破解罕見病藥物研發(fā)困局：《罕見?。核幤泛蜕镏破烽_發(fā)的考量因素》指南解讀與藥品和生物制品開發(fā)的考量因素1病定義為在美國患病人數(shù)少于20萬的疾病，且其中多數(shù)疾病常見于兒童患者。針對罕見病的藥物開發(fā)面臨特殊挑戰(zhàn)，主要體現(xiàn)在：醫(yī)學認知有限、自然史數(shù)據(jù)不明確、樣本量不足，以及開發(fā)經(jīng)驗匱乏等方面。本指南通過針對罕見病自然史研究、非臨床研究、質(zhì)量體系建設(shè)及臨床研發(fā)提供建議，系統(tǒng)闡述了小分子藥物和生物制品在罕見病療法開發(fā)中的監(jiān)管考量因素，以助力其成功開發(fā)。此外，針對罕見病開發(fā)的孤兒藥申辦方可申請孤兒藥資格認定，該認定通過提供財政激勵，在藥物開發(fā)項目早期階段，申辦方應(yīng)與FDA審評部門就研究要求、時間節(jié)點及方案設(shè)計進行?藥物獲批必須建立在充分的證據(jù)基礎(chǔ)上，既要證明其在預(yù)期適應(yīng)癥中具有療法，也?FDA法規(guī)在滿足監(jiān)管標準的具體路徑上具有一定的?鑒于罕見病具有患者群體規(guī)模有限、疾病異質(zhì)性高（如累及多個器官）等特征，藥23非臨床研究生成的數(shù)據(jù)用于支持概念驗證（POC）和早期臨床研究的設(shè)計，包括初始量選擇、劑量遞增方案制定、給藥方案確定及給此外，非臨床研究有助于闡明藥物的作用機制、代謝特征、藥代動力學、藥效學和潛在療效。?藥物藥理學和化學特性?臨床試驗設(shè)計和目的?現(xiàn)有治療的充分性?基于現(xiàn)有非臨床毒理學和人體數(shù)據(jù)的風險評估?常規(guī)毒理學研究：通常需在健康動物中進行；若疾病病理生理狀態(tài)可能加劇毒性，可采用疾病動物模?體內(nèi)/體外試驗：在某些情況下，體內(nèi)和體外試驗可用于支持POC，需綜合評估疾病動物模型的生物?針對嚴重致殘或危及生命（SDLT）的罕見病適應(yīng)癥，可在以下方面對典型非臨床開發(fā)模式進行調(diào)整：早期臨床開發(fā)中，1個月的一般毒理學研究通常足夠。已完成的亞慢性一般毒理學研究（通常持續(xù)3個月）的研究報告，應(yīng)在關(guān)鍵性臨床研究啟動前提交，通常足以支持上市。如需慢性毒理學研究，則相種屬選擇必須具有相關(guān)性。在特定情況下，可在POC研究中納入適當?shù)亩纠韺W評估，并設(shè)定合理的研究周期。FDA鼓勵申辦方在研究啟動前，與審評部門溝通研究設(shè)計的充分性（例如：使用的動物數(shù)量4罕見病藥物開發(fā)中的臨床藥理學、劑量選擇和生物標?應(yīng)在藥物開發(fā)早期制定全面的臨床研究計藥理學評估必須根據(jù)藥物處置、合并用藥相互作用、安全性特征和器官損害影響等因素進行定制化調(diào)整。此外，劑量決策應(yīng)基于多次給藥設(shè)置，并采用對療效和安全性敏感的評估指標。應(yīng)采集所有受試者的生物樣本，?疾病相關(guān)生物標志物應(yīng)作為研究一環(huán)。建議盡早咨詢FDA并參考相應(yīng)指南2，以明確新的生物標志物或調(diào)整現(xiàn)有生物標志物，包括用于POC和劑量選擇的預(yù)測性生物標志物，以及用于適應(yīng)性設(shè)計的早期生物標志物。