細(xì)胞分化（celldifferentiation）是指同源細(xì)胞逐步發(fā)育為含有穩(wěn)定狀態(tài)、生理功效和生化特征另一類細(xì)胞過(guò)程。狹義講，這種功效和形態(tài)學(xué)上逐步特化過(guò)程就是分化。如受精卵經(jīng)過(guò)細(xì)胞分裂，經(jīng)桑葚胚、中胚和原胚形成期等形成內(nèi)、中、外三個(gè)胚層細(xì)胞，這時(shí)胚層細(xì)胞合成潛力已經(jīng)受到限制。因?yàn)榧?xì)胞空間關(guān)系和微環(huán)境改變，它們只傾向發(fā)育為對(duì)應(yīng)終分化細(xì)胞，并逐步衍生出來(lái)組織器官輪廓。細(xì)胞分化和腫瘤第1頁(yè)在高等生物體，細(xì)胞分化一個(gè)顯著特點(diǎn)是分化狀態(tài)，一旦確立將十分穩(wěn)定。換句話說(shuō)，細(xì)胞一旦分化為某一穩(wěn)定類型后，就不能逆轉(zhuǎn)到未分化狀態(tài)。比如已分化成熟血細(xì)胞不能重新回復(fù)到對(duì)應(yīng)前體細(xì)胞狀態(tài)。不過(guò)，在體外培養(yǎng)系統(tǒng)中，一些已經(jīng)分化甚至不再分裂細(xì)胞不但能重新分化，而且能夠失去原來(lái)結(jié)構(gòu)和功效特點(diǎn)。這種稱為“永生”細(xì)胞株去分化（dedifferentiation），細(xì)胞很可能轉(zhuǎn)化為瘤細(xì)胞。細(xì)胞分化和腫瘤第2頁(yè)

與細(xì)胞惡性增殖或凋亡受阻一樣，細(xì)胞分化異常在惡性腫瘤發(fā)病學(xué)上占有主要地位。深入研究細(xì)胞分化及其異常發(fā)生機(jī)制可能為惡性腫瘤治療提供新伎倆。細(xì)胞分化和腫瘤第3頁(yè)第一節(jié)

細(xì)胞分化調(diào)控一、轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控細(xì)胞分化過(guò)程中，基因表示調(diào)控主要發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平，即細(xì)胞是否出現(xiàn)某種性狀取決于它是否存在相關(guān)mRNA?；蜣D(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控包括到基因活化和參加基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控順式作用元件（cisactingelements）和反式活化因子（anti-activatingfactor）即轉(zhuǎn)錄因子（transcriptionfactor）細(xì)胞分化和腫瘤第4頁(yè)(一)、基因活化真核生物DNA與組蛋白和非組蛋白組成含有緊密結(jié)合蛋白質(zhì)，使RNA聚合酶不能和DNA鏈接觸而開(kāi)啟轉(zhuǎn)錄。所以，基因活化首先要求待活化基因所處染色體松解，以確保RNA聚合酶直接結(jié)合對(duì)應(yīng)DNA鏈。細(xì)胞分化過(guò)程中，基因活化高度特異性決定了對(duì)應(yīng)部位染色質(zhì)松解特異性。這一特異染色體松解過(guò)程包括一系列相關(guān)事件。細(xì)胞分化和腫瘤第5頁(yè)包含１、松解染色體DNA５’端和３’端，產(chǎn)生對(duì)DNA酶１（DNase1）敏感或高敏感區(qū)域。其中，Dnase1高敏感區(qū)域大多位于待轉(zhuǎn)錄基因５’旁區(qū)。２、高遷移組分（HMC）等非組蛋白與染色體特定部位結(jié)合３、DNA甲基化和螺旋結(jié)構(gòu)改變等。細(xì)胞分化和腫瘤第6頁(yè)（二）、順式作用元件順式作用元件是指那些與被轉(zhuǎn)錄基因在距離上比較靠近，并對(duì)轉(zhuǎn)錄含有調(diào)控作用特殊DNA序列。通常包含開(kāi)啟子和增強(qiáng)子。細(xì)胞分化和腫瘤第7頁(yè)１、開(kāi)啟子是決定基因轉(zhuǎn)錄起始，能被RNA聚合酶識(shí)別并結(jié)合特異性DNA序列。它是基因準(zhǔn)確和有效進(jìn)行轉(zhuǎn)錄所必需結(jié)構(gòu)。在開(kāi)啟子和開(kāi)啟子上游近側(cè)序列中有三種高度保守短序列，分別稱為T(mén)ATA盒、CAAT盒和GC盒。其中CAAT盒和GC盒對(duì)轉(zhuǎn)錄起始有較強(qiáng)調(diào)整作用，能使RNA聚合酶趨近于轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)而有效地開(kāi)啟轉(zhuǎn)錄。而TATA盒主要是調(diào)整轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)選擇過(guò)程。假如這些短序列發(fā)生突變，這可能造成開(kāi)啟子功效喪失。細(xì)胞分化和腫瘤第8頁(yè)２、增強(qiáng)子從病毒到真核細(xì)胞均發(fā)覺(jué)有增強(qiáng)子存在，它是存在于生物體基因中一個(gè)調(diào)整序列。試驗(yàn)證實(shí)這一類特定DNA序列經(jīng)過(guò)結(jié)合特定轉(zhuǎn)錄因子或影響DNA構(gòu)象，能大大地增強(qiáng)與之相連鎖基因轉(zhuǎn)錄活性，從而顯著地提升RNA轉(zhuǎn)錄速率。細(xì)胞分化和腫瘤第9頁(yè)

