抗生素的合理應(yīng)用相城人民醫(yī)院內(nèi)科張義宏2023/8/21抗生素的應(yīng)用原則常用抗生素簡介時間依賴性和濃度依賴性抗生素以及PAE的問題

藥動學(xué)和藥效學(xué)指導(dǎo)臨床用藥

代謝通道問題（肝以及腎功能不全時的用藥問題）老年以及婦幼抗生素用藥特點

預(yù)防性用藥用藥的時限及停藥時機用藥策略（降階治療及適應(yīng)癥和序貫治療的）抗生素濫用的問題及危害主要內(nèi)容22023/8/21

在有明確指征下選用適宜的抗菌藥物，并采用適當(dāng)?shù)慕o藥途徑、劑量和療程，最大限度的發(fā)揮抗菌藥物的治療和預(yù)防作用，以達到殺滅病原體和控制感染的目的；同時應(yīng)防止和減少各種不良反應(yīng)的發(fā)生。合理用藥？32023/8/21《抗生素合理使用的指導(dǎo)原則》抗菌藥物臨床應(yīng)用如此簡單嗎鏈球菌咽喉炎 －－－－ 青霉素G/大環(huán)內(nèi)酯肺炎鏈球菌肺炎－－－－ 青霉素G金葡菌敗血癥 －－－－ 苯唑西林/頭孢唑啉傷寒 －－－－ 氟喹諾酮/頭孢曲松大腸桿菌膀胱炎－－－－ 呋喃妥因肺結(jié)核病 －－－－ INHRFPPZAEMB42023/8/21要不要進行抗感染治療？（是細菌、真菌或其他病原體感染）何種病原菌？用那一類抗感染藥物？細菌對所選藥物敏感嗎？（根據(jù)藥敏或耐藥監(jiān)測結(jié)果）用何劑量？給藥幾次？靜脈or口服？（藥物PK/PD）藥物作用夠強大嗎？（殺菌或抑菌，要聯(lián)合用藥嗎）病人的身體狀況能承受這種藥物嗎？（肝腎功能等副作用）何時停藥or換藥？（用藥療程問題）會出現(xiàn)耐藥菌嗎？（防細菌耐藥突變濃度）會引起二重感染嗎？（對正常菌群的影響）……臨床上抗感染藥物的選擇是

如此復(fù)雜??！52023/8/21（一）對臨床微生物學(xué)的了解（二）對抗菌藥物的了解（三）對機體生理﹑病理﹑免疫狀態(tài)的了解合理應(yīng)用抗菌藥物的三個要素

62023/8/21抗常用生素簡介72023/8/2182023/8/21主要內(nèi)容β-內(nèi)酰胺類氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類喹諾酮類糖肽類抗真菌藥物92023/8/21β-內(nèi)酰胺類青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)方制劑102023/8/21青霉素類抗生素共同特點繁殖期殺菌劑對人類毒副作用小易引起變態(tài)反應(yīng)，甚至過敏性休克，須作皮試易被β-內(nèi)酰胺酶水解、滅活。青霉素G6-氨基青霉烷酸（6-APA）112023/8/21青霉素類抗生素主要作用于革蘭陽性細菌的藥物：如青霉素（G）、普魯卡因青霉素、青霉素V。特點窄譜：革蘭陽性菌（溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、消化鏈球菌等，對厭氧破傷風(fēng)桿菌、白喉棒狀桿菌、炭疽桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌等、嗜血桿菌屬、致病螺旋體及放線菌敏感。不耐酸、不耐酶、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌高度耐藥臨床應(yīng)用：上述細菌引起的感染。122023/8/21青霉素類抗生素耐青霉素酶青霉素：甲氧西林

苯唑西林氯唑西林雙氯西林

等。特點耐酶、耐酸窄譜限用于產(chǎn)青霉素酶的金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌感染，對鏈球菌的作用不如青霉素。組織滲透性好，能透過胎盤132023/8/21青霉素類抗生素廣譜青霉素氨基青霉素:氨芐西林阿莫西林特點①不耐酶。②抗菌譜廣，對陽性菌的活性與青霉素類似，對腸桿菌屬作用優(yōu)于青霉素，對腦膜炎球菌與青霉素相似，糞腸球菌有效，對克雷伯菌屬、銅綠假單胞菌、脆弱擬桿菌耐藥。臨床應(yīng)用：輕中度感染：慢支急性發(fā)作、鼻竇炎、中耳炎、肺炎、腦膜炎、菌血癥、心內(nèi)膜炎等142023/8/21青霉素類抗生素抗假單胞菌青霉素類酰脲類青霉素:哌拉西林

阿洛西林美洛西林特點:①抗菌譜廣，不耐酶、對銅綠假單胞菌有效。②抗菌活性比較：哌拉西林>替卡西林、美洛西林>羧芐西林③哌拉西林與氨基糖苷類合用可起協(xié)同作用。臨床應(yīng)用：治療包括銅綠假單胞菌等各種非產(chǎn)酶菌引起的感染。152023/8/21頭孢菌素類7-氨基頭孢烯酸（7-ACA）162023/8/21一代頭孢菌素代表品種:頭孢唑啉

