血管植入生物醫(yī)用材料發(fā)展現(xiàn)狀及前沿方向

近年來(lái)，隨著生物技術(shù)和臨床醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展，血管植入生物醫(yī)用材料作為

制作冠脈支架、球囊導(dǎo)管、導(dǎo)絲、顱內(nèi)支架、彈簧圈、主動(dòng)脈支架、靜脈支

架、射頻消融導(dǎo)管等醫(yī)療器械的基礎(chǔ)支撐材料,廣泛應(yīng)用于心血管疾病、腦血

管疾病、外周血管疾病的植介入診療和電生理介入治療，市場(chǎng)前景廣闊。

1血管植入生物醫(yī)用材料的要求和種類(lèi)

1.1血管植入生物醫(yī)用材料的要求

血管植入生物醫(yī)用材料植入人體內(nèi)后將可能伴隨其終生，或在體內(nèi)降解,因

此除了要求具備與天然組織相適應(yīng)的物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)和力學(xué)特性，優(yōu)良的

機(jī)械性能、加工性能、耐磨耐蝕性能和抗疲勞性能等常規(guī)條件以外，還需要具

有優(yōu)異的血液相容性和抗血栓性，不激發(fā)人體細(xì)胞的突變和炎性反應(yīng)。同時(shí)，

作為植入人體血管的醫(yī)用材料，應(yīng)能在經(jīng)受必要的蒸汽滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌和

輻照滅菌等清潔消毒措施環(huán)境下不產(chǎn)生變性。

1.2血管植入生物醫(yī)用材料的種類(lèi)

血管植入生物醫(yī)用材料通?？煞譃?類(lèi)，即醫(yī)用金屬材料、醫(yī)用高分子材

料、醫(yī)用無(wú)機(jī)材料和醫(yī)用復(fù)合材料。

醫(yī)用金屬材料具有優(yōu)良的機(jī)械性能、耐蝕性能和疲勞性能，主要有不銹鋼、

鈦合金、鉆合金、銀鈦記憶合金和醫(yī)用貴金屬等，廣泛用于制作血管支架、心

臟瓣膜以及各種植入電極的外殼和導(dǎo)線等。近年來(lái)生物醫(yī)用金屬的研究主要集

中在降低模量、減少有害離子析出、優(yōu)化綜合性能等方面，可降解金屬是新一

代醫(yī)用金屬材料的重要發(fā)展方向。

醫(yī)用高分子材料具有優(yōu)良的生物相容性、力學(xué)匹配性和加工性能，分為天然

高分子材料和合成高分子材料2種。前者包括多糖高分子材料、蛋白質(zhì)材料、

動(dòng)物源脫細(xì)胞基質(zhì)材料等，具有優(yōu)越的血液相容性；后者有可降解和不可降解

之分，品種眾多、性能各異、能夠滿足不同需求，如滌綸(Dacron)、聚四氟乙

烯(PTFE)、聚氨酯等，可制作人工血管、人工心臟瓣膜、人工心臟等。

醫(yī)用無(wú)機(jī)非金屬材料又稱(chēng)"生物陶瓷〃，具有較好的耐磨耐蝕性能、生物相

容性和抗血栓性，近50年來(lái)破素材質(zhì)的人工心臟瓣膜已臨床使用30余萬(wàn)例，

其更多的應(yīng)用是在骨科和牙科領(lǐng)域。

醫(yī)用復(fù)合材料是由2種及以上不同材料復(fù)合而成的生物材料，與其單體相

比，性能有較大程度的提升。從基材的角度，醫(yī)用復(fù)合材料可分為金屬基、高

分子基和無(wú)機(jī)非金屬基3類(lèi)。借助于生物技術(shù)，一些藥物和細(xì)胞等被引入血管

植入用醫(yī)用材料，大大改善了生物性能和臨床效果，為獲得真正仿生的生物材

料開(kāi)辟了嶄新的空間。

2血管植入生物醫(yī)用材料的發(fā)展現(xiàn)狀

2.1金屬植入材料

血管植介入治療是指在血管管腔病變部位置入血管支架、封堵器和靜脈過(guò)濾

器等植入物，以達(dá)到支撐狹窄閉塞血管保持血流暢通、封堵心臟房室間隔缺

損、捕獲脫落血栓等目的，其中最具代表性的就是血管支架介入治療。血管支

架包括冠脈支架、外周動(dòng)脈支架和靜脈支架等，自Gruentzing完成第T列經(jīng)

皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)后，心臟冠狀動(dòng)脈介入治療經(jīng)歷了球囊擴(kuò)張、金屬裸支

