮癥多為新生兒發(fā)病UBA1XRSMAX3ATP7A相關(guān)遠(yuǎn)端型脊髓肌肉萎縮癥可于1-30歲起病ATP7AXRSMAFKFinkel型脊髓肌肉萎縮癥（遲發(fā)型）平均年齡為48.8歲VAPBADSMALED1常染色體顯性遺傳性下肢受累為著的脊髓肌肉萎縮癥多數(shù)人2歲以?xún)?nèi)起病，也有4-7歲起病DYNC1H1AD38SMN1基因被稱(chēng)為“運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存1號(hào)”基因，位于5q13，負(fù)責(zé)編碼“運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存”（SMN)蛋白。SMA患者的SMN1基因由于缺失或突變，導(dǎo)致SMN蛋白缺乏，對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元產(chǎn)生嚴(yán)重影響。缺乏SMN蛋白時(shí)，神經(jīng)細(xì)胞將萎縮并最終死亡，從而導(dǎo)致SMA患者身體軀干和四肢近端骨骼肌發(fā)生漸進(jìn)性、對(duì)稱(chēng)性肌無(wú)力和肌萎縮。

95%以上的SMA患者為SMN1的7號(hào)和（或）8號(hào)外顯子缺失導(dǎo)致，用MLPA檢測(cè)SMN1基因的拷貝數(shù)是SMA攜帶者篩查和臨床確診的重要手段。

檢測(cè)可明確生育SMA患兒的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，或通過(guò)產(chǎn)前診斷降低人群中SMA患兒的出生率。22.2.SMA與SMN1基因392.3.脊髓延髓肌萎縮癥（KD）

脊髓延髓肌萎縮癥（SBMA/SMAX1）又稱(chēng)Kennedy病（KD）是一種晚發(fā)的X連鎖隱性遺傳病（XR），主要累及下運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)元以及內(nèi)分泌系統(tǒng)，表現(xiàn)為進(jìn)行性四肢和延髓肌無(wú)力、肌束震顫和肌肉萎縮?；颊咭话阌?5-60歲發(fā)病，平均發(fā)病年齡為27歲。Kennedy病是由于雄激素受體（AR）基因1號(hào)外顯子中編碼多聚谷氨酰胺的CAG區(qū)域出現(xiàn)重復(fù)序列異常拓展所致。CAG重復(fù)序列在健康人中的次數(shù)為10-36次，而患者大于40次。直接鑒定AR基因上（CAG）n重復(fù)序列拷貝數(shù)已成為確診本病的可靠指標(biāo)。40三、遺傳性周?chē)窠?jīng)病遺傳性周?chē)窠?jīng)病是一組周?chē)⑦\(yùn)動(dòng)、感覺(jué)自主神經(jīng)元的功能障礙和結(jié)構(gòu)改變所致的疾病，發(fā)病率約為1/2500。HMSN（CMT）HSNHSANdHMN遺傳性運(yùn)動(dòng)感覺(jué)神經(jīng)病（腓骨肌萎縮癥）遠(yuǎn)端型遺傳性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病遺傳性感覺(jué)神經(jīng)病遺傳性感覺(jué)自主神經(jīng)病41遺傳性周?chē)窠?jīng)病檢測(cè)內(nèi)容128種疾病，107個(gè)基因423.1.遺傳性運(yùn)動(dòng)感覺(jué)神經(jīng)病(CMT)