頭孢拉定

口服：頭孢氨芐

特點:青霉素酶穩(wěn)定廣譜，對革蘭陽性菌的作用非常強，如葡萄球菌、鏈球菌。對社區(qū)獲得的革蘭陰性菌有活性：奇異變形桿菌、大腸桿菌、克雷白菌等。對G－桿菌產(chǎn)的β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定對腸球菌、MRSA、銅綠假單胞菌無效，厭氧菌不敏感。有腎損害不能透過血腦屏障臨床應(yīng)用：

用于肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、產(chǎn)酶葡萄球菌、及敏感陰性菌引起的輕中度及部分重度感染。一代頭孢菌素172023/8/21182023/8/21二代頭孢菌素代表品種：頭孢呋辛頭孢孟多頭孢西丁頭孢替坦口服：頭孢呋辛酯

頭孢克洛

頭孢丙烯

等特點:對部分G－桿菌產(chǎn)的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、腎毒性小。對G＋菌如金葡菌保留較好的活性，但不如一代頭孢菌素?？龟幮詶U菌↑↑，吲哚陽性變形桿菌、卡他莫拉菌、奈瑟氏菌、產(chǎn)酶嗜血流感桿菌等。對厭氧菌有效對銅綠假單胞菌、腸球菌無效可部分透過炎癥腦膜至血腦屏障中。二代頭孢菌素192023/8/21臨床應(yīng)用：輕度、中度感染，包括部分產(chǎn)酶耐藥菌感染，有厭氧菌的混合感染。二代頭孢菌素202023/8/21212023/8/21三代頭孢菌素代表品種：頭孢噻肟，頭孢他啶，頭孢曲松，頭孢哌酮，頭孢唑肟，頭孢匹胺，

特點：對多種革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定強大的抗陰性桿菌（銅綠假單胞菌、沙雷菌屬、不動桿菌屬）對銅綠假單胞菌↑↑抗厭氧菌作用↑（消化鏈球菌、部分脆弱擬桿菌）對G＋菌作用↓腸球菌無效可部分透過炎癥腦膜至血腦屏障中。三代頭孢菌素222023/8/21臨床應(yīng)用：治療重度感染，特別是產(chǎn)酶耐藥菌引起的感染及以革蘭陰性桿菌感染為主的混合感染?？捎脕碇委熌X膜炎（頭孢哌酮除外）?？诜贩N用于中度細菌感染。三代頭孢菌素232023/8/21242023/8/21四代頭孢菌素主要品種：頭孢吡肟頭孢匹羅特點：抗菌譜更廣：對革蘭陽性菌、陰性菌、厭氧菌顯示廣譜抗菌活性，特別對鏈球菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌↑對銅綠假單胞菌與頭孢他啶似頭孢匹羅、頭孢唑蘭對糞鏈球菌較強，頭孢瑟利對MRSA較強。β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性↑↑，對由陰溝腸桿菌、枸櫞酸桿菌、沙雷菌、銅綠假單胞菌產(chǎn)生的AmpC酶穩(wěn)定。對超廣譜酶（ESBLs）不穩(wěn)定四代頭孢菌素252023/8/21臨床應(yīng)用：

用于耐藥革蘭陰性桿菌尤其是產(chǎn)AmpC酶菌株所致醫(yī)院內(nèi)感染及免疫缺陷者。四代頭孢菌素262023/8/21272023/8/21第一~四代頭孢菌素抗菌活性和酶穩(wěn)定性比較頭孢菌素分類抗菌活性對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性陽性菌陰性菌金葡菌陰性菌第一代+++++++++第二代+++++++++第三代++++++++第四代+++++++++++282023/8/21碳青霉烯類代表品種：亞胺培南(泰能)美羅培南（美平）特點：超廣譜（G＋、G－、厭氧菌、多重耐藥菌、產(chǎn)超廣譜酶細菌）?？咕饔煤軓?。對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。亞胺培南在體內(nèi)易受腎脫氫肽酶(DHP-1)降解滅活，故需與西司他汀合用。美羅培南對腎脫氫肽酶穩(wěn)定，可單獨應(yīng)用。半衰期較短。較易引起二重感染。碳青霉烯類292023/8/21302023/8/21碳青霉烯類臨床應(yīng)用腸桿菌科多重耐藥菌感染、不動桿菌、銅綠假單胞菌及其他假單胞菌重癥感染。復(fù)數(shù)菌所致嚴(yán)重醫(yī)院內(nèi)感染。需氧和厭氧菌混合感染。病原不明的重癥感染，特別是醫(yī)院獲得性重癥感染中性粒細胞減少免疫缺陷者重癥感染。包括腹腔感染、婦產(chǎn)科深部感染、敗血癥、膿毒癥、醫(yī)院獲得性肺炎、尿路感染、術(shù)后感染等。泰能避免用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，美羅培南用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。不宜作為一線用藥，更不應(yīng)作為預(yù)防用藥。碳青霉烯類臨床應(yīng)用312023/8/21322023/8/21β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

細菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶是細菌產(chǎn)生耐藥性的重要機制。臨床常用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸（棒酸）舒巴坦他唑巴坦作用：使某些對β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺類抗生素（青霉素類、頭孢菌素類）重新敏感；擴大了原來的抗菌譜（如脆弱擬桿菌等厭氧菌及金黃色葡萄球菌等）。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑332023/8/21342023/8/21β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑阿莫西林/克拉維酸（君爾清）主要用于產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶葡萄球菌和腸桿菌科細菌、嗜血流感桿菌、卡他莫拉菌、脆弱擬桿菌及腸球菌感染，假單胞菌無效。口服用于一般感染。氨芐西林/舒巴坦（優(yōu)力新)主要用于產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶葡萄球菌和腸桿菌科細菌、嗜血流感桿菌、卡他莫拉菌、脆弱擬桿菌及腸球菌感染，不用于陰溝腸桿菌合銅綠假單胞菌。352023/8/21β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑哌拉西林/他唑巴坦（特治星）較上面增強了對革蘭陰性桿菌和厭氧菌的活性，銅綠假單胞菌有效。頭孢哌酮/舒巴坦（舒普深）對葡萄球菌、腸桿菌科細菌、大腸桿菌、克雷白桿菌、銅綠假單胞菌、產(chǎn)堿桿菌等有效。當(dāng)前存在的問題：對染色體介導(dǎo)的C組β-內(nèi)酰胺酶，克拉維酸無抑制作用，舒巴坦作用微弱，他唑巴坦稍強不能抑制金屬β-內(nèi)酰胺酶β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑362023/8/21372023/8/21氨基糖苷類抗生素抗結(jié)核桿菌：鏈霉素

卡那霉素抗綠膿桿菌：慶大霉素，妥布霉素，西索米星

阿米卡星，奈替米星，依替米星具有特定用途：淋球菌――大觀霉素382023/8/21氨基糖苷類抗生素特點高度極性化合物，水溶性好，不宜溶于脂肪，胃腸道很少吸收，組織濃度低于血藥濃度，體內(nèi)不代謝，90%以原型從尿中排出。對需氧革蘭陰性桿菌具有強大殺菌作用，包括肺炎克雷白菌、變形桿菌、陰溝腸桿菌、枸櫞酸桿菌、不動桿菌、銅綠假單胞菌等。對葡萄球菌具一定抗菌活性，包括部分MRSA但對鏈球菌、腸球菌作用差。392023/8/21氨基糖苷類抗生素特點作用機制：通過阻止mRNA與核糖體的結(jié)合，阻斷細菌蛋白質(zhì)的合成。為靜止期殺菌劑。有不同程度的耳、腎毒性，腎功能不全時需調(diào)整劑量。具有1~3小時的抗生素后效應(yīng)（PAE）?？勺鳛楦锾m陰性桿菌所致嚴(yán)重感染的選用藥物，常需與青霉素類、頭孢菌素類聯(lián)合使用，可獲協(xié)同作用。402023/8/21氨基糖苷類抗生素副作用耳毒性包括前庭功能損害和聽神經(jīng)損害卡那霉素>鏈霉素>西索米星>慶大霉素>妥布霉素>奈替米星，依替米星腎毒性：慶大霉素、卡那霉素、阿米卡星、奈替米星412023/8/21大環(huán)內(nèi)酯類抗生素十四元環(huán)：紅霉素克拉霉素羅紅霉素

氟紅霉素十五元環(huán)：阿奇霉素十六元環(huán)：柱晶白霉素螺旋霉素麥迪霉素羅他霉素交沙霉素乙酰螺旋霉素422023/8/21新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素特點抗菌譜擴大，覆蓋G+/G-球菌,嗜血桿菌，厭氧菌，部分G-桿菌，非細菌微生物對G+菌，如溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、青霉素敏感葡萄球菌、白喉桿菌、破傷風(fēng)桿菌、炭疽桿菌等有良好抗菌活性。對厭氧球菌，彎曲菌，軍團菌，幽門桿菌，鳥結(jié)核桿菌具有抗菌作用.對酶穩(wěn)定性低阿奇霉素、克拉霉素對流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、奈瑟氏淋球菌有良好活性。432023/8/21新大環(huán)內(nèi)酯類特性對胃酸更穩(wěn)定，生物利用度高:羅紅霉素，克拉霉素藥代動力學(xué)特征明顯改善：半衰期延長，阿奇霉素,地紅霉素,羅紅霉素對細胞滲透性很強，各種吞噬細胞內(nèi)藥物濃度高于血濃度—對細胞內(nèi)病原菌療效顯著。PAE長，約4小時。不良反應(yīng)少。442023/8/21大環(huán)內(nèi)酯類抗生素臨床應(yīng)用可作為青霉素過敏的替代產(chǎn)品，用于溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌感染、白喉和白喉帶菌者。用于肺炎支原體、肺炎衣原體和其他非典型病原體所致鸚鵡熱、回歸熱、軍團病、百日咳等。新大環(huán)內(nèi)酯類尚可用于呼吸道感染（嗜血流感桿菌）、沙眼衣原體、脲原體所致泌尿生殖系感染、單純性淋病。克拉霉素與阿莫西林、奧美拉唑用于治療幽門螺桿菌感染。452023/8/21喹諾酮類抗菌藥一代：萘啶酸

