肝硬化肝性腦病診療指南

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)．肝硬化肝性腦病診療指南．臨床肝膽病雜志，２０１８，３４（１０）：２０７６－２０８９．指南制定背景中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)組織肝病、感染、消化、外科、中醫(yī)、介入、腫瘤、藥理、護(hù)理和臨床研究方法學(xué)等領(lǐng)域的專家共同編寫了本指南，旨在為HE的臨床診斷和治療提供指導(dǎo)。本指南不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，不可能包括或解決HE診治中的所有問題。臨床醫(yī)生在面對某一患者時(shí)，應(yīng)遵循本指南的原則，充分了解患者的病情，認(rèn)真考慮患者的觀點(diǎn)和意愿，并結(jié)合當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療資源和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，制定全面合理的個(gè)體化診療方案。共6次會(huì)議，70余位專家參加，幾十稿。征求意見：百余位專家。制定了：肝硬化肝性腦病診療指南的計(jì)劃方案。指南基本情況：字?jǐn)?shù)：約14600字推薦意見：21條參考文獻(xiàn)：總90條，英文68條（國內(nèi)學(xué)者12條），中文22條；中國文章共34條（37.78%）推薦意見與共識采用GRADE方法對治療藥物有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)根據(jù)GRADE方法，結(jié)合我國國情，將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低三個(gè)等級。在證據(jù)分級過程中，考慮五個(gè)降級因素：局限性、不精確性、不一致性、間接性以及發(fā)表偏移；和三個(gè)升級因素：效應(yīng)量大、劑量反應(yīng)關(guān)系以及可能的混雜因素（負(fù)偏移）。達(dá)成推薦共識的規(guī)則任何一輪票數(shù)超過1/2，則視為達(dá)成共識，可直接確定推薦意見方向及強(qiáng)度；其余情況視為未達(dá)成共識。推薦意見達(dá)成共識后，交由指南指導(dǎo)委員會(huì)審定通過。指南指導(dǎo)委員會(huì)在征得專家組2/3成員同意的情況下，可對推薦意見存在的重要問題進(jìn)行修訂和完善，并有秘書組如實(shí)記錄整個(gè)修訂過程。推薦意見的證據(jù)級別和推薦強(qiáng)度級別詳細(xì)說明證據(jù)級別A高質(zhì)量，進(jìn)一步研究不可能改變對該療效評估結(jié)果的可信度B中等質(zhì)量，進(jìn)一步研究有可能影響該療效評估結(jié)果的可信度，且可能改變該評估結(jié)果C低或非常低質(zhì)量，進(jìn)一步研究很有可能影響該療效評估結(jié)果的可信度，且很可能改變該評估結(jié)果推薦強(qiáng)度1強(qiáng)推薦，明確顯示干預(yù)措施利大于弊貨或者弊大于利2弱推薦，利弊不確定或無論質(zhì)量高低的證據(jù)均顯示利弊相當(dāng)肝性腦病的定義與分類肝性腦病類型定義亞類亞型A型急性肝功能衰竭相關(guān)肝性腦病無無B型門靜脈-體循環(huán)分流相關(guān)性肝性腦病，無肝細(xì)胞損傷相關(guān)肝病無無C型肝硬化相關(guān)肝性腦病，伴門靜脈高壓或門靜脈-體循環(huán)分流發(fā)作型肝性腦病伴誘因本指南主要介紹由肝硬化引起的HE即C型HE，不包括急性肝衰竭以及其他原因門-體分流所致的A/B型HE1998年第11屆世界胃腸病大會(huì)推薦的HE分類肝性腦病

