為使藥品生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的偏差及時、有效的得到處理，保證藥品質(zhì)量——進一步提高藥品生產(chǎn)偏差管理水平，降低藥品質(zhì)量風險，保障人民大眾用藥安全有效,對我國藥品生產(chǎn)偏差管理進展進行分析，對當前存在的問題提出改進措施，為持續(xù)改進提供參考依據(jù)。方法：根據(jù)近年來在藥品生產(chǎn)日常監(jiān)管檢查工作中，將偏差管理進展歸納為五大類進行統(tǒng)計分析。結(jié)果：本次藥品生產(chǎn)偏差管理進展統(tǒng)計分析，結(jié)果表明我國藥品生產(chǎn)，偏差管理工作距2010版GMP要求存在差距。藥品是用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，使疾病好轉(zhuǎn)或痊愈，保障人民身體健康的特殊商品，用藥安全有效是目的。2017年12月9日CFDA發(fā)布對廣西大海陽光藥業(yè)有限公司飛行檢查通報：檢查發(fā)現(xiàn)該公司硫酸慶大霉素原料藥，因物料發(fā)放失誤用于生產(chǎn)，發(fā)現(xiàn)后未及時采取糾正措施。該公司上述行為嚴重違反了藥品管理的法律法規(guī)(物料發(fā)錯發(fā)現(xiàn)后未按偏差處理，而采用造假手法處理)，廣西壯族自治區(qū)食品藥品監(jiān)管局已收回該企業(yè)《藥品GMP證書》，責令企業(yè)召回已銷售硫酸慶大霉素片，并對該企業(yè)立案查處，追究企業(yè)責任，對違法違規(guī)責任人予以懲戒

[1]。以上事件的發(fā)生告訴我們：在藥品生產(chǎn)過程中少報、瞞報、不報偏差的做法將使藥品質(zhì)量存在更大風險，嚴重影響患者的用藥安全有效，甚至出現(xiàn)如齊二藥、欣弗、廣東佰益、甲氨蝶呤等重大藥害事件[2-3]。輕者影響經(jīng)濟效益、重者影響企業(yè)生存乃至追究法律責任。所以藥品生產(chǎn)要嚴格執(zhí)行GMP，要以高度的社會責任和可持續(xù)發(fā)展的觀點處理偏差，正確對待藥品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差，并制定糾正預(yù)防措施不斷完善質(zhì)量保證體系，提高藥品生產(chǎn)的質(zhì)量，保障廣大人民群眾用藥安全有效。現(xiàn)就2010版GMP自2011年3月1日施行，近6年來藥品生產(chǎn)偏差管理進展進行分析，對遇到的問題進行分析并提出改進措施。偏差管理背景我國在1982年由中國醫(yī)藥工業(yè)公司制訂了《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》試行稿、1998版GMP均未涉及偏差管理內(nèi)容，直至2008年實施的《藥品GMP現(xiàn)場檢查評定標準》首次提出偏差管理概念，要求調(diào)查和記錄偏差,偏差管理在藥品生產(chǎn)處于初始起步階段[4]。2010版GMP與國際接軌，首次在規(guī)范的第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第五節(jié)偏差處理引入偏差管理內(nèi)容[5]，實施偏差管理的目的是在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)問題以及不良趨勢立即調(diào)查問題、分析原因，采取糾正預(yù)防措施，防止類似問題重復(fù)發(fā)生，降低藥品質(zhì)量風險，是藥品生產(chǎn)全面質(zhì)量管理的具體表現(xiàn)，體現(xiàn)了預(yù)防為主、持續(xù)改進的質(zhì)量方針。偏差管理程序偏差分類：輕微偏差、重大偏差和嚴重偏差三類[6-8]。