窄譜，僅對大腸桿菌、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬的部分菌株具有抗菌作用。組織濃度低，中樞毒性大，易代謝，半衰期短二代：吡哌酸70年代，比較穩(wěn)定，毒性↓，尿中濃度高，對沙門菌屬、志賀菌屬部分菌株較萘定酸增強。462023/8/21喹諾酮類抗菌藥三代：氟喹諾酮類諾氟沙星培氟沙星環(huán)丙沙星依諾沙星氧氟沙星左氧沙星洛美沙星司帕沙星

特點：明顯提高抗G－作用，對腸桿菌科細菌如肺炎克雷白菌、產(chǎn)氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、變形桿菌、沙門菌屬、志賀菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷菌屬等抗菌作用較強，對不動桿菌屬、銅綠假單胞菌有抗菌活性。擴大抗菌譜，對革蘭陽性菌如金葡菌、鏈球菌等有活性。對軍團菌，分枝桿菌，支原體、衣原體有活性?？诜樟己茫帩舛认鄬^高，半衰期長，3~7小時。組織分布廣，組織穿透力強。喹諾酮類抗菌藥472023/8/21482023/8/21喹諾酮類抗菌藥第四代：90年代加替沙星莫西沙星吉米沙星特點擴大抗菌譜，對革蘭陽性球菌如金葡菌、鏈球菌抗菌活性↑對軍團菌，分枝桿菌，衣原體，對不動桿菌屬、銅綠假單胞菌有較強抗菌活性。對厭氧菌活性增強，如脆弱擬桿菌藥代動力學(xué)進一步改善，半衰期↑莫西沙星12小時、加替沙星、吉米沙星6~8小時。組織分布廣，組織穿透力強。不良反應(yīng)↓第四代:moxifloxacingatifloxacinSitafloxacingemifloxacin第三代:grepafloxacin(第二組)levofloxacinsparfloxacin第三代:ofloxacin(第一組)norfloxacinciprofloxacin第二代:pipemidicacid第一代:nalidixicacid腸桿菌銅綠假單胞菌非典型菌陽性菌厭氧菌喹諾酮類分類泌尿道感染全身感染492023/8/21502023/8/21糖肽類抗生素主要品種：萬古霉素去甲萬古霉素替考拉寧特點：對各種革蘭陽性菌包括球菌和桿菌均具有強大的抗菌作用，MRSA、MRSE、鏈球菌和腸球菌對糖肽類非常敏感，MIC大多為0.06-5mg/L尚未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素耐藥的葡萄球菌。大多數(shù)革蘭陰性菌耐藥。去甲萬古霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)與萬古霉素相似，抗菌作用略強于萬古霉素。512023/8/21糖肽類抗生素屬快速殺菌劑，抑制細菌細胞壁的蛋白合成?？诜晃?，分布廣泛，迅速分布到各組織和體液中，腦膜炎時，可部分透過血腦屏障，腦脊液中濃度為血濃度的7~20%。主要以原型經(jīng)腎臟排泄。半衰期長，萬古霉素6小時，替考拉寧77小時，可每日一次單獨靜脈給藥。522023/8/21糖肽類抗生素萬古霉素有耳腎毒性，一般不與氨基糖苷類合用。替考拉寧耐受性較萬古霉素更好，副作用一般輕微且短暫，適于替代萬古霉素。替考拉寧結(jié)構(gòu)與萬古霉素有關(guān)，它對革蘭陽性菌如葡萄球菌抗菌作用與萬古霉素相似。對腸球菌略強，鏈球菌弱些。替考拉寧對難辨梭狀芽孢桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、消化鏈球菌、痤瘡丙酸桿菌敏感。532023/8/21糖肽類抗生素臨床應(yīng)用用于嚴(yán)重的革蘭陽性菌感染：MRSA、MRSE和腸球菌感染多種嚴(yán)重感染，包括骨關(guān)節(jié)感染、心內(nèi)膜炎、下呼吸道感染、敗血癥、皮膚軟組織感染等。也可用于鏈球菌所致的嚴(yán)重感染?？诜o藥可用于治療難辨梭菌引起的偽膜性腸炎。替考拉寧可用于棒狀桿菌、消化鏈球菌等感染。542023/8/21抗真菌類抗生素抗深部真菌感染常用品種：兩性霉素B咪唑類：酮康唑三唑類：氟康唑

