減重藥物行業(yè)專題報(bào)告：GLP~1藥物，推動(dòng)減重市場(chǎng)持續(xù)擴(kuò)容減重市場(chǎng)有望快速放量肥胖是一種慢性代謝疾病肥胖：指機(jī)體總脂肪含量過多和/或局部脂肪含量增多及分布異常，是由遺傳和環(huán)境等因素共同作用而導(dǎo)致的慢性代謝性疾病。減重必要性：肥胖會(huì)引發(fā)一系列健康問題，如增加高血壓、糖尿病、卒中及部分腫瘤等多種慢性病的風(fēng)險(xiǎn)；研究表明，體重減輕至少5%有助于改善這些并發(fā)癥。肥胖也會(huì)帶來社會(huì)及心理問題，造成醫(yī)療衛(wèi)生體系負(fù)擔(dān)加重。研究預(yù)測(cè)，2030年中國(guó)歸因于超重/肥胖的醫(yī)療費(fèi)用將達(dá)到4178億人民幣，約占全國(guó)醫(yī)療費(fèi)用總額的21.5%。超重&肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)：國(guó)內(nèi)建議使用BMI≥24kg/m2和≥28kg/m2分別診斷成人超重(24kg/m2≤BMI<28kg/m2)和肥胖(BMI≥28kg/m2),采用腰圍男性≥90cm、女性≥85cm診斷成人

中心型肥胖。超重&肥胖患病率：研究預(yù)測(cè)，2030年中國(guó)成人（≥18歲）超重/肥胖合并患病人數(shù)有望達(dá)到8.1億人，患病率65%以上。藥物治療是肥胖治療的重要手段之一藥物治療是肥胖治療的重要手段之一。當(dāng)生活方式干預(yù)效果不佳，經(jīng)評(píng)估有明顯胰島素抵抗或其他相關(guān)代謝異常時(shí)，可考慮用藥。2016年版《美國(guó)臨床內(nèi)分泌協(xié)會(huì)及美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)肥胖診療指南》指出，針對(duì)BMI≥30kg/m2或BMI≥27kg/m2合并肥胖相關(guān)并發(fā)癥之一的成年患者,建議在生活方式和行為干預(yù)基礎(chǔ)上應(yīng)用藥物減重治療。2021年版《中國(guó)超重/肥胖醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療指南》建議,成年人群當(dāng)BMI≥28kg/m2或BMI≥24kg/m2且合并高血糖、高血壓、血脂異常等危險(xiǎn)因素,經(jīng)綜合評(píng)估后,可在醫(yī)生指導(dǎo)下選擇藥物聯(lián)合生活方式干預(yù)。對(duì)療效更好且安全的減重療法需求尚未得到滿足傳統(tǒng)減重藥物存在安全性問題。上世紀(jì)90年代已出現(xiàn)多款減重藥物，但傳統(tǒng)藥物減重效果有限，且其中部分藥物因具有成癮性/增加肺動(dòng)脈高壓風(fēng)險(xiǎn)/增加神經(jīng)系統(tǒng)副作用/致癌風(fēng)險(xiǎn)高等安全性問題被退市，對(duì)療效更好且安全的減重療法需求尚未得到滿足。國(guó)內(nèi)僅有三款減重藥物獲批。美國(guó)獲批的減重藥物主要包括奧利司他、芬特明/托吡酯、納曲酮/安非他酮、利拉魯肽及司美格魯肽等；國(guó)內(nèi)僅有奧利司他（進(jìn)口原研藥）、利魯平（利拉魯肽類似藥，2023年7月獲批）及貝那魯肽（創(chuàng)新藥，2023年7月獲批）三款產(chǎn)品獲批。GLP-1RA為減重藥物最優(yōu)選擇給藥方式及服用劑量：從一日多次到一周一次給藥，患者的依從性提高；其中司美格魯肽僅需每周一次皮下注射2.4mg。臨床療效：司美格魯肽68周減重14.9%，相對(duì)安慰劑的減重效果最明顯。