鹽酸氫嗎啡酮產(chǎn)生身體依賴性的潛力

氫嗎啡酮是一種半合成的鎮(zhèn)痛劑。1921年德國首先合成,1926年就引入臨床。盡管有大量的文獻報道氫嗎啡酮對急、慢性疼痛有較好的鎮(zhèn)痛作用,但世界衛(wèi)生組織推薦其作為治療慢性癌性疼痛的二線藥物?？诜岱仁褂梅秶鷱V,臨床用藥經(jīng)驗豐富,有大量的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)的資料,理所當(dāng)然地被世界衛(wèi)生組織選作治療癌性疼痛的一線藥物。但臨床實踐中也發(fā)現(xiàn)有的患者使用嗎啡達不到合適的止痛效果,或出現(xiàn)不易控制的不良反應(yīng),而轉(zhuǎn)換使用另一品種阿片類藥物就有可能達到較好的臨床療效。盡管其中的機制或原理還不清楚,而在癌痛和非癌性疼痛治療中變換使用阿片類不同品種的藥物是常采用的用藥方法。氫嗎啡酮替換嗎啡治療急、慢性疼痛也發(fā)揮了良好的作用。國內(nèi)為滿足臨床癌痛三階梯止痛治療的需求,開發(fā)了此品種。雖然國際麻醉品公約已確定氫嗎啡酮為麻醉藥品,是有濫用潛力的藥物,但沒有見到其產(chǎn)生身體依賴性的完整評價資料。本研究用大鼠和小鼠進行氫嗎啡酮產(chǎn)生身體依賴性的評價實驗,為該品種的安全使用和管理提供實驗依據(jù)。1材料和方法1.1wist大鼠昆明種小鼠,18-22g,♂♀各半,醫(yī)動字第01-3049號。Wistar大鼠,190-230g,♂♀各半,醫(yī)動字第01-3056號;由北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部實驗動物部提供,符合國家一級實驗動物標(biāo)準(zhǔn)。1.2藥品、藥品與大鼠鹽酸氫嗎啡酮,白色粉末,純度:99.6%,批號:991201,青海制藥廠提供。鹽酸嗎啡,批號:981101,青海制藥廠生產(chǎn)。藥品的配制:用生理鹽水配成所需濃度溶液。給藥體積:小鼠sc0.1ml·10g-1體重;大鼠sc0.1ml·100g-1體重,ig1.0ml·100g-1體重。鹽酸納洛酮,批號:42k1184,購自Sigma公司。1.3實驗給藥途徑和劑量小鼠催促戒斷實驗:小鼠50只,♀♂各半,按體重、性別隨機分為5組,每組10只,♀♂各5只。5組分別為陰性對照組(NS)、鹽酸嗎啡組(Mor)、鹽酸氫嗎啡酮(Hyd)3個組。連續(xù)sc給藥7d,每天給藥3次d7給藥一次。鹽酸嗎啡組的累積劑量為480mg·kg-1,鹽酸氫嗎啡酮3個組的累積劑量分別為7、70和480mg·kg-1,具體方法見表1。NSsc等體積的生理鹽水。d7末次給藥(8:00)后2h用納洛酮(20.0mg·kg-1,0.1ml·10g-1,ip)催促戒斷,立即測定10min內(nèi)各組小鼠的跳躍次數(shù)和30min時的體重變化。大鼠催促戒斷實驗:用灌胃(ig)和皮下注射(sc)兩種給藥途徑。ig給藥實驗用大鼠62只,♀♂各半,按體重、性別隨機分為5組,每組10-14只,♀♂各5-7只。5組分別為NS組、Mor組、Hyd3個組,連續(xù)給藥14d,每天給藥3次d14給藥一次。鹽酸嗎啡組的累積劑量為1030mg·kg-1,鹽酸氫嗎啡酮3個組的累積劑量分別為77.25、154.5和309mg·kg-1,具體方法見表2。NS組ig等體積的生理鹽水。d14末次給藥(8:00)后8h,用納洛酮(4mg·kg-1,0.1ml·100g-1,ip)進行催促戒斷,觀察并記錄1h內(nèi)的戒斷反應(yīng)和體重變化,戒斷癥狀的觀察采用單盲法,即癥狀觀察者不知道動物的分組情況。