伊曲康唑種類不多，真正高效、安全的抗真菌藥更少。552023/8/21抗真菌類抗生素兩性霉素B迄今仍是抗真菌作用最強的藥物。對深部真菌如念珠菌、新生隱球菌、暗色真菌、曲霉菌、毛霉菌等均有較好療效。缺點：毒性大，發(fā)冷、發(fā)熱、發(fā)抖；腎損害、低鉀血癥和低鎂血癥；血栓性靜脈炎等。近年來兩性霉素B脂質(zhì)體明顯降低了毒性。562023/8/21抗真菌類抗生素氟康唑?qū)δ钪榫㈦[球菌、球孢子菌、副球孢子菌、組織胞漿菌、著色芽生菌等有效。克柔念珠菌、光滑念珠菌耐藥。血濃度高，組織分布廣，血漿蛋白結(jié)合率低，11%。易透過血腦屏障，半衰期30小時。耐受性良好，不良反應(yīng)較少，胃腸道反應(yīng)為主。臨床應(yīng)用：隱球菌性腦膜炎可選。各種淺部和深部真菌感染，如念珠菌病、隱球菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、組織胞漿菌病、著色芽生菌病等有效。預(yù)防腫瘤、艾滋病的繼發(fā)性真菌感染。氟康唑

572023/8/21582023/8/21抗真菌類抗生素伊曲康唑抗菌譜比氟康唑更廣，對多種真菌有強大的抗菌作用，對白色念珠菌、新型隱球菌、球孢子菌、組織胞漿菌、曲霉菌、著色芽生菌等有效。克柔念珠菌、光滑念珠菌耐藥?？诜蘸茫瑑?nèi)臟、指甲、皮膚濃度比血濃度高，不易透過血腦屏障，主要在肝臟代謝，半衰期30小時。耐受性良好，不良反應(yīng)較少。臨床應(yīng)用:各種淺部和深部真菌感染，如念珠菌病、隱球菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、組織胞漿菌病、著色芽生菌病等有效。用于艾滋病人的隱球菌性深部真菌感染的治療預(yù)防中性粒細胞減少病人合并真菌感染。伊曲康唑592023/8/21602023/8/21濃度依賴性:抗菌藥物濃度與殺菌活性正相關(guān)，隨著藥物血藥濃度的增高，殺菌效果增加。主要參數(shù)為AUC0-24/MIC或Cmax/MIC。時間依賴性:抗菌藥物殺菌率在低倍MIC時即已飽和(通常4～5×MIC)，在此濃度以上殺菌速度及強度不再增加，主要參數(shù)為Time>MIC抗菌藥物的PK/PD分類612023/8/21622023/8/21抗菌藥物的PK/PD分類

藥動學(xué)/藥效學(xué)相關(guān)性模式圖血藥濃度0

01224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICSub-MICPAE（mg/L）時間（h）632023/8/21在體外PAE是指細菌與抗生素短暫接觸后再移去抗生素，細菌的生長仍受到抑制。在體內(nèi)是指當(dāng)抗生素濃度下降到MIC以下時，細菌的生長仍受到抑制的現(xiàn)象。抗生素后效應(yīng)

Post-antibioticeffect，PAE642023/8/21抗生素后亞抑菌濃度作用

當(dāng)細菌暴露在超MIC濃度藥物中，藥物與PBP共價結(jié)合，過量藥物消除后，大部分PBP仍保持鈍化狀態(tài)，而低濃度藥物優(yōu)先結(jié)合到新生PBP上?？股睾笮?yīng)（PAE）的機制652023/8/21抗生素后白細胞效應(yīng)（PALE）細菌與抗生素接觸后，可增加其對中性粒細胞(PMN)的吞噬敏感性。（1）抗生素導(dǎo)致細菌表面結(jié)構(gòu)及細菌形態(tài)變化。（2）PAE期間細菌侵襲宿主的毒素及酶類受抑制。

抗生素后效應(yīng)（PAE）的機制662023/8/21齊魯醫(yī)院

葡萄球菌鏈球菌腸桿菌假單胞菌

青霉素++±——頭孢菌素++±——碳青霉烯+++萬古霉素++

四環(huán)素++++++利福平++++++大環(huán)內(nèi)酯++++++氨基糖甙類+++++喹諾酮類+++抗生素后效應(yīng)672023/8/21

-內(nèi)酰胺抗生素的

藥代動力學(xué)特點

及給藥方法

2023/8/21藥代動力學(xué)（Pharmacokinetics，藥代學(xué)）：定義：用時間函數(shù)定量地描述藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程。即機體對藥物的作用。常用參數(shù)：生物利用度、蛋白結(jié)合率、半衰期、尿排泄率抗生素的藥代動力學(xué)—參數(shù)與定義