不良反應(yīng)：奧利司他通過抑制膳食脂肪的吸收來減重，基于其作用機(jī)制，胃腸道不良反應(yīng)突出。芬特明是第二類精神管控藥品，容易成癮；托吡酯為抗癲癇藥物，需監(jiān)測(cè)抑郁及自殺傾向。納曲酮主要用作戒斷阿片上癮者的治療，具有肝損傷風(fēng)險(xiǎn)；安非他酮屬于氨基酮類抗抑郁藥，可能會(huì)引起癲癇發(fā)作。相比較而言，采用GLP-1靶點(diǎn)的利拉魯肽及司美格魯肽嚴(yán)重副作用較小，而且可降低MACE（主要心血管不良事件）風(fēng)險(xiǎn)。GLP-1RA不斷迭代，司美格魯肽減重效果更好天然GLP-1半衰期較短GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）是一種對(duì)血糖控制及體重調(diào)節(jié)有重要作用的腸促胰島素激素，由30個(gè)氨基酸組成，其中N端（7、8、9、10、12、13、15位）及C端（28、29位）的特異性氨基酸對(duì)GLP-1的活性至關(guān)重要，而N端容易被DPP-IV（二肽基肽酶-IV）降解，因此GLP-1半衰期較短（人靜脈給藥后1.5min，皮下給藥后1.5h）。作用機(jī)理：GLP-1在腸道L細(xì)胞中合成后，與GLP-1R（GLP-1受體）相結(jié)合，可以對(duì)關(guān)鍵外周器官、大腦的能量及葡萄糖代謝產(chǎn)生直接/間接的影響。一方面可以增強(qiáng)餐后葡萄糖刺激的胰島素分泌,降低胰高血糖素分泌，從而延遲胃排空,引起飽腹感；另一方面可以通過中樞及外周機(jī)制抑制食欲和食物攝入，減少饑餓感。GLP-1RA開發(fā)不斷迭代，半衰期逐漸延長(zhǎng)GLP-1RA的開發(fā)側(cè)重于延長(zhǎng)半衰期。由于天然的GLP-1易被DPP-IV降解，半衰期僅約2min，延長(zhǎng)半衰期成為GLP-1RA開發(fā)的重要策略。順序修飾。通過簡(jiǎn)單的順序修飾可以增強(qiáng)DPP-IV抗性，提高GLP-1受體的激活效力，基于此開發(fā)了艾塞那肽（2次/日）及利司那肽（1次/日），半衰期分別提升至2.4h及3h左右。順序修飾+脂肪酸附著。通過順序修飾增強(qiáng)DPP-IV抗性，以及通過脂肪酸的共價(jià)結(jié)合減慢血漿吸收并介導(dǎo)白蛋白結(jié)合，開發(fā)了利拉魯肽（1次/日）及司美格魯肽（1次/周），半衰期進(jìn)一步提升至13h及168h左右。更復(fù)雜的分子修飾。通過與人血清白蛋白融合，開發(fā)了阿必魯肽（1次/周），半衰期約120h；與單克隆抗體片段結(jié)晶（Fc）區(qū)域融合，開發(fā)了度拉糖肽（1次/周），半衰期約120h；通過持續(xù)給藥系統(tǒng)及聚乙二醇化開發(fā)了艾塞那肽微球（1次/周），半衰期約2.4h但持續(xù)給藥。GLP-1RA可顯著降低MACEGLP-RA可顯著降低MACE。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA除了有調(diào)節(jié)代謝、減重的功效外，還可以降低心臟病發(fā)作、中風(fēng)或心血管疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)。近期諾和諾德已公布司美格魯肽SELECT試驗(yàn)主要研究結(jié)果：對(duì)于超重/肥胖、無既往糖尿病史的CVD患者，與安慰劑相比，使用2.4mg司美格魯肽治療MACE可顯著降低20%。利魯平——國(guó)內(nèi)首款GLP-1RA減重類似藥獲批國(guó)內(nèi)首款GLP-1RA減重藥物獲批。