輕微偏差：指細小的對法規(guī)或程序出現(xiàn)偏離的情況，經(jīng)QA確認不足以影響產(chǎn)品質(zhì)量，無需進行深入的調(diào)查，但必須立刻采取糾正措施，并立即記錄在批生產(chǎn)記錄或其他GMP受控文件中。重大偏差：指可能對產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生實際或潛在的影響，必須及時報告進行深入的調(diào)查，查明原因，采取糾正措施進行整改。嚴重偏差：指可能對產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性或有效性產(chǎn)生嚴重的后果，可能導(dǎo)致產(chǎn)品的報廢或返工。必須按規(guī)定的程序進行報告和深入的調(diào)查，查明原因。除必須建立糾正措施外，還必須建立長期的預(yù)防措施。偏差調(diào)查（1）偏差調(diào)查流程如圖1所示。（2）偏差調(diào)查程序：發(fā)現(xiàn)偏差部門應(yīng)在24h內(nèi)口頭或書面匯報方式報告偏差，質(zhì)量管理部組織相關(guān)部門（質(zhì)量保證部、質(zhì)量控制部、生產(chǎn)技術(shù)部、工程設(shè)備部、生產(chǎn)車間等負責人及技術(shù)骨干員工）到現(xiàn)場調(diào)查、確定產(chǎn)生偏差原因，收集數(shù)據(jù)資料（如批生產(chǎn)記錄、設(shè)備使用日志、設(shè)備儀器校驗和維護保養(yǎng)記錄、環(huán)境監(jiān)測記錄、通過面談和觀測過程收集的資料等），調(diào)查并分析偏差可能產(chǎn)生的根本原因，如需對相關(guān)物料、中間產(chǎn)品、成品進行檢驗，應(yīng)在調(diào)查過程中提出檢驗申請，質(zhì)量保證部匯總分析后，向質(zhì)量控制部下達檢驗項目指令。質(zhì)量保證部對各部門分析調(diào)查情況和結(jié)論予以匯總分析，運用質(zhì)量風險管理工具分析，確認產(chǎn)生偏差的根本原因。偏差影響評估（1）偏差評估：在識別根本原因的基礎(chǔ)上，采用失敗模式影響分析（FMEA）進行風險分析（嚴重性、可能性、可檢測性）[9-10]，對偏差的影響范圍和程度進行評估。評估對產(chǎn)品質(zhì)量的影響（如：對直接涉及的產(chǎn)品質(zhì)量的影響、對其他產(chǎn)品或批次的影響）。評估對質(zhì)量體系的影響（如對驗證狀態(tài)的影響、對注冊批準文件的影響、對客戶質(zhì)量協(xié)議的影響、可能涉及的所有批次產(chǎn)品、物料、設(shè)備、容器具等均處于待驗狀態(tài)。質(zhì)量部經(jīng)理視偏差的具體影響范圍決定何時暫停和恢復(fù)GMP相關(guān)活動（生產(chǎn)、銷售等）。對嚴重偏差的評估還應(yīng)考慮是否對產(chǎn)品進行額外的檢驗、評估對產(chǎn)品有效期的影響，是否對產(chǎn)品進行穩(wěn)定性試驗考察。（2）偏差調(diào)查：應(yīng)詳細記錄調(diào)查過程，相關(guān)資料（如偏差調(diào)查表、檢驗記錄等）應(yīng)附于偏差調(diào)查報告。如經(jīng)深入調(diào)查分析仍無法查明確切的偏差原因，則應(yīng)密切關(guān)注此類偏差再次發(fā)生的可能。偏差的糾正和糾正預(yù)防措施對已確定的偏差原因，根據(jù)評估結(jié)論，提出具體的糾正行動（包括降級、返工、銷毀、重新包裝、重新貼簽等）以消除偏差的影響。同時提出具體的糾正預(yù)防措施（包括修訂程序文件、重新培訓(xùn)，改進相關(guān)的系統(tǒng)）以防止相同或相似的偏差發(fā)生或再次發(fā)生，應(yīng)明確相關(guān)負責人和執(zhí)行時限。