ppt課件1藥理學(xué)

pharmacologyppt課件2第三章藥物效應(yīng)動力學(xué)

§1藥物的基本作用一、藥物作用與藥理效應(yīng)藥物作用（drugaction）：

指藥物對機體的初始作用。如adr與α-R（+）相互反應(yīng)。藥理效應(yīng)（pharmacologicaleffect）：指藥物作用的結(jié)果。如adr引起血管收縮，血壓升高。二、藥理效應(yīng)的基本類型1.興奮2.抑制ppt課件3三、藥物作用的特性特異性（specificity）多數(shù)藥物是通過化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生藥理效應(yīng)的,這種化學(xué)反應(yīng)的專一性使藥物的作用具有特異性,其物質(zhì)基礎(chǔ)是藥物的化構(gòu)。選擇性（selectivity）藥物并非對所有組織發(fā)生等同作用，多數(shù)藥物只對某些組織產(chǎn)生明顯作用,而對其它組織作用小或無作用。原因①藥物與組織親和力不同②組織生化差異③細胞結(jié)構(gòu)差異。特異性與選擇性不一定平行，如阿托品特異性阻斷M-R，但選擇性不高，對心血管、平滑肌、眼及腺體等都有影響。二重性:⑴治?、撇涣挤磻?yīng)(致病)ppt課件4四、治療效果治療效果（therapeuticeffect治療作用）即符合用藥目的，達到防治效果的作用。分為：

對因治療（etiologicaltreatment）

對癥治療（symptomatictreatment）原則：急則治其標(biāo)，緩則治其本，標(biāo)本兼治。用藥的目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾?。ㄖ伪荆┤?抗生素用藥的目的在于改善癥狀（治標(biāo)）如:鎮(zhèn)痛、退熱、抗休克ppt課件5五、不良反應(yīng)（adversereaction）凡不符合用藥目的并為病人帶來不適或痛苦的有害反應(yīng)。難以恢復(fù)的嚴重不良反應(yīng)稱為藥源性疾病。如鏈霉素——耳聾。1.副反應(yīng)（sidereaction）：指藥物在治療量時出現(xiàn)與治療目的無關(guān)的作用，較輕。原因藥物選擇性低，是藥物本身所固有的，可預(yù)料，有時可與治療作用互變。2.后遺效應(yīng)（residualeffect）指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應(yīng)。如長期服用巴比妥類后次晨出現(xiàn)的乏力、困倦等宿醉現(xiàn)象。ppt課件63.毒性反應(yīng)（toxicreaction）指在劑量過大或用藥時間過久,藥物在體內(nèi)蓄積過多時發(fā)生的危害性反應(yīng),一般比較嚴重?？煞譃?急性毒性:多損害循環(huán)、呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)功能；慢性毒性:多損害肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌等功能三致反應(yīng)致畸（teratogenesis）致癌（carcinogenesis）致突變（mutagenesis）ppt課件74.停藥反應(yīng)(withdrawalreaction)突然停藥后原有疾病加劇，又稱回躍反應(yīng)。如久服可樂定降壓,突然停藥次日血壓將明顯回升。5.變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）即過敏反應(yīng)，藥物作為抗原或半抗原進入機體后所引起的病理性免疫反應(yīng)，反應(yīng)性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)，臨床癥狀及嚴重程度差異很大，與劑量無關(guān)，從輕微的皮疹、發(fā)熱甚至休克等。停藥后可消失，再用時可再發(fā)生，常見于過敏體質(zhì)的病人。ppt課件86.特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）：少數(shù)特異體質(zhì)病人對某些藥物特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)與藥物固有的藥理作用基本一致，嚴重程度與劑量成比例，藥理性拮抗藥救治可能有效，屬于先天性遺傳異常所致，如紅細胞內(nèi)缺乏G-6-PD所致的溶血等。7.繼發(fā)反應(yīng)(secondaryreaction治療矛盾):繼發(fā)于治療作用出現(xiàn)的不良后果,如二重感染。ppt課件9§2藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系一、概念量-效關(guān)系：藥物劑量與效應(yīng)在一定范圍內(nèi)成比例，以效應(yīng)為縱坐標(biāo)，劑量或濃度為橫坐標(biāo)作圖，得量-效曲線。量反應(yīng)：藥理效應(yīng)是連續(xù)增減的量變，如血壓的升降等。質(zhì)反應(yīng)：藥理效應(yīng)只能用全或無、陰性或陽性表示，如生存與死亡等。是測定藥物在某一劑量下某種效應(yīng)發(fā)生頻數(shù)的指標(biāo)，必須用多個動物或?qū)嶒灅?biāo)本進行實驗。ppt課件10