（HepaticEncephalopathy,HE）是由急、慢性肝功能嚴(yán)重障礙或各種門靜脈-體循環(huán)分流（以下簡稱門-體分流）異常所致的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)、輕重程度不同的神經(jīng)精神異常綜合。肝性腦病流行病學(xué)肝硬化患者中輕微肝性腦病（MHE）30%~84%顯性肝性腦?。∣HE）30%～45％TIPS術(shù)后10％～50％中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)．肝硬化肝性腦病診療指南．臨床肝膽病雜志，２０１８，３４（１０）：２０７６－２０８９．WangJYetal.WorldJGastroenterol2013;19:4984-4991.全國16家教學(xué)醫(yī)院：MHE患病率39.9%肝性腦病的發(fā)病機(jī)制與病理生理BajajJS.Hepaticencephalopathy:classificationandtreatment.JHepatol.2018Apr;68(4):838-839.doi:10.1016/j.jhep.2017.11.005.以氨中毒學(xué)說為核心，同時(shí)炎癥介質(zhì)學(xué)說及其他毒性物質(zhì)的作用也日益受到重視MHE的危害與重要性繼發(fā)OHE并發(fā)癥發(fā)生率病死率健康相關(guān)生活質(zhì)量駕駛安全性工作效率社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位臨床的重點(diǎn)是在肝硬化等終末期肝病患者中篩查MHE故本指南應(yīng)用MHE和HE1～4級修訂的

分級標(biāo)準(zhǔn)MHE持續(xù)存在肝性腦病分級修訂的HE分級標(biāo)準(zhǔn)傳統(tǒng)W-H標(biāo)準(zhǔn)SONIC分級神經(jīng)精神學(xué)癥狀神經(jīng)系統(tǒng)體征無HE0級CHE正常神經(jīng)系統(tǒng)體征正常，神經(jīng)心理測試正常MHE潛在HE，沒有能察覺的人格或行為變化神經(jīng)系統(tǒng)體征正常，但神經(jīng)心理測試異常HE1級1級存在瑣碎輕微臨床征象，如輕微認(rèn)知障礙，注意力減弱，睡眠障礙（失眠、睡眠倒錯(cuò)），欣快或抑郁撲翼樣震顫可引出，神經(jīng)心理學(xué)測試異常HE2級2級OHE明顯的行為和性格變化；嗜睡或冷漠，輕微的定向力異常（時(shí)間定向），計(jì)算能力下降，運(yùn)動(dòng)障礙，言語不清撲翼樣震顫易引出，不需要做神經(jīng)心理測試HE3級3級明顯定向力障礙（時(shí)間、空間定向），行為異常，半昏迷到昏迷，有應(yīng)答撲翼樣震顫通常無法引出，踝陣攣、肌張力增高、腱反射亢進(jìn)，不需要做神經(jīng)心理測試HE4級4級昏迷（對言語和外界刺激無反應(yīng)），肌張力增高或中樞神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征，不需要做神經(jīng)心理測試神經(jīng)心理/生理學(xué)測試方法測試目的時(shí)間備注心理測試HE心理學(xué)評分（PHES）是測定肝硬化患者認(rèn)知功能障礙和診斷MHE的重要方法共5個(gè)子測試紙筆，臨床診斷至少需要2個(gè)試驗(yàn)陽性數(shù)字連接試驗(yàn)A（NCT-A）持續(xù)型注意力，精神運(yùn)動(dòng)速度，可用于門診MHE快速篩查30-120秒年齡及受教育程度校正后具有更好的準(zhǔn)確性數(shù)字連接試驗(yàn)B（NCT-B）持續(xù)型注意力，精神運(yùn)動(dòng)速度，分配型注意力，可用于門診MHE快速篩查1-3分鐘需要心理學(xué)專家比NCT-A更復(fù)雜數(shù)字符號試驗(yàn)（DST）持續(xù)型注意力，精神運(yùn)動(dòng)速度，可用于門診MHE快速篩查2分鐘需要心理學(xué)專家Stroop智能手機(jī)應(yīng)用（EncephalApp）注意力，可用于門診MHE快速篩查3-5分鐘可靠，容易使用可重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測驗(yàn)順應(yīng)性和工作記憶。