真核細(xì)胞增強(qiáng)子是一個(gè)能增強(qiáng)一些開(kāi)啟子功效順式作用元件。它作用不但不受其序列方向制約，而且即使處于和開(kāi)啟子相對(duì)較遠(yuǎn)上游和下游都能發(fā)揮作用。一些真核細(xì)胞增強(qiáng)子存在組織特異性，這種組織特異性是細(xì)胞分化過(guò)程中特異基因表示主要調(diào)控機(jī)制決定。另首先，一些增強(qiáng)子在細(xì)胞不一樣分化階段針對(duì)不一樣基因發(fā)揮作用。細(xì)胞分化和腫瘤第10頁(yè)增強(qiáng)子常由幾個(gè)亞基組成，其中每個(gè)亞單位都可與一個(gè)或更多轉(zhuǎn)錄因子特異地識(shí)別結(jié)合。增強(qiáng)子有以下特征：（１）與開(kāi)啟子相對(duì)位置無(wú)關(guān)，且具遠(yuǎn)距離效應(yīng)。（２）與開(kāi)啟子取向無(wú)關(guān)，它可位于開(kāi)啟子上游或下游區(qū)，或在內(nèi)含子中，都能表現(xiàn)出其增強(qiáng)功效。（３）增強(qiáng)子生物學(xué)效應(yīng)需要特定轉(zhuǎn)錄因子參加。（４）多數(shù)增強(qiáng)子含有組織和種族特異性少數(shù)增強(qiáng)子如SV40增強(qiáng)子能對(duì)異源開(kāi)啟子發(fā)揮作用。細(xì)胞分化和腫瘤第11頁(yè)（三）轉(zhuǎn)錄因子――基因調(diào)控反式作用因子基因調(diào)控反式作用因子――轉(zhuǎn)錄因子有兩大類。一類是通用錄因子，另一類是特定轉(zhuǎn)錄因子（是與DNA調(diào)整序列結(jié)合基因調(diào)整蛋白）?，F(xiàn)已發(fā)覺(jué)有數(shù)百種以上。細(xì)胞分化和腫瘤第12頁(yè)

轉(zhuǎn)錄因子是一類細(xì)胞內(nèi)蛋白因子。它經(jīng)過(guò)識(shí)別和結(jié)合基因近端或遠(yuǎn)端順式作用元件，實(shí)現(xiàn)對(duì)基因表示正性或負(fù)性調(diào)控。轉(zhuǎn)錄因子通常含有DNA結(jié)合位點(diǎn)、活化位點(diǎn)、細(xì)胞核固定位點(diǎn)、配體結(jié)合位點(diǎn)等各種結(jié)構(gòu)域。其中，DNA結(jié)合位點(diǎn)含有特殊機(jī)構(gòu)以識(shí)別特異DNA序列，而活化位點(diǎn)往往富含酸性氨基酸。細(xì)胞分化和腫瘤第13頁(yè)