利拉魯肽在國(guó)內(nèi)專利已到期，國(guó)內(nèi)已有10余家藥企加入利拉魯肽生物類似藥/仿制藥的研發(fā)，在研產(chǎn)品多為2型糖尿病適應(yīng)癥，目前減重適應(yīng)癥進(jìn)展最快的為華東醫(yī)藥（利魯平—利拉魯肽類似藥），已于近期獲批，成為國(guó)內(nèi)首款上市的GLP-1RA減重生物類似藥。美格魯肽——國(guó)內(nèi)減重適應(yīng)癥已提交NDA國(guó)內(nèi)減重適應(yīng)癥已提交NDA。諾和諾德二代GLP-1RA藥物司美格魯肽的獲批上市，激發(fā)了國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企關(guān)于司美格魯肽生物類似藥的研發(fā)熱情。目前國(guó)內(nèi)已有10余家藥企布局，多集中于2型糖尿病適應(yīng)癥的研發(fā)，其中進(jìn)展居前的企業(yè)包括麗珠集團(tuán)、齊魯制藥、華東醫(yī)藥及聯(lián)邦制藥等；減重適應(yīng)癥的研發(fā)仍處于早期階段。近期諾和諾德提交的司美格魯肽減重適應(yīng)癥的NDA已獲受理，有望成為國(guó)內(nèi)減重市場(chǎng)重磅品種。點(diǎn)藥物有望成為下一重磅減重產(chǎn)品多靶點(diǎn)藥物具有更大治療潛力與單一GLP-1RA相比，多靶點(diǎn)藥物的開發(fā)將提供更大的治療潛力。新的開發(fā)方向致力于將GLP-1RA與涉及能量和營(yíng)養(yǎng)方面的其他治療路徑相結(jié)合，如與葡萄糖依賴的促胰島素多肽（GIP）、調(diào)節(jié)能量代謝的胰高血糖素（GCG）等相結(jié)合發(fā)揮協(xié)同作用。多靶點(diǎn)藥物國(guó)外領(lǐng)先布局多靶點(diǎn)藥物國(guó)外領(lǐng)先布局。全球有超30家藥企的多靶點(diǎn)藥物研發(fā)進(jìn)入臨床階段，其中進(jìn)展居前的為禮來的替爾泊肽及瑞他魯肽。國(guó)內(nèi)信達(dá)生物與禮來共同研發(fā)的馬仕度肽已進(jìn)入臨床Ⅲ期階段，恒瑞醫(yī)藥的HR-17031及HRS-9531已進(jìn)入Ⅱ期階段。替爾泊肽——全球首款上市的GIPR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑全球首款上市的GIPR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑。替爾泊肽（Tirzepatide）為GIPR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑，由禮來研發(fā)。2022年獲FDA批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病，上市以來快速放量，2023H1銷售額達(dá)到15.48億美元；減重適應(yīng)癥全球III期SURMOUNT臨床進(jìn)行中。國(guó)內(nèi)關(guān)于2型糖尿病適應(yīng)癥已申報(bào)NDA，減重適應(yīng)癥III期臨床（替爾泊肽VS司美格魯肽）進(jìn)行中。針對(duì)非2型糖尿病患者，替爾泊肽72周15mg減重22.5%，88周（含生活干預(yù)）減重26.6%。III期臨床SURMOUNT-01旨在評(píng)估替爾泊肽在肥胖/超重的非2型糖尿病患者中減重療效，主要終點(diǎn)為10mg及15mg劑量組在第72周降低體重的百分比及減重5%以上的患者比例。結(jié)果顯示，替爾泊肽在兩項(xiàng)評(píng)估中達(dá)到所有主要終點(diǎn)。（1）與安慰劑減輕2.4%相比，用藥者平均減重16.0（5mg）、21.4%（10mg）及22.5%（15mg）。