二、量反應(yīng)的量效曲線500100E10.11030pD2Cppt課件11最小有效量：指剛能引起效應(yīng)的劑量或濃度，亦稱閾劑量或閾濃度。效能（efficacy）：隨著劑量的增加效應(yīng)逐漸增加,達到一定程度后,劑量增加而效應(yīng)不再繼續(xù)增強，即達最大效應(yīng)。半最大效應(yīng)濃度(EC50)指能引起50%最大效應(yīng)的濃度。效價強度（potency）：指能引起等效反應(yīng)（一般采用50%效應(yīng)量）的相對濃度或劑量，其值越小則強度越大。注意:效能與效價強度含意完全不同，二者并不平行。ppt課件12各種利尿藥的效價強度及最大效應(yīng)比較2001501005000.10.31310301003001000每日尿排鈉量（mmol）環(huán)戊噻嗪

呋噻咪

氫氯噻嗪氯噻嗪劑量（mg）ppt課件13三、質(zhì)反應(yīng)的量效曲線050100571020ppt課件14頻數(shù)分布曲線累加量效曲線反應(yīng)數(shù)（％）204060801005070100200劑量（對數(shù)尺度）ED50累加量效曲線：頻數(shù)分布曲線中每個長方形的累加曲線頻數(shù)分布曲線：100個人的有限劑量分布情況(常態(tài)分布)圖３-３質(zhì)反應(yīng)的頻數(shù)分布曲線和累加量效曲線ppt課件15半數(shù)有效量（medianeffectivedoseED50）能引起50%的實驗動物或?qū)嶒灅?biāo)本出現(xiàn)反應(yīng)的濃度或劑量。半數(shù)致死量（medianlethaldoseLD50）即引起半數(shù)動物死亡的劑量，數(shù)值越小，說明毒性越大。治療指數(shù)（therapeuticindexTI）即LD50/ED50的比值。值越大越安全，但要注意ED和LD兩條曲線的首尾重疊問題?；熤笖?shù):即化療藥物的LD50/ED50的比值。ppt課件16LD1效應(yīng)死亡劑量(mg)ED50ED9950100200400800050100LD50反應(yīng)率（%）ED95LD5ppt課件17可靠安全系數(shù)：即LD1/ED99，LD1/ED99＞1，說明藥物安全。安全范圍:5%致死量與95%有效量之間的距離。極量（最大治療量）：能引起最大效應(yīng)而又發(fā)生中毒的劑量，除特殊需要，一般不用。治療量：最小有效量與極量之間，可產(chǎn)生治療效果而又不容易引起中毒的劑量。最小中毒量：大于極量,剛剛引起中毒的劑量。致死量:中毒加劇,能引起死亡的劑量。ppt課件18§3藥物與受體一、基本概念受體（receptor）是一類介導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)（可存在于細胞膜、漿和核），能識別并結(jié)合周圍環(huán)境中特異性化學(xué)物質(zhì)，通過中介的信息放大系統(tǒng)引起生物效應(yīng)。配體（ligand）能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)，也稱第一信使，包括：遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)及藥物。ppt課件19二、受體的特性：靈敏性(specificity)：只需與微量配體結(jié)合就能產(chǎn)生明顯效應(yīng)。特異性(specificty)：能準確識別及結(jié)合與其相適應(yīng)的配體，產(chǎn)生特定的效應(yīng)。飽和性(saturability)：受體的數(shù)目是有限的，作用于同一受體的配體之間存在競爭現(xiàn)象。可逆性(reversibility)：配體與受體可以解離，解離后得到原來的配體而非代謝物。多樣性：同一受體可分布到不同細胞而產(chǎn)生不同效應(yīng)，是受體亞型分類的基礎(chǔ)。ppt課件20三、受體與藥物的相互作用Clark于1926年，Gaddum于1937年分別提出占領(lǐng)學(xué)說，認為：