692023/8/21藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)的參數(shù)比較藥效學(xué)次-MIC效應(yīng)后抗生后效應(yīng)藥代學(xué)血漿濃度清除率常數(shù)MIC超-MIC效應(yīng)峰值峰值小時藥時曲線下面積T>MIC024681012------100010050101121702023/8/21生物半減期(t1/2)

：藥物濃度下降一半所需時間血漿白蛋白結(jié)合率：藥物與白蛋白結(jié)合部分占藥物?？偭康谋壤挥杏坞x型藥物才有藥理活性生物利用度：口服給藥的吸收程度和吸收速率。分布容積:藥物劑量藥物濃度。與藥物脂溶性和蛋白結(jié)合率有關(guān)。抗生素藥代動力學(xué)

常用參數(shù)

712023/8/214克q12h=8克/天“假說”，藥代動力學(xué)與給藥方法：靜脈注射1g后的峰值=100mg/L,t1/2=2小時,MIC=6.25mg/L,欲使24小時血藥濃度均

MIC024681012141618202224400200100502512.56.253.11.60|||||||||||||||||||||||722023/8/211克q8h=3克/天“假說”，藥代動力學(xué)與給藥方法：

靜脈注射1g后的峰值=100mg/L,t1/2=2小時,MIC=6.25mg/L,欲使24小時血藥濃度均

MIC

024681012141618202224400200100502512.56.253.11.60|||||||||||||||||||||||732023/8/210.5克q6h=2克/天“假說”，藥代動力學(xué)與給藥方法：靜脈注射1g后的峰值=100mg/L,t1/2=2小時,MIC=6.25mg/L,欲使24小時血藥濃度均

MIC024681012141618202224（小時）400200100502512.56.253.11.60|||||||||||||||||||||||742023/8/21

256克qd=256克/天

“假說”，藥代動力學(xué)與給藥方法：靜脈注射1g后的峰值=100mg/L,t1/2=2小時,MIC=6.25mg/L,欲使24小時血藥濃度均

MIC024681012141618202224

2560064001600400100256.251.6|||||||||||||||||||||||2023/8/21

藥物劑量峰濃度半衰期蛋白結(jié)尿排量

gmg/Lh合率%%頭孢唑啉0.51181.870-8590頭孢呋新0.5821.16-1.53391頭孢西丁2.02220.82085-90頭孢噻肟1.01201.335-4545-52頭孢曲松1.02127-884-9535-44頭孢他啶1.0108-1402.05-22.880-90頭孢哌酮1.01311.78720-30頭孢吡肟2.01932.00

靜脈注射頭孢菌素的藥代動力學(xué)762023/8/21

所需劑量峰濃度1t1/22t1/23t1/2(g)(mg/L)(mg/L)(mg/L)(mg/L)12001005025

（非結(jié)合藥物濃度：25×0.1=2.5mg/L）抗生素藥代動力學(xué)—與臨床給藥關(guān)系

假設(shè):MIC=2mg/L,靜注qd,欲保持24h時血藥濃度>MIC所需要的藥量,以頭胞曲松(1gIV，峰濃度200mg/L，t1/2=8小時，蛋白結(jié)合率=90%）為例772023/8/21藥量峰濃度mg/L1t1/22t1/23t1/2559.2kg67108864335544321677721683886084t1/25t1/26t1/27t1/28t1/29t1/241973042097152104857652428826214413107210t1/211t1/212t1/213t1/214t1/215t1/216t1/2655363276916384819240962048102417t1/218t1/219t1/220t1/221t1/222t1/223t1/224t1/251225612864321684(非結(jié)合藥物：4x50%=2mg/L)抗生素藥代動力學(xué)—與臨床給藥的關(guān)系

假設(shè):MIC=2mg/L,靜注qd,欲保持24h時濃度仍>MIC所需藥量,以頭孢噻肟(1gIV，峰濃度120mg/Lt1/2=

1小時，蛋白結(jié)合率=50%)為例782023/8/21BossoJAetal.５名肺囊性纖維化急性加重患者間歇給藥：頭胞他定２克３次／日持續(xù)給藥：保持血藥濃度>6.6倍MIC結(jié)論：兩種方法有效性和安全性相似，但持續(xù)給藥法降低用藥劑量５０％