應(yīng)在III期研究之前，采用標準化的樣本處理方由于患者人數(shù)有限，因此需要優(yōu)化臨床研究設(shè)計并標準化數(shù)據(jù)收集，以確保數(shù)據(jù)質(zhì)量和可解讀性。研究設(shè)計應(yīng)優(yōu)先采用可區(qū)分藥物效應(yīng)與其他干擾因素的方式驗證藥物有效性。本指南1涵蓋了臨床研究設(shè)計的各個方面，如適應(yīng)性設(shè)計、對照組選擇、隨機化方案、終點選擇和罕見病的臨床結(jié)局評估。在選擇對照組時，可酌情采用外部對照設(shè)計（例如：歷史外部對照但須評估其固有局限性。隨機和盲態(tài)研究仍是首選方案，因其能有效控制和區(qū)分藥物作用與其他影響（例如：疾病自然波動或評估偏倚）。有效性和療效終點的選擇（包括生物標志物/替代終點或結(jié)局評慮背景依賴性，尤其應(yīng)重點關(guān)注疾病相關(guān)臨床表現(xiàn)的范圍、目標人群特征（年齡、人種、種族和性別等）以及患者和護理者最關(guān)切的核心癥狀，以評價不同疾病階段和嚴重程度水平下的藥物有效性?？傮w而言，在小樣本研究中，應(yīng)避免使用二分法終點，以防丟失罕見病臨床開發(fā)項目通常為多國研究項目，因此申辦方必須考慮語言、文化和習俗差異對結(jié)局評估可解釋性和相關(guān)性的影響。若現(xiàn)有常見臨床結(jié)局評估工具不適用，F(xiàn)DA建議申辦方探索開發(fā)新型臨床結(jié)局評估方法。FDA明確認識到，對于極其罕見或病程進展緩慢且波動性大的疾病，臨床終點的可考慮采用替代策略，例如：利用自然史或基于注冊登記研究數(shù)據(jù)來確定臨床相關(guān)變化，探索生物標志物作為替代終點，開展生物標志物及轉(zhuǎn)化動物模型的早期研究。建議在項目早期與FDA討論替代終點及其擬定生物標安全性評估的核心在于評估藥物獲益是否大于風險，這也是科學和監(jiān)管層面的基本要求。需特別關(guān)注與罕見病相關(guān)的挑戰(zhàn)，例如患者對風險的耐受度和接受度，以及由于患病率較低和研究規(guī)模有限而導致的證據(jù)不確定性。但FDA明確指出：對于獲批療法較少或缺乏獲批療法的疾病，若滿足實質(zhì)性證據(jù)標準，則可接受相對更高的不確定性或風險。現(xiàn)行法規(guī)雖未明確規(guī)定安全性證據(jù)的具體要求，但要求采用所有合理可行的檢測方法進5關(guān)于患者入組的循證決策還需關(guān)注關(guān)于患者入組的循證決策還需關(guān)注其他考量因素：需準確估算罕見病的患病率，并考慮其多表型亞型建議申辦方根據(jù)擬設(shè)臨床研究中心的所在國家確定特異性患病率估算值，并提供已發(fā)布的個體患病率數(shù)據(jù)去中心化臨床研究可通過支持遠程參與來提高受試者的便利性。這可減輕護理者的負擔，并幫助行動不便或難以前往常規(guī)研究中心的患者（如罕見病患者）參與研究。這種方法有助于擴大受試者人群的覆蓋面，明確疾病自然史有助于提高患者招募率和保留率，從而擴大數(shù)據(jù)集規(guī)模，并有助于區(qū)分藥物相關(guān)不良事件與疾病固有臨床表現(xiàn)。臨床研究入組標準應(yīng)避免過度排除，以確保目標治療人群的安全性數(shù)據(jù)具有充分代表性，并保障患者招募效率。采用富集策略可降低異質(zhì)性，從而提升安全性風險識別和治療效應(yīng)評估的能對于影響兒童的疾病，建議在藥物研發(fā)早期（包括pre-IND會議）與FDA討論兒童入組計劃，并在臨床研究中盡早納入兒童受試者。