措施均應(yīng)明確相關(guān)負責人和執(zhí)行時限。質(zhì)量負責人應(yīng)對各部門提出的糾正預(yù)防措施建議進行補充或修訂、匯總、批準。相關(guān)部門應(yīng)遵照已批準的糾正預(yù)防方案執(zhí)行糾正行動，因客觀原因不能完全符合原糾正預(yù)防方案的，應(yīng)及時與質(zhì)量管理部門進行溝通修改方案，重新獲得質(zhì)量部批準。現(xiàn)場QA負責密切跟蹤執(zhí)行狀況，督促各部門限期執(zhí)行。偏差關(guān)閉批準的糾正預(yù)防措施完成后，QA負責填寫糾正預(yù)防措施報告，經(jīng)質(zhì)量負責人批準下發(fā)至相關(guān)部門，關(guān)閉偏差處理程序。偏差報告時限偏差發(fā)生部門應(yīng)在偏差發(fā)生1天之內(nèi)報告質(zhì)量管理部；偏差發(fā)現(xiàn)至關(guān)閉偏差應(yīng)不超過30天，特殊情況（如偏差引起的變更設(shè)備采購、工程維護等，按變更控制管理進行處理）根據(jù)具體情況完成偏差報告。偏差編號管理確定唯一偏差的跟蹤號（例如：PC-2017-10表示2017年發(fā)生的第10個偏差。PC表示偏差、2017表示發(fā)生偏差的年份），質(zhì)量保證部負責發(fā)放偏差編號，按偏差編號將偏差報告及其附件均單獨歸檔,以備查閱。定期回顧和趨勢分析每年應(yīng)對偏差情況進行一次總結(jié)，質(zhì)量管理部進行偏差趨勢分析，至少應(yīng)包括：偏差事件分類；根本原因分類；硬件（系統(tǒng)、設(shè)備、設(shè)施、程序等）；軟件（生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等）濕件（人員管理、人員培訓(xùn)）等方面。以便為日后的生產(chǎn)計劃、工藝設(shè)計、文件管理、生產(chǎn)設(shè)施的持續(xù)改進等提供依據(jù)。偏差管理進展偏差管理進展統(tǒng)計方法根據(jù)近年來筆者在藥品生產(chǎn)日常監(jiān)管檢查工作中發(fā)現(xiàn)的偏差管理進展歸納為五大類。第一類：對偏差管理程序認識有待提高。第二類：偏差管理流于形式，避重就輕，為了偏差而偏差。第三類：偏差管理概念、形式基本都有了，需要持續(xù)改進進一步完善。第四類：怕追究責任、怕罰款，盡量隱藏瞞報偏差。第五類：偏差管理有了很大的進展，各部門均能積極主動報告、處理各類偏差。統(tǒng)計結(jié)果如圖2所示。偏差管理進展分析結(jié)果偏差管理進展統(tǒng)計結(jié)果表明有73%藥品生產(chǎn)偏差管理距2010版GMP要求存在差距，其中藥品生產(chǎn)日常監(jiān)管檢查工作中還發(fā)現(xiàn)：1.偏差管理人員不足、人員能力不足是導(dǎo)致偏差調(diào)查過程虎頭蛇尾的重要原因，難點是偏差缺少專業(yè)的技術(shù)人員去進行偏差調(diào)查根本原因分析，大部分情況找到的原因都不是真正的根本原因。2.檢察員對偏差的理解不同，對質(zhì)量的影響有不同認識。風險大的偏差一般不敢體現(xiàn)，否則檢察員認為偏差沒有解決徹底，怕給自己找麻煩。以上結(jié)果均表明:偏差管理在于領(lǐng)導(dǎo)層重視，只有真正把患者安全放在第一位的時候，才能如實體現(xiàn)偏差、解決偏差，否則偏差管理只能浮于表面,藥品生產(chǎn)偏差管理工作距2010版GMP標準要求、距國際接軌的目標要求，還存在較大差距，有待于進一步提高偏差管理認識、提高偏差管理水平。偏差管理改進措施

提高偏差管理認識