遺傳性運(yùn)動(dòng)感覺(jué)神經(jīng)?。℉MSN）又稱(chēng)為腓骨肌萎縮癥（CMT），是一組遺傳異質(zhì)性非常高的周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遺傳病，其臨床特點(diǎn)為四肢遠(yuǎn)端肌肉進(jìn)行性肌無(wú)力和萎縮伴感覺(jué)障礙，腱反射減弱或消失，可呈典型的弓型足、脊柱側(cè)彎以及“鶴腿樣”畸形，通常在20歲以前發(fā)病?；疾÷蕿?0-40/10萬(wàn)。其遺傳方式絕大多數(shù)為常染色體顯性遺傳（AD），也可呈常染色體隱性（AR）和X連鎖遺傳（XR）。新發(fā)突變似乎比較常見(jiàn)，多達(dá)1/3的患者屬于此類(lèi)突變。433.1.CMT相關(guān)分類(lèi)疾病亞型基因亞型基因亞型基因亞型基因亞型基因亞型基因CMT1（AD）CMT1ACMT1EHNPPPMP22CMT1BMPZCMT1CLITAFCMT1DEGR2CMT1FNEFLCMT1（AR）CMT4AGDAP1CMT4B1MTMR2CMT4B2SBF2CMT4B3SBF1CMT4CSH3TC2CMT4DNDRG1CMT4EMPZCMT4FPRXCMT4GHK1CMT4HFGD4CMT4JFIG4CMT4KSURF1CMT2CMT2A1KIF1BCMT2A2MFN2CMT2BRAB7ACMT2B1LMNACMT2B2MED25CMT2CTRPV4CMT2DGARSCMT2ENEFLCMT2FHSPB1CMT2IMPZCMT2JMPZCMT2KGDAP1CMT2LHSPB8CMT2NAARSCMT2ODYNC1H1CMT2PLRSAM1CMT2QDHTKD1CMT2RTRIM2CMT2SIGHMBP2CMT2TMMECMT2UMARSCMT2VNAGLUCMT2WHARSCMT2XSPG11CMT2YVCPCMT2ZMORC2CMTDCMTDIAPMP2CMTDIBDNM2CMTDICYARSCMTDIDMPZCMTDIEINF2CMTDIFGNB4CMTRCMTRIAGDAP1CMTRIBKARSCMTRICPLEKHG5CMTRIDCOX6A1CMTXCMTX1GJB1CMTX4AIFM1CMTX5PRPS1CMTX6PDK3443.2.遺傳性壓力易感性周?chē)窠?jīng)?。℉NPP）

遺傳性壓力易感性周?chē)窠?jīng)病(HNPP)又稱(chēng)壓迫敏感性周?chē)窠?jīng)?。ㄅD腸體樣周?chē)窠?jīng)病、家族性復(fù)發(fā)性多神經(jīng)?。?，主要臨床特征是在輕微的機(jī)械損害和壓迫的情況后反復(fù)出現(xiàn)肢體麻木、無(wú)力，彌漫性的神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)減慢。常染色體顯性遺傳，部分患者為散發(fā)。發(fā)病年齡差異較大，可7-62歲，但大多在10-30歲起病，男女無(wú)差異。本病為自限性疾病，無(wú)須特殊治療。病理特征：髓鞘增厚形成臘腸體樣結(jié)構(gòu)和節(jié)段性脫髓鞘。與HNPP相關(guān)的基因——PMP22基因PMP22基因定位于17號(hào)染色體短臂1區(qū)2帶（17p12），編碼外周髓磷脂的蛋白。該蛋白與生長(zhǎng)調(diào)控及外周神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘形成有關(guān)453.3.遠(yuǎn)端遺傳性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病(HMN)