視覺空間能力、語言、認(rèn)知處理速度25分鐘紙筆，需要心理學(xué)專家，ISHEN推薦作為PHES替代指標(biāo)抑制控制測試（ICT）注意力、反應(yīng)抑制、工作記憶15分鐘計(jì)算機(jī)處理，需要患者配合、在測試前需要患者學(xué)習(xí)神經(jīng)生理學(xué)測試閃光融合頻率（CFF）視覺辨別?？捎糜陂T診2級以下H，E輔助診斷價(jià)值較小10分鐘在測試前需要患者學(xué)習(xí)腦電圖廣義腦活動(dòng)，適用于兒童變化需要神經(jīng)學(xué)專家和專業(yè)工具誘發(fā)性電位測試電刺激和反應(yīng)之間的時(shí)間差變化聽覺P300已被用于MHE診斷Stroop測試原理Stroop測試被認(rèn)為是反應(yīng)認(rèn)知調(diào)控和干擾控制效應(yīng)最有效、最直接的測試工具原理：文字命名>>>>顏色命名通過讀詞干擾顏色命名，評估精神運(yùn)動(dòng)速度和認(rèn)知的靈活性用于輕度認(rèn)知功能障礙診斷研究知覺選擇實(shí)時(shí)更新的情境信息反應(yīng)偏向認(rèn)知控制MeghanNesmithetal.Gastroenterology&Hepatology2016;12:91-100.ENCEPHALAPPStroop測試測試一：選出####的顏色（圖示正確答案“綠”）測試二：選出文字的顏色（圖示藍(lán)色的“綠”字，正確答案為藍(lán)色）測試結(jié)果顯示為測試一、測試二的時(shí)間和運(yùn)行次數(shù)軟件板塊測試一測試二結(jié)果顯示中文版開發(fā)160例肝硬化患者納入分析集，69/160（43.1%）患者通過PHES診斷為CHE。閾值：測試一時(shí)間+測試二時(shí)間>186.68秒的閾值A(chǔ)UC最大且敏感度最高。年齡、酒精性肝炎和既往OHE史（OR分別為1.05，2.79，5.02，所有p<0.05）和CHE風(fēng)險(xiǎn)成正相關(guān)。電子產(chǎn)品使用經(jīng)驗(yàn)和教育年限成負(fù)相關(guān)（OR分別為0.27和0.91，所有p<0.05）和完成PHES時(shí)間相比，使用EncephalApp節(jié)省了近1/3的時(shí)間。和PHES相比，研究者對EncephalApp的可及性、便利性、可接受性的反饋更高（所有p<0.05）。測試一時(shí)間+測試二時(shí)間指

標(biāo)最佳閾值A(chǔ)UC敏感度特異度測試一時(shí)間93.45*0.760.800.63測試二時(shí)間110.22*0.740.710.70測試一時(shí)間+測試二時(shí)間186.68*0.760.870.57測試二時(shí)間–測試一時(shí)間2.61*0.540.390.77測試一總次數(shù)7.000.590.420.73測試二總次數(shù)7.000.540.410.70表一

*按秒計(jì)算2018DDWPosterTu1566鑒別診斷精神障礙顱內(nèi)病變蛛網(wǎng)膜下腔、硬膜外或腦內(nèi)出血，腦梗死，腦腫瘤，顱內(nèi)感染，癲癇其他代謝性腦病酮癥酸中毒、低血糖癥、低鈉血癥、腎性腦病、肺性腦病等韋尼克腦病中毒性腦病酒精性腦病、急性中毒、戒斷綜合征、重金屬腦病等肝硬化相關(guān)帕金森病肝性脊髓病診斷推薦意見1：HE是程度和范圍較廣的神經(jīng)精神異常，結(jié)合臨床表現(xiàn)、神經(jīng)心理測試方法和鑒別診斷，肝硬化HE可分為MHE和HE1-4級（C,1）推薦意見2：HE是一個(gè)連續(xù)的臨床過程，在嚴(yán)重肝病的基礎(chǔ)上，HE1-4級依據(jù)臨床表現(xiàn)可以做出診斷，不推薦做神經(jīng)心理學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)及影像學(xué)等檢查（B,1）推薦意見3：MHE為沒有能察覺的認(rèn)知功能障礙，神經(jīng)系統(tǒng)體征正常，但神經(jīng)心理測試異常，診斷MHE需要特殊的神經(jīng)心理學(xué)或腦功能影像學(xué)檢查（B