架、藥物洗脫支架和生物可降解支架4個(gè)階段，各階段的特點(diǎn)比對(duì)如表1所

表1冠脈介入治療手術(shù)的發(fā)展階段

發(fā)偎階段容材存留體內(nèi)時(shí)間服藥時(shí)間手術(shù)安全性血管再狹震率塞血栓率對(duì)血管功對(duì)后口

能的影喻療的用

第1階段琮索無(wú)無(wú)低高無(wú)大小

第2階段金屬諭支架終生終生中中高大大

第3階段金屬藥物支架終生終生高低低-U

第4階段可降解支架0.6~3.5年0.6?3.5年高很低很低

2.1.1金屬裸支架

早期的球囊擴(kuò)張術(shù)存在療效不佳、易再狹窄、易產(chǎn)生血管撕裂等缺點(diǎn)，金屬

裸支架提高了手術(shù)的安全性,可降低再狹窄率至20%~30%。

用作制作支架的金屬材料主要有：不銹鋼、鈦及鈦合金、記憶合金,以及可

降解金屬（鐵及鐵合金、鎂及鎂合金、鐵及鐵合金）。

醫(yī)用不銹鋼具有優(yōu)良的綜合力學(xué)性能和耐蝕性能，是較早得到應(yīng)用的血管植

入材料,研究開(kāi)發(fā)無(wú)銀高氮奧氏體不銹鋼等具有高耐磨耐蝕性、高疲勞強(qiáng)度和

高韌性的新型合金是醫(yī)用不銹鋼的重要研發(fā)方向。

鈦和鈦合金具有優(yōu)良的綜合性能，包括（a邛）型鈦合金［如鈦（Ti）-

5AI—3鋁（Mo）—4錯(cuò)（Zr）、Ti—6鋁（Al）—7銅（Nb）、Ti—15Zr—

4Nb—4徂（Ta）等］、0鈦合金［Ti—15Mo、Ti—13Nb—13Zr.Ti—

12Mo—6Z「一2鐵(Fe)、Ti—29Nb—13Ta—4.6Zr等］，近年來(lái)研發(fā)的新

型鈦合金減少或消除了有毒元素AI和鋼(V)的影響，并采用Zr、Ta、Nb

等相穩(wěn)定的強(qiáng)化元素。

銀鈦記憶合金具有奇特的形狀記憶特性和超彈性，以及優(yōu)異的耐磨耐腐蝕性

能和生物相容性，已用于主動(dòng)脈血管支架、頸動(dòng)脈支架等醫(yī)療器械。記憶合金

多孑陶料、3D打印材料、超細(xì)絲將拓展其在醫(yī)用領(lǐng)域中的應(yīng)用。

2.1.2涂層支架

血管植入生物醫(yī)用材料需要具有優(yōu)異的生物相容性，材料與人體的接觸面不

能產(chǎn)生血液反應(yīng)、組織反應(yīng)和免疫反應(yīng)，現(xiàn)有的生物醫(yī)用材料很難符合要求，

因此表面涂層應(yīng)運(yùn)而生，即在原材料表面形成另外一層物質(zhì)，以達(dá)到臨床所需

要的生物惰性或生物活性。

涂層多種多樣，有在鈦合金表面通過(guò)離子滲氮形成一層氮化鈦以提升生物相

容性和耐磨耐蝕性；有在血管支架表面鍍Ta以提升其抗血栓性能；有借助等

離子噴涂、真空霧化等方式在支架表面形成合成高分子涂層以提升血液相容

性；還有借助于表面活化、化學(xué)鍵結(jié)合等方法將肝素、膠原等天然大分子活性

物質(zhì)引入支架或人工血管表面，以改善生物相容性，提高遠(yuǎn)期手術(shù)效果。

從廣義的角度，藥物洗脫支架也是一種涂層支架，是將一些具有抗凝血或抗

組織細(xì)胞增殖的藥物，如雷帕霉素、西羅莫司、紫杉醇等，裝載于聚乳酸、乙

烯一醋酸乙烯共聚物等高分子載體中，涂覆在鉆珞合金或不銹鋼支架表面，當(dāng)

支架植入體內(nèi)后，隨著聚合物的降解，藥物逐漸洗脫出來(lái)，從而取得抗炎、抑

制平滑肌增殖、減少支架手術(shù)再狹窄的效果，可降低再狹窄率至5%~20%,

但術(shù)后血管內(nèi)皮化進(jìn)程延遲、晚期內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)增加。