遠(yuǎn)端遺傳性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)?。℉MN）是一組由于脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退行性變引起的以遠(yuǎn)端為主的遺傳性周?chē)\(yùn)動(dòng)神經(jīng)病，占所有遺傳性神經(jīng)病的10%，絕大部分為常染色體顯性遺傳（AD）。有時(shí)伴有錐體束征、聲帶麻痹或偏好從手開(kāi)始發(fā)病。亞型基因染色體亞型基因染色體HMN2AHSPB812q24.23HMN2BHSPB17q11.23HMN2CHSPB35q11.2HMN2DFBXO385q32HMN5ABSCL2/GARS11q13/7p15HMN5BREEP12p11.2HMN6IGHMBP211q13.3HMN7ASLC5A72q12.3HMN7BDCTN12p13.146四、遺傳性心腦血管病(CVD)類(lèi)別序號(hào)疾病大類(lèi)疾病種類(lèi)基因個(gè)數(shù)類(lèi)別序號(hào)疾病大類(lèi)疾病種類(lèi)基因個(gè)數(shù)腦血管病1小血管病77心血管病12先天性心臟病30372大血管病2213遺傳性心肌病125933血管畸形2221與心腦血管病相關(guān)的代謝性疾病14高脂血癥17244血栓和栓塞162215先天性糖基化病31315血管瘤222316同型半胱氨酸血癥796淀粉樣血管病變6517溶酶體病117血管炎6618其他代謝性疾病558動(dòng)脈閉塞性疾病56鑒別診斷相關(guān)疾病19腦白質(zhì)病449止血障礙172520其他疾病7710未歸類(lèi)腦出血5711腫瘤相關(guān)911檢測(cè)內(nèi)容：20大類(lèi)疾病，344種疾病，319個(gè)單基因474.1.常染色體顯性遺傳合并皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病(CADASIL)CADASIL是常染色體顯性遺傳合并皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病，是一種由NOTCH3基因突變引起的非動(dòng)脈硬化性、非淀粉樣變的遺傳性心腦小動(dòng)脈病。該病的遺傳方式為常染色體顯性遺傳（AD）。大多數(shù)在中年早期起病，通常發(fā)生在40-50歲，平均年齡為46歲。一般患者從發(fā)病到死亡為3-43年，平均23年。最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是偏頭痛和短暫性心腦缺血發(fā)作或缺血性心腦卒中（85%），可伴有情感障礙。隨著病情的發(fā)展可出現(xiàn)皮質(zhì)下癡呆、假性球麻痹和尿失禁等?；静±肀憩F(xiàn)是血管平滑肌細(xì)胞的退變，病變主要見(jiàn)于心腦室周?chē)?、外囊、基底核、丘心腦和心腦干等處。484.1.CADASIL相關(guān)病例分享：受檢者：男，41歲，國(guó)企職工?，F(xiàn)病史：起病急?；颊哂?月前飲酒后出現(xiàn)言語(yǔ)不流利，漸進(jìn)性加重。無(wú)發(fā)熱、頭痛、頭暈、飲水嗆咳、肢體活動(dòng)及感覺(jué)障礙、抽搐等伴發(fā)。起病以來(lái)，患者精神、食欲可，大、小便正常。既往史：否認(rèn)高血壓、糖尿病、心臟病、腦卒中病史。否認(rèn)肝炎、結(jié)核病史及其接觸史。否認(rèn)手術(shù)、輸血史。否認(rèn)特殊食物、藥物過(guò)敏史。家族史：父親、祖父有腦梗病史；家族成員無(wú)特殊遺傳以及傳染病史記載。婚育史：26歲結(jié)婚，育有一女。專(zhuān)科檢查精神狀態(tài)：意識(shí)清晰，情感正常，定向力、記憶力正常，理解判斷好，自知力存在。言語(yǔ)情況：不完全運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)，無(wú)構(gòu)音障礙。頭顱MRI：右側(cè)半卵圓中心亞急性腦梗死：雙側(cè)腦室旁、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、胼胝體多發(fā)陳舊性腦梗死。超聲提示：雙側(cè)頸部血管未見(jiàn)異常；心內(nèi)結(jié)構(gòu)及血流未見(jiàn)明顯異常。TCD提示：腦血管超聲未見(jiàn)明顯異常。影像學(xué)診斷：1）右側(cè)半卵圓中心區(qū)異常信號(hào)，考慮亞急性期腦梗死；2）腦內(nèi)多發(fā)軟化灶（雙側(cè)半卵圓中心區(qū)、側(cè)腦室旁白質(zhì)、基底節(jié)區(qū)、胼胝體體部）；3）雙側(cè)大腦半球皮層下白質(zhì)內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)，考慮缺血性改變；4）雙側(cè)額葉及側(cè)腦室旁白質(zhì)內(nèi)對(duì)稱(chēng)性異常信號(hào)，考慮缺血性改變可能性大。心臟檢查發(fā)現(xiàn)：竇性心律不齊，偶發(fā)室性早搏，房性早搏，ST段全天未見(jiàn)明顯偏移。其他檢查：患者血常規(guī)、凝血功能、甲狀腺功能、免疫學(xué)檢查等均有異常指標(biāo)。初步診斷：1.急性腦梗死（右側(cè)半卵圓中心）；2.多發(fā)陳舊性腦梗死494.1.