在一定條件下，DNA結(jié)合位點(diǎn)活化位點(diǎn)能夠相互交換。細(xì)胞核固定位點(diǎn)能使轉(zhuǎn)錄因子在合成以后進(jìn)入細(xì)胞核中；而配體結(jié)合位點(diǎn)則使這些轉(zhuǎn)錄因子能被激素、生長(zhǎng)因子、分化因子和其它外源性刺激因子所激活。依據(jù)DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域或蛋白－蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，轉(zhuǎn)錄因子可劃分為結(jié)構(gòu)和功效相同幾類。細(xì)胞分化和腫瘤第14頁(yè)結(jié)構(gòu)模式：α螺旋－轉(zhuǎn)角－α螺旋，鋅指型。亮氨酸拉鏈，螺旋－環(huán)－螺旋種類1、AP-1/Fos/Jun2、細(xì)胞分化相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子3、肝細(xì)胞分化相關(guān)因子4、POU結(jié)構(gòu)域蛋白5、紅細(xì)胞系分化相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞分化和腫瘤第15頁(yè)二、轉(zhuǎn)錄后調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄為mRNA后，mRNA翻譯過(guò)程包括一系列事件，如高分子量mRNA前體分子剪接和加工、mRNA編輯，mRNA由細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)至胞漿、翻譯起始和肽鏈合成、mRNA降解和翻譯后蛋白質(zhì)多肽鏈折疊和加工等。

細(xì)胞分化和腫瘤第16頁(yè)

mRNA轉(zhuǎn)運(yùn)及其與核糖體結(jié)合也受到RNA結(jié)合蛋白調(diào)控。在高等真核細(xì)胞中，mRNA經(jīng)過(guò)其本身結(jié)構(gòu)調(diào)控mRNA翻譯和蛋白質(zhì)生物合成過(guò)程。mRNA降解速率在調(diào)控mRNA翻譯中也起主要作用。一些激素和外源性因子就是經(jīng)過(guò)穩(wěn)定mRNA，減緩其降解速率而增加一些基因表示。細(xì)胞分化和腫瘤第17頁(yè)三、細(xì)胞微環(huán)境對(duì)分化影響（一）

細(xì)胞外基質(zhì)ECM包含有組織細(xì)胞分泌各種成份。分兩類：１、細(xì)胞－基質(zhì)粘附蛋白：膠原纖維、彈性纖維、LN（層粘素），F(xiàn)N(纖粘素)２、調(diào)控細(xì)胞－基質(zhì)相互作用成份血栓敏感素（TSP），肌腱蛋白（Tenascin）、骨粘連蛋白（osteondctin）ECM作用，ECM作為細(xì)胞之間中介物，對(duì)細(xì)胞增殖和分化起著主要調(diào)控作用。細(xì)胞分化和腫瘤第18頁(yè)（二）

生長(zhǎng)和分化因子生長(zhǎng)和分化因子通常是在一些低分子量多肽。它們可經(jīng)過(guò)內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌等方式作用于較遠(yuǎn)、鄰近和本身細(xì)胞，對(duì)細(xì)胞分化和發(fā)育起著關(guān)鍵作用。如：造血生長(zhǎng)因子（HGF）――調(diào)整造血干細(xì)胞促細(xì)胞生長(zhǎng)素（EPO）――紅細(xì)胞系IL-3和粒細(xì)胞－單核細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）――作用廣泛（紅細(xì)胞系、白細(xì)胞系）細(xì)胞分化和腫瘤第19頁(yè)（三）位置效應(yīng)和細(xì)胞－細(xì)胞間相互作用在胚胎發(fā)育和器官形成過(guò)程中，細(xì)胞發(fā)育分化取決于細(xì)胞所處位置及相鄰細(xì)胞所能提供物質(zhì)。細(xì)胞粘附分子（CAM）可能含有主要意義。如鈣粘連蛋白(cadherin)在維持成人上皮組織完整性，促進(jìn)細(xì)胞之間結(jié)合方面起著關(guān)鍵作用。

細(xì)胞分化和腫瘤第20頁(yè)CAM基因表示伴隨細(xì)胞分化程度而發(fā)生改變。CAM作為一個(gè)細(xì)胞受體，同時(shí)又可作為另一個(gè)細(xì)胞配體。