K1D+RDR------EK2K1

KD=

——=———K2[D][R][DR]———=——=———

EEmax[DR]

[RT][D]

KD+[D]當(dāng)[D]≥KD時——

[DR][RT]

=100%當(dāng)——[DR][RT]=50%時即50%受體與藥物結(jié)合時，則KD=[D]引起最大效應(yīng)一半時所需的藥物劑量。ppt課件21親和力（affinity）即藥物與受體的結(jié)合力，用KD表示，單位為摩爾,KD越大，藥物與受體的親和力越小，成反比。親和力指數(shù)（pD2）即-logKD=log1/KD

與親和力成正比。內(nèi)在活性(intrnsicactivity)：藥物與受體結(jié)合時能激動受體的能力。通常0≤α≤1當(dāng)兩藥親和力相等時，其效應(yīng)強度取決于α強弱，當(dāng)α相等時，則取決于親和力大小。

———=α———EEmax[DR][RT]ppt課件22

50100cabpD2-lgCE(%)A圖親和力：a=b=c；內(nèi)在活性：a>b>c三種激動藥與受體親和力及內(nèi)在活性的比較ppt課件2350100E(100%)pD2XpD2ypD2zXYZ-LgCB圖親和力：x>y>z；內(nèi)在活性：x=y=zppt課件24四、作用于受體的藥物分類激動藥(agonist)：與受體既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物，它們能與受體結(jié)合并激動受體產(chǎn)生效應(yīng)，依其α大小又可分為：完全激動藥：α=1如嗎啡部分激動藥：0＜α＜1