CADASIL相關(guān)病例分享——檢測(cè)結(jié)果基因名稱(chēng)參考SNPID遺傳方式純合/雜合改變?nèi)旧w轉(zhuǎn)錄本號(hào)及功能區(qū)域突變類(lèi)型TTNrs147879266——雜合2q31.2NM_001256850外顯子47錯(cuò)義突變堿基改變氨基酸改變ExAC東亞人群頻率1000G人群頻率預(yù)測(cè)結(jié)果相關(guān)疾病致病危險(xiǎn)等級(jí)c.G13388Ap.S4463N0.19%0.1%DM？擴(kuò)張型心肌病可能致病性變異受檢者TTN基因c.G13388A雜合變異一代測(cè)序驗(yàn)證504.2.Marfan綜合征(MFS)馬凡綜合征是常染色體顯性遺傳病。病人典型表現(xiàn)是骨骼系統(tǒng)四肢細(xì)長(zhǎng)，包括手指和腳趾細(xì)長(zhǎng)，伴有韌帶的松弛、關(guān)節(jié)的脫位、脊柱側(cè)彎畸形、眼部病變。馬凡綜合征最危險(xiǎn)的合并癥是可以造成主動(dòng)脈瘤、主動(dòng)脈夾層、心臟瓣膜病變（主動(dòng)脈瓣和二尖瓣關(guān)閉不全）。基因位于15號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)1帶1亞帶（15q21.1）。目前已登記的可引發(fā)Marfan綜合征的突變有1847種類(lèi)型，實(shí)際類(lèi)型應(yīng)該更多，因?yàn)楹芏嗤蛔冾?lèi)型都沒(méi)有登記。其突變譜為：65%為點(diǎn)突變，10%-15%為小刪除、插入或重復(fù)，10%-15%為剪接突變，25%的突變是新發(fā)突變。MFS相關(guān)基因：FBN151五、共濟(jì)失調(diào)和痙攣性截癱（HSP）94種疾病93個(gè)基因104種疾病105個(gè)基因遺傳性共濟(jì)失調(diào)遺傳性痙攣性截癱包含：188種疾病，179個(gè)基因，片段分析檢測(cè)10種SCA亞型。525.1.遺傳性共濟(jì)失調(diào)(HA)亞型基因突變類(lèi)型正常重復(fù)數(shù)亞型基因亞型基因動(dòng)態(tài)突變的SCA（片段分析）其他突變形式的SCA（二代測(cè)序）SCA1ATXN1CAG重復(fù)6-39SCA5SPTBN2SCA11TTBK2SCA2ATXN2CAG重復(fù)14-30SCA13KCNC3SCA14PRKCGSCA3ATXN3CAG重復(fù)12-40SCA15ITPR1SCA19KCND3SCA6CACNA1ACAG重復(fù)4-18SCA21TMEM240SCA23PDYNSCA7ATXN7CAG重復(fù)4-27SCA26EFF2SCA27FGF14SCA8ATXN8ATXN8OSCTG重復(fù)5-36SCA28AFG3L2SCA31BEAN1SCA10ATXN10ATTCT重復(fù)10-22SCA34ELOVL4SCA35TGM6SCA12PPP2R2BCAG重復(fù)7-32SCA36NOP56SCA38ELOVL5SCA17TBP