藥代動力學(xué)與給藥方法：持續(xù)給藥和間歇給藥的對比792023/8/21齊魯醫(yī)院β-內(nèi)酰胺抗生素

最小的濃度依賴性殺菌作用對G-桿菌無PAE

對葡萄球菌有中度的PAE

決定效用主要因素是濃度>MIC的持續(xù)時間對G-菌需在整個給藥間期藥濃持續(xù)>MIC

對G+菌需藥濃>MIC的時間占24h的60%

小量多次給藥抗生素藥效動力學(xué)總結(jié)：

802023/8/21齊魯醫(yī)院氨基糖苷類PD特性與給藥方案812023/8/21濃度依賴性抗生素，濃度越高殺菌作用越強。半衰期2-3h敏感菌MIC≯4mg/L持續(xù)長久的藥效及PAE及PALE。PK/PD評價參數(shù)為Cmax/MIC，對常見細菌的期望值應(yīng)在8～10以上。日劑量不變的情況下，單次給藥，以獲得較1日多次給藥更大的Cmax。822023/8/21PAE也具有濃度依賴性，給予高濃度時，殺菌效果增強，殺菌時間縮短，PAE延長，細菌暴露于高濃度后在低于MIC濃度下生長較慢。耳、腎細胞對氨基糖苷類的攝取具有飽和性，增加藥物濃度不會再增加攝取量，一日多次或持續(xù)靜脈滴注時，盡管Cmax相對較低，但維持時間長，有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)所攝取，易造成蓄積中毒。832023/8/21大環(huán)內(nèi)酯類PD特性與給藥方案842023/8/21基本屬于時間依賴性,差異較大,難以用一類參數(shù)描述

紅霉素對鏈球菌具有殺菌作用，證明與

-內(nèi)酰胺類相似符合T>MIC，T>MIC期望值為40～50％,臨床經(jīng)驗用藥應(yīng)每日多次給藥。克拉霉素、阿齊霉素比紅霉素有更強的殺菌作用，它們能積蓄于巨噬細胞，而阿齊霉素具有從細胞緩慢外排特點，藥物在白細胞的高濃度可以在感染部位發(fā)揮藥物釋放系統(tǒng)作用，其作用持久。參數(shù)為AUC0-24/MIC，期望值應(yīng)大于30，臨床只需每日1次給藥即能取得理想療效。852023/8/21氟喹諾酮類PD特性與給藥方案862023/8/21濃度依賴性抗生素，PAE較長。PK/PD評價參數(shù)為AUC0-24/MIC與Cmax/MIC。

AUC0-24/MIC期望值必須高于100～125，

Cmax/MIC一般要求大于8。毒性作用呈濃度依賴性。日劑量單次應(yīng)用于這類藥物的爭議較大。FDA通過了左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星。臨床給藥間隔時間可參考t1/2、PAE、Cmax/MIC、AUC0-24/MIC，多數(shù)為日劑量1～2次給藥。872023/8/21時間依賴性抗生素關(guān)鍵：優(yōu)化細菌暴露于藥物的時間

臨床使用：采用持續(xù)靜脈滴注或1日多次給藥方案，保證一定的血藥濃度維持較長時間濃度依賴性抗生素關(guān)鍵：增加AUC0-24/MIC和Cmax/MIC

臨床使用：保證每日給予量，而給藥次數(shù)在藥量足夠時參考半衰期可能減少科學(xué)使用抗生素882023/8/21老年患者孕婦哺乳期婦女新生兒對機體病理生理免疫狀態(tài)的了解892023/8/21腎功能減退肝功能減退免疫缺陷患者考慮生理屏障的作用抗菌藥物

在婦產(chǎn)科領(lǐng)域的應(yīng)用2023/8/21根據(jù)藥物可能對胎兒的不良影響,可將藥物分為5類：A類：已證實對胎兒無不良影響B(tài)類：動物試驗及在人類未證實對胎兒有害；動物試驗對胎畜無害，但無對人類的充分研究報道。C類：對動物及人類均無充分研究；或?qū)游锾バ笥胁涣加绊?，但無對人類的觀察報道。D類：對胎兒有危害的跡象，但治療孕婦的效益明顯超過這些危害。X類：已證實對胎兒有危害，妊娠期禁用的藥物妊娠期藥物安全性分類(美國FDA)912023/8/21A類：B類：青霉素類、頭孢菌素類、?-內(nèi)酰胺酶抑制劑、紅霉素、阿齊霉素、林可霉素、呋喃妥因、磷霉素、甲硝唑、磺胺類、安曲南、美羅培南、利福布丁。C類：亞胺培南／西司他?。ㄌ┠埽?、克拉霉素、萬古霉素、異煙肼,利福平、吡嗪酰胺、氟喹諾酮類。D類：氨基糖苷類、四環(huán)素、金霉素、土霉素妊娠期抗菌藥物安全性分類922023/8/21B類：阿昔洛韋、雙脫氧肌苷、奈非那韋泛昔洛韋C類：金剛烷胺、價及金剛烷胺、地拉甫定妊娠期抗病毒藥物安全性分類932023/8/21妊娠早期（12周）避免使用的抗菌藥物TMP：抑制葉酸代謝，致畸可能甲硝唑：對動物有致突變作用利福平：對小鼠有致突變作用金剛烷胺、利巴韋林：動物致畸妊娠晚期避免使用的抗菌藥物磺胺藥：新生兒黃疸氯霉素：灰嬰綜合征妊娠期避免使用的抗菌藥物942023/8/21四環(huán)素：致畸、骨骼發(fā)育延遲、乳齒異常紅霉素酯化物：孕婦肝損害氨基糖苷類：胎兒聽神經(jīng)損害喹諾酮類：幼年動物軟骨損害萬古霉素：耳腎毒性？異煙肼：易透過胎盤屏障，干擾維生素B6代謝，中樞神經(jīng)損害呋喃妥因：溶血反應(yīng)妊娠全過程避免使用的抗菌藥物952023/8/21齊魯醫(yī)院氨基糖苷類異煙肼氟康唑萬古霉素權(quán)衡利弊后可謹(jǐn)慎使用的藥物962023/8/21齊魯醫(yī)院青霉素頭孢菌素類其它?-內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類（除外紅霉素酯化物）磷霉素妊娠全過程可使用的抗菌藥物972023/8/21齊魯醫(yī)院子宮切除:頭孢唑啉1－2g，或頭孢西丁1－2g，術(shù)前30min，靜脈，單劑。剖宮產(chǎn)術(shù)：頭孢唑啉1－2g，靜脈，臍帶結(jié)扎后即用。人工流產(chǎn)：頭孢唑啉1g，靜脈，術(shù)前30min.婦產(chǎn)科手術(shù)病人抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用982023/8/211．老年人的生理特點及用藥注意點（1）老年人的生理特點：

