第十章

抗心力衰竭藥

Anti-heartfailuredrugs

徐凌云

制藥工程教研室doctorxly9898@163.com1.

掌握利尿藥、強心苷類、非強心苷類正性肌力藥、ACEI的藥理作用及機制，β-受體阻斷藥對充血性心力衰竭的作用、應用及不良反應。2.本章難點：強心苷對心肌電生理及心電圖的影響。學習目標胸中有個大桃子，拳頭大小差不離。

勞逸結合巧安排，任勞任怨干到底。

(打一人體器官)

謎底:心臟循環(huán)系統(tǒng)：心臟——推動血液流動的動力器官

血管——血液流動的管道（運輸、分配血液，物質(zhì)交換）血液循環(huán)：血液在循環(huán)系統(tǒng)中按一定方向，周而復始地循環(huán)流動。其生理功能：１運輸體內(nèi)物質(zhì)，維持新陳代謝。２實現(xiàn)機體的體液調(diào)節(jié)。３維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)

4實現(xiàn)血液防衛(wèi)功能。

5內(nèi)分泌功能（心房鈉尿肽、血管緊張素等）

心臟的泵血功能右心：泵血入肺循環(huán)

左心：

泵血入體循環(huán)主動脈各級動脈全身毛細血管各級靜脈上、下腔靜脈右心房左心室體循環(huán)：組織細胞氧、營養(yǎng)物質(zhì)二氧化碳等廢物動脈血靜脈血右心室肺動脈肺靜脈左心房肺部毛細血管二氧化碳氧靜脈血動脈血肺循環(huán):肺泡肺循環(huán)：體循環(huán)：左心室主動脈各級動脈全身毛細血管各級靜脈上下腔靜脈右心房左心房肺靜脈肺毛細血管肺動脈右心室氧、營養(yǎng)物質(zhì)二氧化碳等廢物氧二氧化碳組織細胞肺泡動脈血靜脈血動脈血靜脈血變成變成1、血液循環(huán)右心房主動脈全身毛細血管網(wǎng)組織細胞氧、營養(yǎng)物質(zhì)二氧化碳等廢物上、下腔靜脈肺動脈肺部毛細血管網(wǎng)肺泡二氧化碳氧氣肺靜脈右心室左心房左心室肺循環(huán)體循環(huán)靜脈血

動脈血動脈血靜脈血全身各級動脈全身各級靜脈心臟泵血射血與充盈過程心臟泵血功能的完成，主要取決于兩個因素：

①心臟節(jié)律性收縮和舒張而造成心室和心房及動脈之間的壓力差，形成推動血液流動的動力；②心臟內(nèi)4套瓣膜的啟閉控制著血流的方向。

每分輸出量＝每搏輸出量

×心率

前負荷、后負荷、心縮能力↓影響和調(diào)節(jié)心臟泵血功能的因素前負荷：心室肌收縮前所承受的負荷，它決定于心肌的初長度(initiallength)，而心室肌的初長度又取決于心室舒張末期充盈血量或充盈壓。

后負荷：心肌收縮時所遇到的負荷，即動脈血壓。心肌收縮能力：指心肌不依賴于前、后負荷，而能改變心肌收縮程度、速度和張力等力學活動的一種內(nèi)在特性，實現(xiàn)調(diào)節(jié)每搏輸出量?！镄募∈湛s能力受神經(jīng)、體液及藥物的影響。心率受自主神經(jīng)控制:

交感神經(jīng)活動增強時，心率加快；

迷走神經(jīng)活動增強時，心率減慢。心率受體液影響因素:

Ad、NE和T3、T4，均可使心率加快。心率還受體溫的影響:

體溫升高1℃，心率可增加10～18次。心率的調(diào)節(jié)

充血性心力衰竭

Chronic(congestive)heartfailureCHF心肌收縮力下降使排血量不能滿足機體代謝的需要，器官、組織血液灌注不足，同時出現(xiàn)肺循環(huán)和（或）體循環(huán)淤血的表現(xiàn)。心力衰竭時通常伴有體循環(huán)和（或）肺循環(huán)的被動性充血故又稱之為充血性心力衰竭。病因(一)基本病因心肌負荷過重

心肌病損：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒前負荷過重（瓣膜關閉不全、心內(nèi)分流等）后負荷過重（瓣膜狹窄、高血壓等）病因體力、精神負荷過重病因誘發(fā)因素感染病因妊娠分娩病因心律失常病因輸液過多、過快臨床表現(xiàn)左心衰竭

癥狀：呼吸困難勞力性夜間陣發(fā)性端坐呼吸咳嗽咳粉紅色泡沫痰臨床表現(xiàn)右心衰竭體征：肝大水腫頸靜脈怒張食欲不振、惡心、腹脹漿膜腔積液肝頸靜脈返流征臨床表現(xiàn)全心左心衰＋右心衰由于心臟工作能力減損，心排血量降低，靜脈系統(tǒng)淤血及動脈系統(tǒng)灌注不足的一組心臟循環(huán)癥候群。心臟能力減損CO↓靜脈淤血動脈灌注不足心肌病變心臟前、后負荷↑交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心肌收縮力↓心輸出量↓血管收縮后負荷↑腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活水鈉潴留、血容量↑前負荷↑心肌