CAG重復(fù)25-42SCA40CCDC88CSCA41TRPC3DRPLAATN1CAG重復(fù)4-36SCA42CACNA1GSCA43MME5.1.1.進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)535.1.2.發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)亞型致病基因發(fā)病時(shí)間臨床表型EA1KCNA1兒童早期發(fā)作間肌纖維顫搐EA2CACNA1A兒童期或青春期發(fā)作間眼震EA5CACNB420-30歲發(fā)作性眩暈、發(fā)作間眼震、對(duì)乙酰唑胺治療無(wú)反應(yīng)EA6SLC1A3-偏癱、偏頭痛發(fā)作EA7SLC2A1<20歲癲癇發(fā)作，眩暈、無(wú)力及言語(yǔ)不清EA：發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)545.1.3.常染色體隱性遺傳性共濟(jì)失調(diào)疾病基因突變類(lèi)型小腦共濟(jì)失調(diào)以外的特征性癥狀共濟(jì)失調(diào)伴眼動(dòng)失用（AOA）APTX錯(cuò)義突變感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病，眼震，眼動(dòng)失用，錐體外系體征，輕度認(rèn)知功能障礙共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（ATLD）ATM錯(cuò)義突變、框內(nèi)缺失眼動(dòng)失用，毛細(xì)血管擴(kuò)張，免疫缺陷，腫瘤易感Friedreich共濟(jì)失調(diào)

（FRDA）FXNGAA重復(fù)構(gòu)音障礙，感覺(jué)障礙，腱反射消失，心肌病，糖尿病共濟(jì)失調(diào)伴維生素E缺乏（AVED）TTPA錯(cuò)義突變類(lèi)似FRDA，血清VE水平顯著降低肝豆?fàn)詈俗冃裕℉LD），又稱(chēng)Wilson病ATP7B錯(cuò)義突變構(gòu)音障礙，痙攣性截癱，肢體畸形，感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性周?chē)窠?jīng)病痙攣性共濟(jì)失調(diào)SACS錯(cuò)義突變、插入缺失構(gòu)音障礙，震顫，手足徐動(dòng)，肌張力障礙常染色體隱性遺傳脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（AR-SCA）多種亞型疾病亞型基因亞型基因亞型基因亞型基因亞型基因常染色體隱性遺傳脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（AR-SCA）SCAR1SETXSCAR5WDR73SCAR7TPP1SCAR8SYNE1SCAR9ADCK3SCAR10ANO10SCAR11SYT14SCAR12WWOXSCAR13GRM1SCAR14SPTBN2SCAR15KIAA0226SCAR16STUB1SCAR17CWF19L1SCAR18GRID2SCAR20SNX14SCAR21SCYL1SCAR22VWA3BSCAR23TDP2SCAR24UBA5555.2.遺傳性痙攣性截癱遺傳性痙攣性截癱（HSP）是一組具有明顯臨床及遺傳異質(zhì)性的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病,臨床上以進(jìn)行性雙下肢肌張力增高和肌無(wú)力為主要特征。其發(fā)病率為0.9%-9.6%。疾病亞型基因亞型基因亞型基因亞型基因亞型基因常染色體顯性遺傳痙攣性截癱（AD-HSP）HSP3AATL1HSP4ASPAST

HSP6NIPA1HSP8KIAA0196HSP9AALDH18A1HSP10KIF5AHSP12RTN2HSP13HSPD1HSP17BSCL2HSP31REEP1HSP33ZFYVE27HSP42SLC33A1HSP72REEP2HSP73CPT1C常染色體隱性遺傳痙攣性截癱（AR-HSP）HSP5ACYP7B1

HSP7HSP7HSP9BALDH18A1HSP11HSP11HSP15ZFYVE26HSP18ERLIN2HSP20HSP20HSP21HSP21HSP26B4GALNT1HSP28DDHD1HSP30KIF1AHSP35FA2HHSP39PNPLA6HSP43C19orf12HSP44GJC2HSP45NT5C2HSP46GBA2HSP47AP4B1HSP48AP5Z1HSP49TECPR2HSP50AP4M1HSP51AP4E1HSP52AP4S1HSP53VPS37AHSP54DDHD2HSP55C12orf65HSP56CYP2U1