脂肪增多﹑水份減少血漿白蛋白水平降低肝血流量減少腎臟萎縮﹑腎功能減退（2）老年人應(yīng)用抗菌藥物的注意點：選用殺菌劑：β-內(nèi)酰胺類﹑磷霉素劑量宜偏?。喊被擒疹愐字露@大劑量青霉素易致青霉素腦病992023/8/214．新生兒的生理特點及用藥注意點（1）新生兒的生理特點：體內(nèi)酶系統(tǒng)不足或缺乏血漿蛋白與藥物的結(jié)合能力弱細胞外液容積較大腎功能發(fā)育不全（2）新生兒應(yīng)用抗菌藥物的注意點：首選β-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素過敏者可選用大環(huán)內(nèi)酯類慎用氨基糖苷類﹑氟喹諾酮類﹑不用氯霉素、磺胺藥1002023/8/215．肝功能減退時抗菌藥物的應(yīng)用

（1）肝功能減退時不需調(diào)整劑量的藥物氨基糖苷類﹑青霉素﹑頭孢唑啉﹑

頭孢他啶﹑磷霉素﹑萬古霉素（2）肝功能減退時需減量應(yīng)用的藥物哌拉西林﹑頭孢哌酮﹑頭孢曲松﹑頭孢噻肟（3）肝功能減退時應(yīng)避免使用的藥物氯霉素﹑利福平﹑紅霉素酯化物﹑異煙肼﹑

兩性霉素B﹑酮康唑1012023/8/216．腎功能減退時抗菌藥物的應(yīng)用

（1）腎功能減退時不需調(diào)整劑量的藥物大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素等）﹑氯霉素﹑異煙肼﹑

利福平﹑強力霉素（2）腎功能減退時應(yīng)減少劑量或延長給藥間期的藥物兩性霉素B﹑甲硝唑﹑5-氟胞嘧啶﹑乙胺丁醇﹑β-內(nèi)酰胺類﹑萬古霉素﹑氨基糖苷類﹑林可霉素（3）腎功能減退時不宜使用：四環(huán)素﹑磺胺類﹑呋喃類﹑頭孢噻啶1022023/8/217．免疫功能缺陷者抗菌藥物的應(yīng)用

（1）盡早開始經(jīng)驗治療（2）盡快明確病原體（3）所選抗菌藥物的要求：殺菌劑；對致病菌有高度活性；在感染部位可達到有效治療濃度；對胞內(nèi)微生物有效；毒性低；可采用聯(lián)合療法。（4）足量﹑連續(xù)靜脈給藥（5）積極糾正免疫缺陷1032023/8/21骨 克林、林可、磷、氧氟、依諾、環(huán)丙前列腺氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四環(huán)素膽汁 大環(huán)內(nèi)酯、林可、利福、哌酮、曲松、 慶大等、氨芐、哌拉漿膜腔 大多藥物可入，除包裹積液或膿稠8.抗菌藥物在不同組織中濃度（1）1042023/8/21

腦膜無炎癥時腦膜炎時腦膜炎時CSF中濃度難測

CSF濃度>MICCSF濃度≧MICCSF濃度≦MIC

氯青鏈芐星青

SD氨芐慶大林可

TMP哌拉西林妥布克林美洛西林曲松紅克拉拉氧頭孢他定苯阿奇吡嗪酰胺唑肟頭孢唑多粘

INH噻肟阿莫西林伊曲康唑利福平呋新兩性B