1-受體下調(diào)心肌收縮力↓心率↑、耗氧量↑心臟肥大、變形心室重構靜脈淤血肺循環(huán)淤血（左心功能不全）體循環(huán)淤血（右心功能不全）（擴血管藥）（利尿藥，醛固酮受體拮抗劑）

(ACEI，AT1拮抗藥)（β受體阻斷藥）(ACEI)（正性肌力藥物）CHF的病理生理機制及藥物作用環(huán)節(jié)CHF藥物治療的演變心腎模式(洋地黃+利尿藥)40~60年代心循環(huán)模式（強心+利尿+擴血管藥)70~80年代神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控模式

受體阻斷藥ACE抑制藥AT1拮抗藥醛固酮拮抗藥90年代現(xiàn)代治療目標緩解癥狀、逆轉心肌肥厚延長壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量

心臟模式(洋地黃)20世紀20年代治療CHF藥物的分類

1.β受體阻斷藥：美托洛爾、卡維洛爾等（降低后負荷）2.腎素－血管緊張素－醛固酮抑制藥（抑制心肌肥厚）：卡托普利、依那普利、氯沙坦、螺內(nèi)酯等3.利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米（利尿）

4.血管擴張藥：硝酸異山梨酯、肼屈嗪等（降低后負荷）5.鈣拮抗劑：氨氯地平等（降低后負荷）6.強心苷類：地高辛等（強心）

7.非強心苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等（磷二酯酶抑制藥）三套車負重＋加鞭（正性肌力藥物）負重＋減速（負性肌力藥物）輕裝＝加速（擴血管藥物）第一節(jié)作用于β受體藥物β1受體激動劑多巴酚丁胺扎莫特羅β1受體阻斷劑美托洛爾（metoprolol）卡維地洛（carvedilol）

交感神經(jīng)活性增高

CHF增加心肌耗氧量，損傷心肌提高RAAS活性

β受體下調(diào)藥理作用及機制1.阻斷β受體，阻斷兒茶酚胺的心臟毒性2.上調(diào)β受體——恢復對兒茶酚胺的敏感性，促進心肌舒縮功能的協(xié)調(diào)性3.抑RAAS和精氨酸加壓素的作用，擴張血管，減輕水鈉潴留，降低心臟前后負荷，減少心肌耗氧量4.減慢心率，延長左室充盈時間，增加心肌血流灌注5.抗心率失常作用，降低CHF猝死的發(fā)生率6.卡維洛爾阻斷α受體，降低后負荷臨床應用

負性肌力作用－可能使CHF惡化（1975年前禁用）用途：1.擴張型心肌病的CHF2.伴有高血壓、心律失常、冠心病、心梗等3.常規(guī)治療無效者應用注意

1.小劑量（大劑量可加重心衰）2.療效發(fā)揮需2-3月3.合用其他抗CHF藥（如利尿藥、ACEI、強心苷等）4.嚴重心動過緩、左室功能減退、房室傳導阻滯、低血壓及支氣管哮喘慎用或禁用第二節(jié)減負荷藥

一、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥

血管緊張素Ⅰ轉化酶抑制藥（ACEI)

卡托普利（captopril）

依那普利（enalapril）

西拉普利（cilazapril）

貝拉普利（benazapril）

雷米普利（ramipril）血管緊張素原腎素

AngⅠ緩激肽PGI2、NOACE

AngⅡ失活肽舒血管抗生長增殖收縮血管促NE釋放促醛固酮分泌促ET-1分泌促細胞增殖ACE抑制劑

臨床應用－廣泛用于治療CHF

改善血流動力學，改善左心室功能提高運動耐力，逆轉心肌重構肥厚改善生活質(zhì)量，降低死亡率

為治療CHF的基礎藥物，與利尿藥、地高辛合用血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗

氯沙坦（losartan）

纈沙坦（valsavtan）

厄貝沙坦（irbesartan）

治療CHF作用同ACE抑制藥完全阻斷AngⅡ的作用（ACE和糜酶途徑）對緩激肽無影響（避免干咳、血管神經(jīng)性水腫）二、利尿藥中效能：噻嗪類（氫氯噻嗪、氯酞酮等）高效能：呋塞米、托拉塞米等低效能：螺內(nèi)酯、阿米洛利臨床應用

輕度CHF——單用噻嗪類

中度CHF——袢利尿藥或噻嗪類和留鉀利尿藥合用

重度CHF、慢性CHF的急性發(fā)作急性肺水腫——呋塞米三、血管擴張藥

硝酸酯類（釋放NO）肼屈嗪硝普鈉（NO）哌唑嗪（阻斷

1受體）

藥理作用：改善CHF的血流動力學；

擴張靜脈回心血量減少，降低前負荷，緩解肺淤血癥狀擴張動脈降低外阻，降低后負荷，增加CO,改善組織缺血四、鈣通道阻滯劑短效制劑：硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米——致CHF惡化，增加CHF的病死率，不用長效制劑：氨氯地平——大規(guī)模研究仍在進行中