HSP57TFGHSP61ARL6IP1HSP62ERLIN1HSP63AMPD2HSP64ENTPD1HSP72REEP2HSP74IBA57HSP75MAGHSP76CAPN1HSP77FARS2X連鎖-HSPX-HSP1L1CAMX-HSP2PLP156六、遺傳性腦白質(zhì)病遺傳性腦白質(zhì)病，又稱(chēng)腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，是一組由遺傳因素所致的主要累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常髓鞘生長(zhǎng)受累的疾病，其基本特點(diǎn)為中樞白質(zhì)的髓鞘發(fā)育異常或彌漫性損害。疾病類(lèi)別疾病數(shù)基因數(shù)腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良44消融性腦白質(zhì)病55Pelizaeus-Merzbacher病88過(guò)氧化物酶體病2515其他腦白質(zhì)病1413腦白質(zhì)病鑒別診斷5048線(xiàn)粒體相關(guān)腦白質(zhì)病729檢測(cè)內(nèi)容（113種疾病，119個(gè)基因）576.1.X連鎖腎上腺腦白質(zhì)病(ALD)

X連鎖腎上腺腦白質(zhì)?。╔-ALD）是由于ABCD1基因突變導(dǎo)致ALDP蛋白功能喪失，引起極長(zhǎng)鏈脂肪酸（VLCFA）在線(xiàn)粒體內(nèi)脂肪酸氧化障礙，在神經(jīng)組織及腎上腺細(xì)胞中沉積。其特點(diǎn)是脫髓鞘和神經(jīng)退行性疾病，導(dǎo)致神經(jīng)功能喪失和死亡。ABCD1基因定位于X染色體長(zhǎng)臂2區(qū)8帶（Xq28）編碼腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良蛋白（ALDP）。586.2.Pelizaeus-Merzbacher病(PMD)

Pelizaeus-Merzbacher?。≒MD）是一組由于蛋白脂蛋白1（PLP1）相關(guān)的髓鞘形成不足所致的疾病。大約80％～95％男性患者有可確認(rèn)的PLP1基因異常，包括基因重復(fù)（Duplication）、點(diǎn)突變和基因缺失（Deletion）。PLP1基因定位于X染色體長(zhǎng)臂2區(qū)2帶2亞帶（Xq22.2），編碼跨膜蛋白脂蛋白1（PLP1）。PLP1是中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘的主要成分，約占整個(gè)髓鞘蛋白的50%，該蛋白在髓鞘的形成或維持以及在少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育和軸突的存活中可能起著重要作用。596.3.Canavan病(CD)

Canavan?。–D）又稱(chēng)為海綿狀腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(SLD)，是由于N-乙酰天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶缺乏，導(dǎo)致萘乙酸（NAA）在患者尿液、血液及腦內(nèi)聚積，為常染色體隱性遺傳。臨床主要表現(xiàn)為頸部肌群肌張力缺失或減退、下肢強(qiáng)直呈過(guò)伸位、上肢屈曲位、失明、嚴(yán)重的精神缺陷、巨顱畸形。按照臨床表現(xiàn)分為先天型、嬰兒型、少年型。平均死亡年齡為18個(gè)月。ASPA基因定位于17號(hào)染色體短臂1區(qū)3帶3亞帶（17p13.3），編碼天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶將N-乙酰天冬氨酸分解為天冬氨酸和乙酸，研究認(rèn)為N-乙酰天冬氨酸主要分布在腦白質(zhì)中，其水解對(duì)于維持腦白質(zhì)的功能十分重要。6004