（2）89%（5mg）及96%（10mg和15mg）的用藥患者體重至少減輕5%，而僅有28%的安慰劑患者體重至少減輕5%。SURMOUNT-03試驗(yàn)旨在評(píng)估替爾泊肽對(duì)于經(jīng)歷12周強(qiáng)生活干預(yù)后肥胖/超重的非2型糖尿病患者72周減重療效。結(jié)果顯示，替爾泊肽達(dá)到兩個(gè)主要終點(diǎn)。（1）與安慰劑72周內(nèi)體重反彈3.3%相比，用藥者平均減重21.1%；94.4%的用藥患者體重額外減輕至少5%，而安慰劑組僅10.7%。（2）在接受12周生活干預(yù)后用藥72周的患者總平均體重減輕26.6%?，斒硕入摹狦CGR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑在研進(jìn)度領(lǐng)先與安慰劑相比，馬仕度肽24周6mg減重11.57%。評(píng)估瑪仕度肽在中國(guó)超重或肥胖受試者中的有效性和安全性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，主要終點(diǎn)為持續(xù)給藥24周后體重相對(duì)基線的百分比變化。研究結(jié)果顯示，瑪仕度肽各劑量均具有顯著減重療效。（1）與安慰劑減輕1.05%相比，用藥患者平均減重7.21%（3mg）、10.56%（4.5mg）及11.57%（6mg）。（2）58.1%（3.0mg）、82.5%（4.5mg）及80.3%（6.0mg）的用藥患者體重至少減輕5%，而僅有4.8%的安慰劑患者體重至少減輕5%與安慰劑相比，高劑量瑪仕度肽減重效果明顯。評(píng)估瑪仕度肽高劑量9mg療效和安全性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，主要終點(diǎn)是治療24周后與安慰劑相比受試者體重相對(duì)基線的百分比變化。研究結(jié)果顯示，瑪仕度肽達(dá)到Ⅱ期主要研究終點(diǎn)。（1）用藥9mg組平均減重較安慰劑組差值達(dá)-15.4%；（2）用藥9mg組分別有81.7%、65.0%、31.7%和21.7%的受試者體重較基線下降至少5%、10%、15%和20%，而安慰劑組無受試者體重降幅達(dá)到5%及以上。瑞他魯肽——GCGR/GIPR/GLP-1R多重激動(dòng)劑在研進(jìn)度領(lǐng)先與安慰劑相比，瑞他魯肽48周12mg減重24.2%，療效具有劑量依賴性。關(guān)于減重適應(yīng)癥的Ⅱ期臨床研究，旨在評(píng)估不同劑量和劑量遞增方案下瑞他魯肽對(duì)肥胖或超重伴體重相關(guān)疾?。?型糖尿病除外）患者的療效，主要終點(diǎn)是體重從基線到24周的百分比變化。研究結(jié)果顯示，瑞他魯肽達(dá)到Ⅱ期主要終點(diǎn)。（1）24周時(shí)，與安慰劑組減重1.6%相比，用藥患者平均減重7.2%（1mg）、12.9%（4mg）、17.3%（8mg）及17.5%（12mg）。（2）48周時(shí)，與安慰劑組減重2.1%相比，用藥患者平均減重8.7%（1mg）、17.1%（4mg）、22.8%（8mg）及24.2%（12mg）。（3）48周時(shí)，患者平均減重至少5%的患者占比92%（4mg）、100%（8mg）及100%（12mg），而安慰劑組平均減重至少5%的患者僅占27%。重點(diǎn)公司分析華東醫(yī)藥：GLP-1靶點(diǎn)深度布局，利拉魯肽類似藥成功獲批業(yè)務(wù)全產(chǎn)業(yè)鏈覆蓋，打造創(chuàng)新研發(fā)生態(tài)圈。華東醫(yī)藥成立于1993年，1999年在深交所上市。業(yè)務(wù)覆蓋醫(yī)藥全產(chǎn)業(yè)鏈，專注于醫(yī)藥工業(yè)、醫(yī)藥商業(yè)、醫(yī)美、工業(yè)微生物四大板塊。