單獨使用時對受體有較弱的激動作用，與激動藥合用時，則拮抗激動藥的部分效應(yīng)。如噴他佐辛

ppt課件25拮抗藥(antagonist)：與受體有親和力而無內(nèi)在活性（α=0）的藥物,它們本身不產(chǎn)生作用，但可拮抗激動藥或內(nèi)源性配體的效應(yīng)。又分為：非競爭性拮抗:與激動藥不是作用在同一受體或與受體形成共價鍵，使內(nèi)在活性和親和力都降低，不僅使激動藥的量效曲線右移，且降低其最大效能。競爭性拮抗藥:與激動藥可逆性地競爭同一受體,降低親和力但不降低內(nèi)在活性,故可使激動藥的量效曲線平行右移,但最大效應(yīng)不變。可用拮抗參數(shù)pA2表示。ppt課件26050100E（%）Lg[D]競爭性拮抗藥非競爭性拮抗藥050100E（%）Lg[D]B10Bppt課件27pA2:當(dāng)激動藥與拮抗藥合用時,使激動藥濃度增加一倍而效應(yīng)與濃度未增加時一樣，此時所用的拮抗藥的摩爾濃度的負對數(shù)值。pA2值越大，表示藥物的特異性拮抗越強，可區(qū)分特異和非特異性拮抗藥，一般特異性拮抗藥的pA2在6以上；比較不同組織受點的性質(zhì)，如將去甲腎上腺素和酚妥拉明用在不同組織上,若得出的pA2值相近,表示這些組織的受點性質(zhì)相同；判斷一組激動藥是否作用在同一受點。ppt課件28五、受體學(xué)說占領(lǐng)學(xué)說:1926年Clark提出受體只有與藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)，而效應(yīng)的強度與被占領(lǐng)的受體數(shù)目成正比，當(dāng)受體被全部占領(lǐng)時出現(xiàn)最大效應(yīng)，但一些高活性的藥物只需占領(lǐng)部分受體就能產(chǎn)生最大效應(yīng)，常有95%～99%受體未被占領(lǐng)，剩余的未結(jié)合受體稱為—儲備受體，拮抗藥必須完全占領(lǐng)儲備受體后，才能發(fā)揮拮抗效應(yīng)。該學(xué)說不完善之處在于不能解釋藥物占領(lǐng)受體但不產(chǎn)生效應(yīng)的問題。1954年Ariens修正了占領(lǐng)學(xué)說，提出藥物必須有內(nèi)在活性才能激動受體產(chǎn)生效應(yīng)。ppt課件29二態(tài)模型學(xué)說：受體蛋白有兩種可以互變的構(gòu)型狀態(tài):活動態(tài)（Ra）和靜息態(tài)（Ri）。平衡趨向的改變，主要取決于藥物對Ra和Ri親和力大小。激動藥與Ra的親和力大于Ri，可激動受體產(chǎn)生效應(yīng)；完全激動藥對Ra有充分的選擇性，在有足夠藥量時，可以使受體構(gòu)型完全轉(zhuǎn)為Ra。部分激動藥對Ra的親和力僅比Ri大50%左右,即便有足夠量，也只能產(chǎn)生較小效應(yīng)。拮抗藥對Ra和Ri親和力相等，并不改變兩種受體狀態(tài)平衡。另有些藥物（苯二氮卓類）對Ri的親和力大于Ra，藥物與受體結(jié)合后引起與激動藥相反的效應(yīng)，稱為反向激動藥。ppt課件30六、受體類型根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點，大致分為5類：G蛋白耦聯(lián)受體:由GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白組成的受體超家族,可將配體帶來的信號傳至效應(yīng)器。最多，包括生物胺、激素及神經(jīng)遞質(zhì)等,G蛋白調(diào)節(jié)的效應(yīng)器包括酶類如AC、PLC等及某些離子通道。G蛋白有許多類型,常見的有:興奮型（Gs)、抑制型（Gi）、磷脂酶C型（GP）、轉(zhuǎn)導(dǎo)素（Gt）及G0(在腦內(nèi)最多，參與Ca2+及K+離子通道的調(diào)節(jié)）。一個受體可激活多個G蛋白,一個G蛋白可轉(zhuǎn)導(dǎo)多個信號給效應(yīng)器,調(diào)節(jié)許多細胞的功能。ppt課件31①配體門控離子通道受體:(ligand-gatedchannelreceptors)由配體結(jié)合部位和離子通道兩部分組成，當(dāng)L與其結(jié)合后,R變構(gòu)使通道開放或關(guān)閉，包括N受體、γ-GABA受體等。②電壓門控離子通道。細胞內(nèi)受體：如甾體激素等受體是可溶性DNA結(jié)合蛋白,其作用是調(diào)節(jié)某些特殊基因轉(zhuǎn)錄。甾體激素受體在胞漿內(nèi)，甲狀腺激素受體在胞核內(nèi)。配體門控離子通道受體：按生理功能分為：ppt課件32酪氨酸激酶受體由三部分組成,細胞外側(cè)與L結(jié)合,接受外部的信息;與之相連的是一段跨膜結(jié)構(gòu)；細胞內(nèi)側(cè)為酪氨酸激酶的活性區(qū),能促進自身酪氨酸殘基的磷酸化而增加此酶的活性,又可使細胞內(nèi)底物的酪氨酸殘基磷酸化,激活胞內(nèi)蛋白激酶,增加DNA和RNA合成，加速蛋白合成，產(chǎn)生細胞分化等效應(yīng)。如胰島素和一些細胞生長因子等。其他酶類受體:如GC也是一類具有酶活性的受體，有兩類，一類為膜結(jié)合酶，另一類存在于胞漿中。如心鈉肽可興奮GC，使GTP轉(zhuǎn)變?yōu)閏GMP而產(chǎn)生效應(yīng)。ppt課件33七、細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第一信使：指激素、遞質(zhì)、細胞因子等細胞外信使物質(zhì)、藥物。第二信使：為第一信使作用于靶細胞后在胞漿內(nèi)產(chǎn)生的信息分子。包括:cAMP:β、D1、H2受體等激動藥通過Gs作用使AC活化;α、D2、M2受體、阿片受體等激動藥通過Gi作用抑制AC，cAMP被磷酸二酯酶水解而滅活。

cGMP：作用與cAMP相反。也受PDE滅活。ppt課件34肌醇磷脂：α、H1、5-HT