自2002年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)美國(guó)強(qiáng)生公司（Johnson

&Johnson）研制的第一個(gè)藥物洗脫支架（Cypher）上市以來(lái),藥物洗脫支架

得到了廣泛應(yīng)用。2018年，我國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療手術(shù)為85.85萬(wàn)例，

每例手術(shù)平均植入1.47支冠脈支架，冠脈支架市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到114.68億元，且

每年以10%~15%的增速增長(zhǎng)。

2.1.3可降解金屬支架

可降解支架能對(duì)狹窄的血管壁提供暫時(shí)性的擴(kuò)張和支撐，并在血管功能逐漸

恢復(fù)后降解，有望解決傳統(tǒng)支架植入后長(zhǎng)期異物排斥的不良刺激，有效防止支

架內(nèi)再狹窄和血栓產(chǎn)生，可在同一病變處進(jìn)行多次介入治療，而不會(huì)產(chǎn)生支架

重疊等問(wèn)題。

可降解金屬支架主要有鎂合金支架、鐵合金支架和鋅合金支架3類(lèi)，均處于

研制階段，尚未獲得市場(chǎng)準(zhǔn)入?？山到饨饘僦Ъ軝C(jī)械性能和顯影性能優(yōu)異，但

降解速度控制較難，且金屬離子可能會(huì)帶來(lái)一定的副作用。

鎂合金支架植入體內(nèi)后,鎂離子可被人體體液完全降解，降解期4個(gè)月左

右。Mario等研究表明,由于鎂離子本身的抗微血管堵塞機(jī)制，可降解鎂支架

可有效防止術(shù)后血管再狹窄的發(fā)生。鎂合金在體內(nèi)的降解方式主要為均勻腐蝕

和點(diǎn)蝕，在體內(nèi)可提供更長(zhǎng)的支撐時(shí)間，而且可以通過(guò)表面改性控制降解速

度，以滿足不同的臨床需求。

2005年，Zartner等成功用①3x10mm可降解鎂支架治愈了一名早產(chǎn)女?huà)?/p>

的左肺動(dòng)脈堵塞，支架在5個(gè)月內(nèi)完全降解；2013年德國(guó)百特力公司

(Biotronic)在Lancet發(fā)表了對(duì)紫杉醇藥物涂層可降解鎂合金支架WE43的

療效評(píng)估，50名患者、63處冠狀動(dòng)脈病變的10年隨訪結(jié)果表明，僅發(fā)生2例

支架內(nèi)血栓,靶血管再次重建率達(dá)42%,支架完全吸收需3年。目前，該司新

一代DREAMS2.0采用西莫羅司藥物涂層，表面帶有7pm厚的可吸收聚乳

酸,臨床前試驗(yàn)表明其炎癥反應(yīng)更輕，內(nèi)皮化速度更快，目前尚在臨床研究階

段。

鐵合金支架植入體內(nèi)后，鐵離子可參與造血而吸收，降解期為6個(gè)月左右。

大連理工大學(xué)王偉強(qiáng)對(duì)提高可降解鐵合金的降解速度展開(kāi)了研究,結(jié)果表明由

電鑄方法制備的Fe—10鋅(Zn)合金的降解速率可達(dá)純鐵的2倍。2019年1

月先健科技(深圳)有限公司完成了所有45例可降解鐵基合金支架首次人體

植入試驗(yàn)的入組，如6個(gè)月的隨訪結(jié)果可以接受，即可開(kāi)展大規(guī)模臨床試驗(yàn)。

鋅合金支架植入體內(nèi)后分解產(chǎn)生鋅離子，降解期為24個(gè)月左右。西安愛(ài)德

萬(wàn)思醫(yī)療科技有限公司所研制的可降解鋅合金冠脈支架已完成前期結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和

工藝研究，動(dòng)物試驗(yàn)表明支架性能可滿足臨床要求。

2.1.4覆膜支架

覆膜支架通常是在銀鈦合金等金屬支架的表面覆蓋PTFE、聚酯(PET)、尼龍

(Nylon)、Dacron或真絲織物等，從而使得支架既保留金屬支架的功能，又具

有膜性材料的特性,常用于治療主動(dòng)脈狹窄等疾病。國(guó)外廠商主要有美國(guó)美敦

力公司(MedtronicInc.)、德國(guó)JOTEC.美國(guó)庫(kù)克公司(COOK)等，國(guó)內(nèi)廠

商主要有心脈醫(yī)療、先健科技、有研醫(yī)療等。

2.1.5其他金屬植入物

以金屬材料為器械主體的血管植入物還有封堵器、靜脈濾器、彈簧圈、遠(yuǎn)端

保護(hù)器、栓塞器械等。

封堵器用于治療房間隔缺損、室間隔缺損和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉等先天性心臟病，

