2023HER2陽性乳腺癌病理診斷要點(全文)人表皮生長因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,HER2)基因，即cerbB-2基因，定位于染色體17q21,其編碼產(chǎn)物HER2蛋白為185kD的跨膜精蛋白，主要與家族其他三種受體形成異二聚體而與各自的配體結(jié)合，下游酪氨酸激酶信號級聯(lián)被激活，促進細胞增殖、遷移、侵襲和腫瘤血管生和淋巴管生。乳腺癌中HER2陽性率為15%~25%?？笻ER2藥物曲妥珠單抗的臨床應(yīng)用，轉(zhuǎn)變了乳腺癌的診治模式，大大改善了HER2陽性乳腺癌患者的預(yù)后，是乳腺癌靶向治療的重要突破。近年來，帕妥珠單抗、拉帕替尼、毗咯替尼和T-DM1等的抗HER2藥物不斷硏發(fā)成功上市， 在HER2陽性乳腺癌的術(shù)前關(guān)心治療、術(shù)后關(guān)心治療和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移治療階段，均取得了良好效果，重塑了臨床治療模式。HER2檢測病理評估標準基于2018版美國臨床腫瘤學會(AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO)/美國病理學家協(xié)會(CollegeofAmericanPathologists,CAP)和2023版中國乳腺癌HER-2檢測指南(以下簡稱2023版指南)，CSCO2023版指南中再次強調(diào)應(yīng)對全部乳腺漫潤性癌進展HER2狀態(tài)檢測。HER2蛋白和基因擴增的檢測均應(yīng)在內(nèi)、外部質(zhì)量掌握良好的病理試驗室進展，必需嚴格依據(jù)指南要求的程序操作，以保證結(jié)果的可靠性和準確HER2陽性定義為免疫組織化學(immunohistochemistry,IHC)3+和r(或)原位雜交(insituhybridization,ISH)陽性；IHC2+,應(yīng)進一步通過ISH等方法進展HER2(fluorescenceinsituhybridization,FISH),(chromogenicinsituhybridization,CISH)銀增加原{it(silver-enhancedinsituhybridization,SISH)等。M于HER2IHC的判讀,2023版指南僅對HER2IHC2+判讀進展了更。HER2IHC2+包括兩種狀況：第一種為r＞10%與2023版指南一樣，即當＜10%的浸潤癌呈現(xiàn)強而完整的細胞膜染色HER2IHC2HER2細胞膜染色模式的生疏是本指南的一大進步。FISH的判讀標準主要更有三種倩況：)HER2/CEP17比值》2.0,HER2拷貝數(shù)/細胞＜4.0:建議對此種狀況增加計數(shù)細胞，假設(shè)結(jié)果維持不變，則判為FISH陰性。建議在報告中備注：在現(xiàn)有的臨床試驗數(shù)據(jù)中，缺乏充分依據(jù)顯示此部分患者HER2靶向治療中獲益，對此組特別人群尚需積存更多循證醫(yī)學依據(jù)。)HER2/CEP17比值＜2.0,HER2拷貝數(shù)/細胞》6.0:建議對此種狀況增加計數(shù)細胞，假設(shè)結(jié)果維持不變，則判為FISH陽性。〕HER2/CEP17比值＜2.0HER2拷貝數(shù)/細胞M.0且＜6.0,現(xiàn)有的循證醫(yī)學依據(jù)顯示，假設(shè)HER2IHC3+FISH結(jié)果的患者能否從抗HER2靶向治療中獲益目前尚不確定,需等待更充分的20個細胞核中的信號，假設(shè)結(jié)果轉(zhuǎn)變，則對兩次結(jié)果進展綜合推斷分析。如仍為上述情況,需要在FISH報告中備注此類患者HER2狀態(tài)的推斷需結(jié)合IHC結(jié)果，假設(shè)IHC3+,HER2狀態(tài)判為陽性。假設(shè)IHC0、1+或2+,HER2狀態(tài)應(yīng)判為陰性。