對于輔助隊列，可采用特定方法擴充安全性和療效數(shù)據(jù)庫，例如：設(shè)置與療效臨床研究平行開展的安全性隊列。該隊列將包括經(jīng)研究者評估可能獲益但不符合注冊臨床試驗所有入組標準的患者。此類患者無需單獨制定臨床研究方案即可參與臨床研究。但這些患者不參與隨機化，因此從療效分析中排除。通過擴展供藥項目系統(tǒng)性收集患者的安全性數(shù)據(jù)，可發(fā)現(xiàn)廣泛使用前未能識別的重要風險信號，但必須在早期鑒于產(chǎn)品特性、疾病嚴重性和醫(yī)療需求、生產(chǎn)工藝、藥品質(zhì)量體系的穩(wěn)健性，以及申辦方風6隨著產(chǎn)品開發(fā)推進，項目對藥物用量需求的增加可能導致生產(chǎn)規(guī)程和純化方法的調(diào)整，生產(chǎn)責任方可能發(fā)生轉(zhuǎn)移（常見于罕見病藥物）。此類變更可能會導致藥物特性發(fā)生非預(yù)期變化，因?臨床試驗用批次與商業(yè)批次間的藥物雜質(zhì)水平存在差異，可能需要補充毒理學研究，從而延緩開發(fā)項其他考量因素其他考量因素FDA鼓勵患者、護理者和倡導組織參與罕見病藥物研發(fā)，其提供的疾病體驗和醫(yī)療需求洞察對研發(fā)決策具有重要價值。參與形式包括科學問題咨詢、臨床試驗協(xié)作，以及為以患者為中心的倡議提供支持。盡考慮到50%的罕見病會涉及兒童人群，申辦方需評估該疾病是否同時影響兒童與成人或僅限于兒童，并在罕見病候選藥物的開發(fā)過程中，F(xiàn)DA會通過關(guān)鍵節(jié)點會議（如pre-IND和II期結(jié)束會議）為申辦方提供正式建議。此外，CDER的關(guān)鍵路徑創(chuàng)新會議（CPIM）項目為相關(guān)方提供了一個獲取方法學或技術(shù)通用建議的平臺，其會議內(nèi)容獨立于具體的藥物研發(fā)項目，且不具監(jiān)CBER與CDER聯(lián)合開展的“產(chǎn)品監(jiān)管建議初步定向溝通（INTERACT）”會議旨在解決早期開發(fā)中的創(chuàng)新性問題與獨特挑戰(zhàn)，通過提供FDA指導如需了解更多信息，可訪問以下網(wǎng)站獲取資源：CDER加速罕見病療法（ARC）項目網(wǎng)站、CDER罕見疾病工作組網(wǎng)站和CBER罕見疾病項目網(wǎng)站。同時，孤兒藥開發(fā)辦公室可為孤兒藥認定結(jié)論2.充分考慮到罕見病相關(guān)局限性，例如疾病自然史數(shù)據(jù)有限、患者人群規(guī)模小、疾病亞型復(fù)雜多樣，以及患3.讓患者、護理者及倡導組織參與罕見病藥物開發(fā)具有重要價值：既可針對科學問題提供專業(yè)咨詢，又能確如需指南落地支持，請聯(lián)系Ergomed。憑借在監(jiān)管洞見與罕見病臨床開發(fā)領(lǐng)域的豐富經(jīng)驗，Ergomed可為項目提供戰(zhàn)略性指導與專Ergomed成立于1997年，致力于為全球制藥與生物技術(shù)行業(yè)提供專業(yè)服務(wù)。如今，Ergomed為制藥企業(yè)提供覆蓋全周期臨床試驗管理、上市后藥物警戒及醫(yī)學信息管理的綜合服務(wù)解決方案。公司在罕見病與腫瘤藥物開發(fā)領(lǐng)域享有國際聲譽，提供全方位高質(zhì)量臨床研究服務(wù)及行業(yè)領(lǐng)先的注冊事務(wù)解決方法規(guī)事務(wù)部副總監(jiān)