,1）推薦意見4：傳統(tǒng)紙筆PHES及計(jì)算機(jī)輔助PHES是目前廣泛應(yīng)用于MHE的篩查與診斷的方法（A,1），應(yīng)用年齡和教育程度矯正的PHES可提高M(jìn)HE診斷的準(zhǔn)確性（B,1）推薦意見5：MHE在肝硬化患者中常見，特別是Child-PughC級肝硬化及TIPS術(shù)后患者，可影響患者預(yù)后，需要重點(diǎn)篩查（A,1）；從事駕駛等安全性要求高的肝硬化患者，應(yīng)該常規(guī)篩查MHE（B,1）診斷推薦意見6：血氨檢測需注意質(zhì)控，止血帶壓迫時(shí)間過長、采血后較長時(shí)間才檢測、高溫下運(yùn)送，均可能引起血氨假性升高。應(yīng)室溫下采靜脈血后立即送檢，30min內(nèi)完成測定，或離心后4℃冷藏，2h內(nèi)完成檢測（B,1）推薦意見7：血氨升高不作為病情輕重、預(yù)后及HE分級的指標(biāo)（C,1）肝硬化HE臨床診治流程及時(shí)清除誘因盡快將神經(jīng)精神異常恢復(fù)到基線狀態(tài)一級預(yù)防二級預(yù)防HE治療原則清除誘因HE常見誘因感染消化道出血電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂大量放腹水高蛋白飲食低血容量利尿腹瀉嘔吐便秘長期應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑可增加肝硬化患者發(fā)生HE的風(fēng)險(xiǎn)感染消化道出血電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂大量放腹水高蛋白飲食低血容量利尿腹瀉嘔吐便秘使用苯二氮類藥物和麻醉劑TIPS術(shù)后長期應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑可增加肝硬化患者發(fā)生HE的風(fēng)險(xiǎn)90%以上MHE/HE存在誘發(fā)因素，去除MHE/HE的誘因是治療的重要措施降氨治療降低血氨藥物乳果糖拉克

替醇L-鳥氨酸L-門冬氨酸α晶型-利福昔明其他抗菌藥物微生態(tài)制劑藥物治療AcharyaC,BajajJS.CurrentManagementofHepaticEncephalopathy.AmJGastroenterol.2018Jul13.doi:10.1038/s41395-018-0179-4.[Epubaheadofprint]Review.#其他治療藥物：①精氨酸②谷氨酰胺③阿卡波糖④清除幽門螺旋桿菌（Hp）乳果糖治療HE機(jī)制緩瀉劑效應(yīng)氨入血減少腸道氨生成減少改善腸道微生態(tài)乳果糖被腸道菌群分解成醋酸和乳酸滲透壓↑體積↑腸道pH↓腸蠕動(dòng)↑結(jié)腸通過時(shí)間↓促進(jìn)有益菌生長血NH3吸收↓NH3生成↓NH4+排出↑肝性腦病以原型直達(dá)大腸CochraneDatabaseofSystematicReviews2016,Issue5.Art.No.:CD003044.僅供內(nèi)部使用22RCTs，n=1415NNTB=6

乳果糖有效治療HECochraneDatabaseofSystematicReviews2016,Issue5.Art.No.:CD003044.*NNTB＝numberneededtotreattobenefit乳果糖減少HE患者總體死亡率24RCTs，n=1487NNTB=19CochraneDatabaseofSystematicReviews2016,Issue5.Art.No.:CD003044.*NNTB＝numberneededtotreattobenefit*肝臟相關(guān)嚴(yán)重合并癥包括肝衰、肝腎綜合征、靜脈性出血**RRR=relativeriskreductionCochraneDatabaseofSystematicReviews2016,Issue5.Art.No.:CD003044.僅供內(nèi)部使用乳果糖減少