PARTFOUR經(jīng)典報(bào)告病例分享61線(xiàn)粒體病例分享患者信息：薛**，男，17歲臨床表現(xiàn)：發(fā)作性肢體抽搞伴意識(shí)喪失4次患者于2018.4.14日凌晨2時(shí)患者在無(wú)明顯誘因下突發(fā)四肢抽搐及牙關(guān)緊閉、雙目上視、呼之不應(yīng)，當(dāng)時(shí)患者未做特殊處理，約1分鐘后患者自行蘇醒，患者未做特殊處理，后又連續(xù)發(fā)作兩次，癥狀大致同前，約4-5分鐘后自行蘇醒，第三次患者醒后出現(xiàn)頭痛，伴惡心、嘔吐癥狀，為求診治，惠者于當(dāng)日前往鄧州市人民醫(yī)院住院治療(具體不詳)，患者于4月22日再發(fā)抽搐，約4-5分鐘后蘇醒，后一直口服卡馬西平(1片每天三次)控制癥狀，今日患者為進(jìn)步診斷及治療來(lái)我院，門(mén)診以“抽搐查因”收入我科。發(fā)病以來(lái)精神睡眠欠佳，大小便正常，食欲可。既往史:患者于鄧州市**醫(yī)院住院期間發(fā)現(xiàn)慢性腎病、腎性貧血及高血壓，現(xiàn)予以硝苯地平緩釋片控制血壓，血壓控制可?；颊呒韧兄橇Πl(fā)有相對(duì)低下病史，無(wú)手術(shù)史，無(wú)食物及藥物過(guò)敏史。62線(xiàn)粒體病例分享體格檢查:T36.8℃、BP148/100mHg、P93次/分、R18次/分神清，精神尚可，定向力、理解力大致正常，計(jì)算力差，雙側(cè)瞳孔等大等圓，光反射靈敏，雙側(cè)眼球活動(dòng)靈話(huà)，心肺腹未見(jiàn)明顯異常，頸強(qiáng)3指，克氏征陽(yáng)性，共濟(jì)失調(diào)陰性，四肢肌力肌張力正常，病理征，深淺感覺(jué)正常。輔助檢查:2018.04.16日鄧州市**醫(yī)院血常規(guī)正常，2018.5.25日血常規(guī)示:紅細(xì)胞2.68*10-12/L血紅蛋白83g/l，2018.04.15日腎功能提示：肌酐136umol/L2018.05.55日腎功能提示：肌酐120umol/L2018.04.17日腦脊液常規(guī)示：無(wú)色，清透，白細(xì)胞20*10-6/L，紅細(xì)胞30*10-6/L，生化示:葡萄糖2.76mmol/L，氯125mmol/L，腦脊液總蛋白472mg/l；2018.05.06日腦脊液常規(guī)示：無(wú)色，清透，白細(xì)胞10*10-6/L，紅細(xì)胞20*10-6/L，李凡它試驗(yàn)陰性。腦脊液生化示:葡萄糖2.37mmol/L，氯128mmol/L，腦脊液總蛋白743mg/l；肝膽胰脾腎彩超示：雙腎彌漫性病變聲像，請(qǐng)結(jié)合臨床。2018.05.13日磁共振示：NAA峰值下降并高達(dá)Lac峰，提示代謝性病變（如線(xiàn)粒體腦肌病可能），建議結(jié)合臨床進(jìn)一步確診。2018.05.22日鄭州金域臨床檢驗(yàn)中心線(xiàn)粒體病相關(guān)基因測(cè)序未見(jiàn)異常。63線(xiàn)粒體病例分享診斷分析：定位：右側(cè)大腦半球定性：代謝性？感染性？診斷：一、抽搐待查，線(xiàn)粒體腦病？

二、慢性腎病，既往病史明確。鑒別診斷：原發(fā)性癲癇64線(xiàn)粒體基因突變DiMauroS,SchonEA,CarelliV,HiranoM.Theclinicalmazeofmitochondrialneurology.NatRevNeurol.2013Aug;9(8):429-44.2個(gè)編碼rRNA基因（16s和12s）22個(gè)編碼tRNA基因13個(gè)編碼蛋白質(zhì)基因65線(xiàn)粒體疾病分類(lèi)線(xiàn)粒體DNA突變引起的疾病