然后計算各組大鼠戒斷癥狀分值和體重變化百分率。sc給藥實驗用大鼠50只,♀♂各半,按體重性別隨機分為5組,每組10只,♀♂各5只。5組分別為NS組、Mor組、Hyd3個組。連續(xù)sc給藥7d,每天給藥3次。Mor組的累積劑量為345mg·kg-1,Hyd3個組的累積劑量分別為16.2、54.0和60.75mg·kg-1,具給藥體方法見表3。NS組sc等體積的生理鹽水。d7末次給藥(8:00)后8h,用納洛酮(4mg·kg-1,0.1ml·100g-1,ip)進行催促戒斷,觀察并記錄1h內(nèi)的戒斷反應(yīng)和體重變化,然后計算各組大鼠戒斷癥狀分值和體重變化百分率。大鼠自然戒斷實驗(ig):大鼠60只,♀♂各半,按體重性別隨機分為5組,每組12只,♀♂各6只。5組分別為NS組、Mor組、Hyd3個組。連續(xù)給藥30d,每天給藥3次。Mor組的累積劑量為2070mg·kg-1,Hyd3個組的累積劑量分別為207、310.5和621mg·kg-1,具體劑量見表4。陰性對照組給等體積的生理鹽水。d31停藥,從停藥前1d開始,每天稱體重3次,連續(xù)稱重8d。取自然戒斷后每日3個時間點(8:00、14:00、20:00)的均值與戒斷前一天體重均值比較,計算體重變化百分率。然后將7d內(nèi)各組大鼠體重變化百分率進行比較。1.4處理數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)以xˉ±sxˉ±s表示,兩組之間差異采用成組t檢驗。2結(jié)果2.1各組大鼠體重、猛發(fā)次數(shù)和hyd小劑量的比較從小鼠催促戒斷實驗的結(jié)果表5看出,Hyd3個劑量組和陽性對照藥嗎啡組跳躍次數(shù)明顯高于NS組(P<0.01);體重下降,除Hyd小劑量組外,各組也都明顯高于NS組(P<0.01)。從跳躍次數(shù)和體重下降百分率的均值上看,Hyd大劑量組要比鹽酸嗎啡組高,Hyd中劑量組與嗎啡組相近(P>0.05)。2.2癥狀分值以及體重下降百分率大鼠ig給藥催促戒斷實驗的結(jié)果見表6。從表6可以看到,Hyd3個劑量組和嗎啡組,不論是戒斷癥狀分值還是體重下降百分率,都明顯高于NS組(P<0.01),而Hyd大、中劑量組與嗎啡組之間沒有明顯差異(P>0.05)。大鼠sc給藥催促戒斷實驗的結(jié)果同ig給藥的催促戒斷實驗相似。Hyd大、中劑量組和嗎啡組戒斷癥狀分值和體重下降百分率均明顯低于NS組(P<0.01),詳見表7。2.3ns組與ns組體重變化情況Hyd大鼠自然戒斷實驗結(jié)果見圖1。從圖1可以看出Hyd組和Mor組大鼠停藥后的d1開始體重都明顯下降,同NS組相比,體重變化差異有顯著意義(P<0.05或P<0.01),d2體重下降最大;其中Hyd小劑量組體重下降程度小于大、中劑量組和嗎啡組,并在戒斷后的d4就恢復(fù)到停藥前水平,而Hyd大、中劑量組和嗎啡組到d5后才恢復(fù)到停藥前的水平。3自然戒斷和藥物自然依賴性的比較氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛活性為嗎啡的7.5倍,臨床應(yīng)用已達半個多世紀(jì)。但尚未見到研究其身體依賴性的完整資料。本研究應(yīng)用小鼠催促戒斷實驗、大鼠催促戒斷實驗和大鼠自然戒斷實驗評價Hyd的身體依賴性潛力。結(jié)果顯示,用藥動物都出現(xiàn)顯著的戒斷反應(yīng),表明鹽酸氫嗎啡酮不論是ig給藥還是sc給藥,都