HER2表達與組織病理學特征的全都性2023ASCO/CAPHER2檢測指南指出，假設(shè)在原發(fā)乳腺癌穿刺活檢標本中的初始HER2檢測結(jié)果為陰性，觀看到以下狀況之一，則應(yīng)在手術(shù)切除標本上重進展HER2檢測：1〕腫瘤組織學分級3級：2〕穿刺活檢標本中浸潤性腫瘤的數(shù)量很少;3〕切除標本包含高級別癌，其形態(tài)不同于穿刺活檢標本；4〕經(jīng)ISH和IHC檢測后，活檢標本HER2結(jié)果不明確；5〕對活檢組織標本的處理存在疑心〔如長時間缺血、固定時間短、固定劑不同〕或者病理醫(yī)師疑心檢測結(jié)果。此外，2023版指南強調(diào)臨床醫(yī)師和病理醫(yī)師應(yīng)當留意HER2檢測結(jié)果是否與組織病理學特征相符，如以下組織學類型通常為HER2陰性,包括組織學分I級的浸潤性導(dǎo)管癌、經(jīng)典型浸潤性小葉癌，小管癌、黏液癌、篩狀癌、分泌性癌、低級別腺鱗癌、腺樣囊性癌等。上述腫瘤如HER2檢測結(jié)果為陽性，則視為檢測結(jié)果與組織病理學特征不符合，需要核實診斷或重檢測。此外，對于高級別浸潤性癌伴黏液分泌的現(xiàn)象，HER2可呈陽性表達，此時組織學不行誤診為浸潤性黏液癌。因此，在實際工作中，應(yīng)留意HER2表達與病理組織學的全都性。假設(shè)出現(xiàn)不全都時，首先應(yīng)核對標本，檢測標本質(zhì)量，檢測免疫組化及原位雜交試驗流程及方法，結(jié)合臨床病理特征，必要時可與臨床進展多學科病例爭論。HER2低表達及檢測方法既往臨床醫(yī)生和病理醫(yī)生關(guān)注更多的是HER2IHC3的表達，從近期報DS8201,不僅對HER23+的患者有效，對于HER2低表達，即HER2IHC1+及2+ISH擴增陰性的患者也有很好的效果，這就需要病理醫(yī)生能夠準確的區(qū)1+2+和陰性的狀況,但在臨床實踐中這并不是一個簡潔的問題。地方和中心試驗室HER2IHC0的患者，高達85%1+2+,很明顯，假設(shè)不能準確推斷1+,2此，2023CSCOBC共識強調(diào)，臨床醫(yī)生和病理醫(yī)生應(yīng)一起，加強檢測過程的標準化質(zhì)控，同時病理醫(yī)生也試圖嘗試檢測的方法。有硏究報linker,利用一個沉積的原理將膜信號轉(zhuǎn)換為紅色的點狀信號。同時將半定量轉(zhuǎn)化成了定量，使HER2信號擴大，HER2低表達檢測更加精準。因此，任何指南都不是一成不變的2023CSCOBCHER2低表達亞組的概念。因此，隨著臨床試驗數(shù)據(jù)的積存，將HER2結(jié)果的二元論也就是陰性和陽性，改成三元論，增加HER2RNAHER2狀態(tài)IHCHER2狀態(tài)的局限性，及病理醫(yī)師間判讀IHC的差異性，其他有效檢測HER2狀態(tài)的方法在不斷開發(fā)和探究中。有硏究HER2HER2mRNA表達水平之間有較高的相關(guān)性。通PCR(qPCR)進展HER2mRNA檢測的可能性已得到廣泛驗證。有爭論評估了IHCFISHqPCR檢測的HER2mRNA之間的全都性，結(jié)果說明，使用qPCR方法的假陰性率較高。專家提出HER2表達/擴増的異質(zhì)性可能是導(dǎo)致結(jié)果不全都的關(guān)鍵因素。因mRNA的技術(shù)由于缺乏充分的臨床試驗依據(jù)而未成為公認的HER2狀態(tài)的替代方法。液滴數(shù)字PCR(ddPCR)能夠高精度地量化mRNA的表達。ddPCR可以應(yīng)用于蠟塊組織中測量HER2mRNA。而樣本的高度瘤內(nèi)異質(zhì)性很可能會產(chǎn)生假陰性結(jié)果。信息的喪失是基于體外mRNA的檢測的主要缺點之HER2判讀中的應(yīng)用近年來，數(shù)字圖像分析(digitalimageanalysis,DIA)重復(fù)的免疫組化評分方法。ASCO/CAPHER2DIA是一種HER2IHC診斷方法。到目前為止，多項爭論比較了不同平臺的人工評分和數(shù)字圖像分析(digitalimageanalysis,DIA的全都性。人工智能關(guān)心HER2IHC染色強度的自動定量已經(jīng)取得了不錯的成果，判讀結(jié)果的全都性高達90%以上，顯著地改善了乳腺癌HER2免疫組化判讀的一致性和準確性，頗具進展前景。然而，現(xiàn)階段人工智能判讀HER2仍然需要病理醫(yī)師關(guān)心。CAP指出，雖然人工智能可提高乳腺癌HER2免疫組化結(jié)果的準確性和可重復(fù)性，但