（如常見(jiàn)的LS、MELAS等）缺陷基因位于核基因組的疾病

（如ANT1基因突變可導(dǎo)致細(xì)胞中的mtDNA數(shù)目的減少，臨床癥狀有肌無(wú)力，共濟(jì)失調(diào)，聽(tīng)力下降和周?chē)蜕窠?jīng)炎等。）核基因組與mtDNA間信息交流缺陷而造成的疾病mtDNA獲得性突變66實(shí)驗(yàn)室檢查線(xiàn)粒體病基因檢測(cè)組合11.線(xiàn)粒體DNA全長(zhǎng)測(cè)序及MLPA檢測(cè)2.線(xiàn)粒體核基因測(cè)序送檢項(xiàng)目：實(shí)驗(yàn)結(jié)果：線(xiàn)粒體DNA測(cè)序結(jié)果：受檢者線(xiàn)粒體DNA上MT-ND1基因存在m.3946G>A（p.Glu214Lys），變異比例為33%，為致病性變異。2.線(xiàn)粒體核基因測(cè)序結(jié)果：線(xiàn)粒體核基因測(cè)序結(jié)果未見(jiàn)明確致病性變異。3.線(xiàn)粒體DNA相關(guān)基因MLPA檢測(cè)結(jié)果：應(yīng)用MLPA技術(shù)對(duì)線(xiàn)粒體DNA相關(guān)基因進(jìn)行檢測(cè)，未發(fā)現(xiàn)任何大片段缺失或重復(fù)突變；未檢測(cè)到線(xiàn)粒體DNA存在m.11778G>A、m.14484T>C、m.8344A>G、m.3460G>A及m.3243A>G的突變。67結(jié)果說(shuō)明線(xiàn)粒體DNA測(cè)序結(jié)果顯示：受檢者線(xiàn)粒體DNA上MT-ND1基因存在m.3946G>A（p.Glu214Lys），變異比例為33%。該變異為錯(cuò)義突變（預(yù)計(jì)會(huì)使所編碼蛋白質(zhì)的第214位氨基酸由Glu變?yōu)長(zhǎng)ys）。該變異位于線(xiàn)粒體DNA的MT-ND1基因，有文獻(xiàn)報(bào)道，該變異與線(xiàn)粒體腦肌?。∕ELAS）相關(guān)。同時(shí)，m.3946G位點(diǎn)在進(jìn)化上高度保守，發(fā)生G3946A突變之后會(huì)引起酶復(fù)合體I（ComplexI）的缺乏并影響蛋白結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。[1]HumMolGenet.2006Sep1;15（17）:2543-52.Epub2006Jul18.PMID:16849371//EurJHumGenet.2011Jul;19（7）:769-75.PMID:21364701.68帕金森病例分享患者：宋*，女，16歲臨床表現(xiàn)：手抖3年送檢項(xiàng)目：帕金森及肌張力障礙69實(shí)驗(yàn)結(jié)果基因名稱(chēng)參考SNPID遺傳方式純合/雜合改變?nèi)旧w轉(zhuǎn)錄本號(hào)和外顯子突變類(lèi)型PRKNrs34424986AR純合Chr6NM_004562Exon7錯(cuò)義堿基改變氨基酸改變ExAC東亞人群頻率1000G頻率預(yù)測(cè)結(jié)果相關(guān)疾病致病危險(xiǎn)等級(jí)c.C823Tp.R275W0%NADM？遺傳性帕金森綜合可能致病性變異

受檢者PRKN基因（轉(zhuǎn)錄本NM_004562)外顯子7存在c.C823T的純合型核苷酸變異（編碼區(qū)第823號(hào)核苷酸由C變成T)，該變異導(dǎo)致編譯第275號(hào)氨基酸R的密碼子變成W(p.R275W)，為錯(cuò)義變異。圖1受檢者PRKN基因c.C823T雜合變異代測(cè)序驗(yàn)證表1受檢者PRKN基因變異信息70家系驗(yàn)證PRKN基因（轉(zhuǎn)錄本NM_004562）外顯子7c.C823T變異位點(diǎn)驗(yàn)證：王利PRKN基因（轉(zhuǎn)錄本NM_004562）外顯子7存在c.C823T的雜合型核苷酸變異位點(diǎn)；宋萍PRKN基因（轉(zhuǎn)錄本NM_004562）外顯子7未檢測(cè)到c.C823T的變異位點(diǎn)圖1