通常是以鍥鈦記憶合金制作成網(wǎng)盤(pán)狀，外覆醫(yī)用聚酯膜。

靜脈濾器用于捕獲靜脈中脫落的血栓，防止致死性動(dòng)脈栓塞的發(fā)生，通常以

鎮(zhèn)鈦記憶合金或不銹鋼加工制作成傘狀或籃狀。

彈簧圈可用于栓塞治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤,通常用鉗鋁合金絲繞制成三維型彈簧。

遠(yuǎn)端保護(hù)器是介入治療前放于狹窄部位遠(yuǎn)端，用于阻止脫落斑塊通過(guò)，避免

栓塞的發(fā)生。通常保護(hù)傘傘架的材料為銀鈦合金,濾膜的材料為聚氨酯,輸送

和回收鞘管材料為304不銹鋼和嵌段聚酸酰胺樹(shù)脂(PEBAX)等。

2.2非金屬植入材料

非金屬植入材料可用于制作可降解高分子支架、人工血管、人工心臟瓣膜等

醫(yī)療器械，而組織工程材料則是非金屬植入材料的重要組成部分。

2.2.1可降解高分子支架

與可降解金屬支架相比,高分子支架降解具有速度控制較易、支架柔順性較

好等優(yōu)勢(shì)，但徑向支撐力偏弱，在植入早期和晚期支架回彈較多,且有一定的

炎性反應(yīng)。

可降解血管材料有聚乳酸、聚氨酯、乳酸-己內(nèi)酯共聚物等，其中聚乳酸應(yīng)

用較多,聚乳酸可降解支架降解物為二氧化碳（C02）和水（H20）,左旋聚

乳酸（PLLA）降解周期在2~3.5年，外消旋聚乳酸（PDLLA）降解周期約在

0.5~1年。目前可吸收血管支架主要用于冠脈病變，在外周血管的應(yīng)用還處于

研制階段。

1998年開(kāi)始,日本Igaki—Tamai聚乳酸支架（無(wú)藥物涂層）率先被用于

臨床試驗(yàn)，對(duì)50名患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪結(jié)果表明，3年支架完全降解，10年支

架完全吸收、心源性死亡率僅為2%、靶病變?cè)僦委煱l(fā)生率28%;2011年和

2015年美國(guó)雅培公司可降解支架AbsorbBVS、美國(guó)曰ixir公司的DESolve支

架先后取得CE證書(shū)，2016年7月全球首個(gè)能完全被人體吸收的血管支架——

雅培AbsorbGT1可降解冠脈支架系統(tǒng)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。2017年3

月,在美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)上發(fā)布了ABSORBIII研究2年隨訪結(jié)果：與使用

藥物洗脫金屬金屬支架的患者相比，依維莫司洗脫完全可降解支架（BVS）的

患者主要不良心血管事件增加。2017年9月雅培宣布由于銷(xiāo)量太少，停止銷(xiāo)

售可降解支架AbsorbBVS,轉(zhuǎn)而開(kāi)發(fā)新一代產(chǎn)品。這從側(cè)面說(shuō)明，可降解支

架受機(jī)械性能、支架厚度、降解速率、炎癥反應(yīng)、藥物洗脫速度、術(shù)后治療方

案等因素限制，需要遂一步研究。

在雅培停售可吸收支架近一年半后，2019年2月樂(lè)普醫(yī)療的生物可吸收冠

狀動(dòng)脈洗脫支架獲準(zhǔn)上市，支架基體材料為左旋聚乳酸（PLLA）,藥物為雷帕

霉素，涂層材料為外消旋聚乳酸（PDLLA）。

印度生命科學(xué)公司（Meril）的MeRe多聚孚膜可降解支架帶有一層

Merilimus藥物，支架厚度僅為100pm;美國(guó)RevaMedical公司研制的

Reva多聚碘化酪氨酸烷基碳酸酯支架已完成臨床試驗(yàn),為解決靶病變血運(yùn)重建

率增加的問(wèn)題,研制的第二代ReZolve支架表面帶有抗增殖藥物雷帕霉素，并

改善了材料和結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)。Biotronic公司的Dreams.上海微特公司的Xinsorb