（可能與減少心肌肥厚、抗AS、抗TNF-α及白介素等作用有關）

洋地黃毒苷地高辛毛花苷-C

毒毛花苷-K

來源于植物來源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等第三節(jié)強心苷（Cardiacglycosides)

葡萄糖、稀有糖甾核、不飽和內(nèi)酯環(huán)化學結構

強心苷=糖（配基）＋苷元是強心苷作用的關鍵部位①C3位β–羥基必與糖結合，若脫掉糖，轉為α構型失效②C14位β–羥基（強心必需)③C17位β–不飽和內(nèi)酯環(huán)（打開，被飽和失效）糖：數(shù)目↑→作用加強稀有糖↑→維持久甾核上“OH”數(shù)目影響藥動學（OH多→極性高）

毒毛花苷-K（4個“OH”）→速效、短效洋地黃毒苷（1個“OH”）→慢效、長效[體內(nèi)過程]

強心苷類

cardiacglycosides

1、吸收：吸收率取決于甾核上極性基團的數(shù)目，如羥基的多少。2、分布：地高辛的特點：分布在左室和傳導系統(tǒng)，胎兒的血濃度幾乎與母體相同，分布在乳汁中。3、代謝：洋地黃毒苷主要在肝臟代謝，地高辛在肝臟代謝較少，快速洋地黃代謝最少。4、排泄：洋地黃毒苷以代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排泄，有腸肝循環(huán)；地高辛60%~90%以原型經(jīng)腎排泄。快速洋地黃全部以原型經(jīng)腎排泄。分類強心苷吸收率（%)蛋白結合(%)肝腸循環(huán)（%）生物轉化（%）腎排出T1/2(h)長效洋地黃毒苷90~10090~972520~3010140中效地高辛50~902555~1060~9040短效毛花苷丙40~60--極少90~10018速效毒毛花苷K2~5---90~10021表1常用強心苷的藥動學藥理作用

1.對心臟的作用正性肌力作用（positiveinotropicaction)

直接作用于心臟，收縮加強

負性頻率作用

Negativechronotropicaction：特點：只減慢CHF心臟竇性頻率機制：治療量CO↑→敏化頸A竇、主A弓，興奮迷走；增敏竇弓感受器，直接興奮迷走和結狀N節(jié)及SAN對ACh敏感性。大量直接抑制竇房結意義：負性頻率→心動周期↑→舒張期↑→心室充盈好，利于CO;心肌自身供血↑；心肌獲充分休息→心功能改善。2.對心肌電生理的作用電生理特性竇房結心房房室結浦肯野纖維自律性降低

增高傳導性

減慢有效不應期縮短縮短對心電圖的影響

治療量：T波壓低，雙相，倒置

ST-T波呈魚鉤狀

P-R間期延長（房室傳導減慢）

Q-T間期縮短（復極加快，浦肯野纖維、心室肌APD縮短）

P-P間期延長（心率↓）

中毒量：各種心律失常CICR:Calciuminducedcalciumrelease

強心苷

↓

↓Na+,K+

ATPase

↓

Na+,K+交換↓

細胞內(nèi)Na+短暫↑ 細胞內(nèi)Na+

超負荷，失K+

↓ ↓ ↓

影響Na+-Ca2+

交換機制Ca2+超負荷異位節(jié)律點

↓↓自律性↑

Na+

外流↑，Ca2+內(nèi)流↑ 遲后去極

Na+

內(nèi)流↓，Ca2+外流↓ ↓

C內(nèi)[Ca2+]i↑ 心律失常 ↓

正性肌力治療量中毒量強心苷正性肌力作用機制CICR3.對腎臟的作用

強心苷CO

腎血流量

Na+-K+-ATP酶（腎小管細胞）Na+重吸收↓利尿

抑制RAAS活性4.對血管的作用正常人收縮血管，外周阻力增加，局部血流減少，心衰病人強心苷抑制交感神經(jīng)，外阻降低，局部血流增加

一、慢性充血性心力衰竭強心苷對不同病因引起的CHF療效有差異1.伴有房顫及心室率快：療效最好2.繼發(fā)于高血壓,瓣膜病，先心：療效良好

3.繼發(fā)于甲亢，嚴重貧血，vitB1缺乏：療效較差4.繼發(fā)于肺源性心臟病,心肌炎風濕活動期，效差5.伴有機械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄，心包積液）幾乎無效?！九R床應用】【臨床應用】

二、心律失常：

1.心房纖顫：350-600次/分（f波）強心苷→迷走興奮↑→房室傳導↓→房室結隱匿性傳導↑→心室率↓

2.心房撲動：240-430次/分（F波）強心苷→↓心房ERP→撲動變顫動→心室率↓；

3.陣發(fā)性室上性心動過速：（現(xiàn)已少用)房顫ff