打造創(chuàng)新研發(fā)生態(tài)圈，在研管線儲(chǔ)備豐富。公司創(chuàng)新研發(fā)聚焦腫瘤、內(nèi)分泌及自身免疫三大核心治療領(lǐng)域，通過自研、合作及引進(jìn)，目前在研創(chuàng)新藥及生物類似藥52款，其中5款處于臨床Ⅲ期。業(yè)績(jī)企穩(wěn)回升，各板塊有所貢獻(xiàn)。2022年實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入377.15億元（+9.12%），得益于醫(yī)美業(yè)務(wù)的快速放量（+91.11%）及醫(yī)藥工業(yè)（+10.88%）的穩(wěn)健增長(zhǎng)；歸母凈利潤(rùn)24.99億元（+8.58%），扣非歸母凈利潤(rùn)25.98億元（+13.24%）。2023Q1實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入101.15億元（+13.23%），得益于醫(yī)美及醫(yī)藥工業(yè)的穩(wěn)健增長(zhǎng)、醫(yī)藥商業(yè)的加速增長(zhǎng)；歸母凈利潤(rùn)7.55億元（+7.23%），扣非歸母凈利潤(rùn)7.57億元（+8.45%）。GLP-1靶點(diǎn)深度布局，利拉魯肽類似藥獲批上市。公司圍繞GLP-1靶點(diǎn)，已構(gòu)筑包含口服、注射液在內(nèi)的長(zhǎng)效及多靶點(diǎn)創(chuàng)新藥/類似藥產(chǎn)品管線。利拉魯肽類似藥肥胖適應(yīng)癥于近期獲批，成為國(guó)內(nèi)首款上市的GLP-1減重藥物；TTP273片處于臨床Ⅱ期；自研全球首創(chuàng)三靶點(diǎn)Fc融合蛋白藥物DR10624、雙靶點(diǎn)藥物SCO-094及司美格魯肽類似藥均處在臨床Ⅰ期；自研HDM1002已完成IND中美雙報(bào)。信達(dá)生物：GCGR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑臨床療效優(yōu)異產(chǎn)品管線豐富，堅(jiān)定全球創(chuàng)新。信達(dá)生物成立于2011年，2018年在港交所上市。產(chǎn)品管線豐富，聚焦腫瘤領(lǐng)域，戰(zhàn)略布局心血管及代謝、自身免疫、眼科等慢病領(lǐng)域；涵蓋35個(gè)創(chuàng)新分子研發(fā)，其中8個(gè)產(chǎn)品已上市，3個(gè)產(chǎn)品已提交NDA，5個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入關(guān)鍵性臨床。自研創(chuàng)新平臺(tái)，提供研發(fā)引擎。國(guó)清院已搭建差異化ADC技術(shù)平臺(tái)，其中IBI-343(CLDN18.2ADC)已進(jìn)入國(guó)際化臨床。加強(qiáng)國(guó)際化合作。公司已與禮來、賽諾菲等國(guó)際藥企達(dá)成戰(zhàn)略合作，堅(jiān)定全球創(chuàng)新發(fā)展。商業(yè)化產(chǎn)品快速放量，現(xiàn)金流充足。2022年實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入45.56億元（+6.7%），其中產(chǎn)品收入在受疫情及達(dá)伯舒醫(yī)保價(jià)格調(diào)整影響下仍實(shí)現(xiàn)41.39億元（+3.4%），得益于商業(yè)化產(chǎn)品組合的持續(xù)放量及新產(chǎn)品市場(chǎng)覆蓋率的提升。202