等均已進(jìn)入臨床研究階段。

2.2.2人工血管

制備人工血管的材料主要有滌綸、膨體聚四氟乙烯、聚己內(nèi)酯、聚氨酯等材

質(zhì)，滌綸人工血管具有優(yōu)異的可§1合性，較好的JI頁(yè)應(yīng)性，但組織相容性、抗凝

血性和抗血液滲透性差；聚四氟乙烯人工血管具芍優(yōu)異的組織相容性、抗凝血

性和抗血液滲透性，以及較好的可縫合性；聚己內(nèi)酯具有優(yōu)異的韌性，較好的

生物相容性和生物降解性能，但力學(xué)性能和親水性較差；聚氨酯人工血管具有

優(yōu)異的順應(yīng)性、組織相容性、抗凝血性和抗血液滲透性，但可縫合性差。3層

結(jié)構(gòu)聚氨酯人工血管將致密的聚氨酯內(nèi)膜、滌綸纖維中層以及多空的聚氨酯外

膜相結(jié)合，有效的規(guī)避了單獨(dú)材質(zhì)的缺陷。

蠶絲人工血管具有優(yōu)異的組織相容性和可卷合性，以及較好的順應(yīng)性和抗凝

血性，但抗血液滲透性差。至于肝素化人工血管,肝素與高分子人工血管材料

基體主要有3種不同的結(jié)合方式，一是肝素以離子鍵結(jié)合，可以維持肝素分子

的天然構(gòu)象，抗凝效果好，但結(jié)合不穩(wěn)定，肝素釋放速度較快；二是肝素以共

價(jià)鍵結(jié)合，雖然結(jié)合穩(wěn)定，抗凝作用期長(zhǎng)，但肝素構(gòu)象容易發(fā)生改變；三是肝

素與高分子材料共混，具有加工便捷的優(yōu)點(diǎn)，但肝素容易流失，抗凝作用期

短。組織工程人工血管和3D打印人工血管是目前所關(guān)注的重點(diǎn)。

223人工心臟瓣膜

有機(jī)械瓣、生物瓣和介入瓣之分，所用材料涉及滌綸、硅橡膠、聚氨酯、鈦

合金銀鈦合金、動(dòng)物源材料（豬主動(dòng)脈瓣和牛心包片）等，具有更好的抗凝血

抗感染性能的組織工程瓣膜還正在研制中，尚未在臨床中使用。

2.2.4組織工程材料

組織工程材料是用于改善和修復(fù)人體組織器官損傷和功能的生物活性材料，

涉及細(xì)胞生物學(xué)、免疫學(xué)和材料學(xué)等多種學(xué)科。通常是在體外先將從機(jī)體獲取

的種子細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，再種植在支架材料上形成細(xì)胞一支架復(fù)合材料,將其植

入體內(nèi)以實(shí)現(xiàn)預(yù)期修復(fù)功能。1986年，Weinberg等用牛血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖

維細(xì)胞等混合接種于表面包裹有膠原蛋白的滌綸管內(nèi)，首次構(gòu)建了組織工程血

管，因其優(yōu)異的生物相容性、可塑性、無(wú)異物反應(yīng)和血栓形成等受到青睞。組

織，程材料代表著血管植入生物醫(yī)用材料的發(fā)展方向。

3血管植入生物醫(yī)用材料的前沿方向

近二十年來(lái)，全球血管植入生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)迅速發(fā)展，產(chǎn)業(yè)規(guī)模不斷提

高。以冠心病介入治療為例，2011年全球市場(chǎng)總額為158.2億美元，2018年

達(dá)251.8億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為6.8%。我國(guó)也加大了對(duì)血管植入材料研發(fā)

的支持力度,科技部自2016年以來(lái)，啟動(dòng)了4輪"生物醫(yī)用材料研發(fā)與組織

器官修復(fù)替代”重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)，以新型心血管系統(tǒng)材料、植入器械為重點(diǎn)，共部署

國(guó)撥經(jīng)費(fèi)9億元。在國(guó)家政策支持和市場(chǎng)引導(dǎo)下，我國(guó)的血管植入生物醫(yī)用材

料的研究開(kāi)發(fā)緊跟國(guó)際前沿,逐步縮短了與世界先進(jìn)水平的差距。當(dāng)前血管植

入生物醫(yī)用材料的研究重點(diǎn)是在確保安全有效的前提下，探索生物相容性好、

功能多樣、療效持久的生物醫(yī)用材料。

3.1材料優(yōu)化

材料是器械的基礎(chǔ)，開(kāi)發(fā)接近人體組織性能的功能材料和智能材料是血管植

入生物醫(yī)用材料的重要研發(fā)方