嚴(yán)重不良事件24RCTs，n=1487營養(yǎng)支持能量攝入及模式每日理想的能量攝入為35～40kcal/kg（1kcal=4.184kJ）應(yīng)鼓勵(lì)患者少食多餐，每日均勻分配小餐，睡前加餐（至少包含復(fù)合碳水化合物50g），白天禁食時(shí)間不應(yīng)超過3～6h。蛋白質(zhì)3～4級HE患者應(yīng)禁止從腸道補(bǔ)充蛋白質(zhì)MHE、1~2級HE患者開始數(shù)日應(yīng)限制蛋白質(zhì)，控制在20g/d，隨著癥狀的改善，每2～3天可增加10～20g蛋白植物蛋白優(yōu)于動(dòng)物蛋白靜脈補(bǔ)充白蛋白安全慢性HE患者，鼓勵(lì)少食多餐，摻入蛋白宜個(gè)體化，逐漸增加蛋白總量支鏈氨基酸（BCAA）與微量營養(yǎng)素3~4級HE患者應(yīng)補(bǔ)充富含BCAA（纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸）的腸外營養(yǎng)制劑對失代償期肝硬化或有營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)的應(yīng)給予復(fù)合維生素或鋅補(bǔ)充劑治療正確評估患者的營養(yǎng)狀態(tài)，早期進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)，可改善患者生存質(zhì)量、降低并發(fā)癥的發(fā)生率、延長患者生存時(shí)治療推薦意見8：積極尋找及去除HE誘因（如感染、消化道出血及電解質(zhì)紊亂等）（A,1）推薦意見9：乳果糖可有效改善HE/MHE肝硬化患者的生活質(zhì)量及生存率。推薦劑量為15～30ml，2～3次/d，以每天2～3次軟便為宜（A,1）推薦意見10：拉克替醇能酸化腸道，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，減少氨的吸收，有效降低內(nèi)毒素，改善HE/MHE臨床癥狀/指標(biāo)。推薦初始劑量為0.6g/kg，分3次于餐時(shí)服用（B,1）推薦意見11：門冬氨酸鳥氨酸可降低HE患者的血氨水平、縮短住院時(shí)間，對HE具有治療作用（B,1）治療推薦意見12：BCAA可作為替代治療或長期營養(yǎng)干預(yù)治療（B,2）。利福昔明對C型HE有一定治療作用，800-1200mg/d，口服，每日2-4次（B,2）。不推薦利福昔明用于B型HE（A,1）。推薦意見13：對于嚴(yán)重精神異常，如躁狂、危及他人安全及不能配合醫(yī)生診療者，向患者家屬告知風(fēng)險(xiǎn)后，可使用苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥或丙泊酚控制癥狀，藥物應(yīng)減量靜脈緩慢注射（B,1）推薦意見14：合并代謝性堿中毒的肝硬化HE患者可使用鹽酸精氨酸、谷氨酰胺等藥物治療（C,2）推薦意見15：合理飲食及營養(yǎng)補(bǔ)充（每日進(jìn)食早餐，給予適量蛋白），有助于提高患者生活質(zhì)量，避免MHE/HE復(fù)發(fā)（B,1）治療推薦意見16：血液灌流、血液過濾及MARS等能降低血氨、炎癥因子、膽紅素等，可改善肝衰竭患者HE臨床癥狀（B,1）推薦意見17：難控制的反復(fù)發(fā)作HE，伴肝衰竭者，應(yīng)優(yōu)先考慮肝移植（B,1）推薦意見18：中藥對HE/MHE有一定的防治作用（B,2）MHE/HE預(yù)防一級預(yù)防與MHE的篩查目標(biāo)是預(yù)防MHE/OHE發(fā)生、減少OHE相關(guān)住院、改善生活質(zhì)量、提高生存率。對肝硬化、肝衰竭、TIPS術(shù)后患者，除了密切觀察患者病情變化外，還應(yīng)定期對患者進(jìn)行神經(jīng)生理學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)、影像學(xué)等MHE篩查，一旦診斷MHE，需要立即治療，以免進(jìn)展至OHE。二級預(yù)防患者及其家屬健康教育控制血氨升高調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)乳果糖有