藥品生產(chǎn)應(yīng)清醒的認識到不正確處理偏差（影響經(jīng)濟收益時對偏差少報、瞞報、不報），將使藥品質(zhì)量存在更大風險，嚴重影響患者的用藥安全有效，輕則影響經(jīng)濟效益、重則影響生存乃至追究法律責任。如廣西某藥業(yè)有限公司購進一批硫酸慶大霉素原料藥，因物料發(fā)放失誤用于生產(chǎn)，發(fā)現(xiàn)后未按偏差進行調(diào)查處理、并采取糾正措施，而是套用之前已檢驗合格的煙臺某藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的硫酸慶大霉素原料藥編制記錄，被國家食品藥品監(jiān)督管理總局飛行檢查發(fā)現(xiàn)，經(jīng)抽樣檢驗，該公司生產(chǎn)的制劑硫酸慶大霉素片不符合《中華人民共和國藥典》（2015年版）標準，被食品藥品監(jiān)管部門立案查處，并收回了該公司的《藥品GMP證書》。藥企高管人員應(yīng)樹立高度的社會責任感，把藥品質(zhì)量放在首位，在管理制度上加強政治思想教育、加強《藥品管理法》日常學(xué)習，從管理制度上實施人性化管理（降低罰款額度，不罰或少罰多獎勵，或以勞動代替罰款。讓員工人人自愿講實話，對出現(xiàn)的偏差積極主動申報，而不是少報、瞞報、不報），切實重視偏差管理工作。正確對待藥品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差，并制定糾正預(yù)防措施不斷完善質(zhì)量保證體系，提高藥品生產(chǎn)的質(zhì)量，保障廣大人民群眾用藥安全有效。建立科學(xué)的偏差管理程序藥品生產(chǎn)要依據(jù)2010版GMP法規(guī)要求，制定相關(guān)的偏差管理系統(tǒng)，指導(dǎo)偏差的發(fā)現(xiàn)、上報、調(diào)查、風險分析、正確處理及糾正預(yù)防等解決偏差的全過程。為確保偏差管理真實、有效，藥品生產(chǎn)應(yīng)同時建立完整的偏差管理軟件系統(tǒng)，記錄偏差處理全過程。加強偏差管理培訓(xùn)a.偏差管理外訓(xùn)（1）第三方培訓(xùn)機構(gòu)或行業(yè)協(xié)會根據(jù)需求，針對偏差管理實際工作中遇到的問題、偏差處理中遇到的難點，組織專家對內(nèi)部進行培訓(xùn)和技術(shù)指導(dǎo)，提升偏差處理能力和現(xiàn)場管理水平。（2）藥品監(jiān)管部門以監(jiān)管活動中偏差管理做得較好的為案例、為榜樣，組織法人、高層管理人員等進行偏差管理培訓(xùn)，通過之間對偏差管理的互動交流、探討與學(xué)習，幫扶偏差管理認識和偏差管理水平。（3）企業(yè)及企業(yè)之間針對實際工作中遇到的某一項偏差，之間相互進行交流、探討與學(xué)習，共同提高偏差管理認識和偏差管理水平。b.偏差管理內(nèi)訓(xùn)全員加強偏差管理知識培訓(xùn)，應(yīng)特別注重對偏差處理程序的理論知識培訓(xùn)與實踐操作培訓(xùn)，使高層管理人員具有重大偏差處理能力，中層管理人員具有一般偏差處理能力，現(xiàn)場QA和現(xiàn)場管理人員具有微小偏差處理能力，從而將影響藥品質(zhì)量的風險控制在萌芽狀態(tài)。結(jié)語

藥品質(zhì)量是的生命，在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理活動中，不可避免地發(fā)生偏差。藥品生產(chǎn)應(yīng)高度重視偏差管理工作，正確對待出現(xiàn)的偏差，對發(fā)生的偏差及時調(diào)查分析、合理有效的正確處理，對偏差引起的風險進行偏差影響分析、評估規(guī)避風險,制定切實可行的糾正預(yù)防措施,積極主動修改相關(guān)文件、管理規(guī)程及操作規(guī)程等，防止類似偏差的重復(fù)出現(xiàn)。從藥品生產(chǎn)偏差管理日常監(jiān)管檢查統(tǒng)計分析結(jié)果來看，藥品生產(chǎn)偏差管理工作有了很大的進展，能積極主動報告、處理各類偏差的占8%，藥品生產(chǎn)偏差管理工作會持續(xù)