透析患者鈣化防御的治療策略

鈣化防御多見(jiàn)于終末期腎病患者，其特征是小血管鈣化

和微血栓形成導(dǎo)致的難以愈合的皮膚潰瘍壞死，病死率高，

治療極具挑戰(zhàn)性。一些控制鈣化防御進(jìn)展的有效方法已經(jīng)提

出，本文將結(jié)合近年來(lái)國(guó)內(nèi)在該病治療方面進(jìn)行的有益嘗試,

對(duì)鈣化防御治療的整體策略進(jìn)行綜述。

鈣化防御的主要治療目標(biāo)是減緩血管鈣化進(jìn)程、提高患

者生活質(zhì)量、防治敗血癥等嚴(yán)重并發(fā)癥及延長(zhǎng)患者生存期。

鈣化防御進(jìn)展迅速且兇險(xiǎn)，所以一旦臨床懷疑鈣化防御，應(yīng)

盡快干預(yù)，制定全面且個(gè)性化的管理方案。綜合運(yùn)用腎臟病

學(xué)、皮膚病學(xué)、傷口護(hù)理、營(yíng)養(yǎng)及疼痛管理等多學(xué)科的技術(shù)

手段會(huì)帶來(lái)最佳治療效果。

一、加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)因素管理

及優(yōu)化支持治療

1.慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨代謝異常管理：鈣化防御患者

應(yīng)避免過(guò)度補(bǔ)鈣及使用高鈣透析液，推薦使用非含鈣磷結(jié)合

劑來(lái)治療其高磷血癥。伴有血清全段甲狀旁腺素明顯升高的

鈣化防御患者需加用擬鈣劑或手術(shù)治療，但應(yīng)避免iPTH短

時(shí)間內(nèi)迅速下降及過(guò)度抑制而影響骨骼轉(zhuǎn)運(yùn)狀態(tài)，防止誘發(fā)

鈣化防御進(jìn)展。本課題組研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者長(zhǎng)期或大劑量使

用活性維生素D及其類似物時(shí)，鈣化防御的發(fā)生率更高。因

此，使用這類藥物時(shí)需從低劑量開(kāi)始，根據(jù)iPTH應(yīng)答進(jìn)行

藥物調(diào)整。

2.其他風(fēng)險(xiǎn)因素管理：雖然目前沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)支持減

少或停止?jié)撛诘挠|發(fā)因素，如使用華法林、鐵化合物及皮下

注射（如胰島素或肝素）相關(guān)創(chuàng)傷等，能夠改善鈣化防御預(yù)

后，但是鑒于現(xiàn)有的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示這些因素與鈣化防御

發(fā)病率和病死率之間的相關(guān)性，建議對(duì)華法林和鐵劑等藥物

的持續(xù)治療進(jìn)行細(xì)致的風(fēng)險(xiǎn).收益分析。例如，當(dāng)患者高凝狀

態(tài)被確定為風(fēng)險(xiǎn)因素或存在其他抗凝指征時(shí)，可考慮是否有

替代華法林的抗凝選擇；對(duì)于皮下注射，建議間斷更換注射

部位并避免局部員傷；透析患者使用靜脈鐵劑治療時(shí)，需綜

合考慮權(quán)衡利弊后設(shè)定個(gè)體化目標(biāo)，適量補(bǔ)鐵，警惕鐵過(guò)載。

3.優(yōu)化透析處方及營(yíng)養(yǎng)支持：延長(zhǎng)透析持續(xù)時(shí)間、增加

透析次數(shù)和采用血液濾過(guò)等方式可以優(yōu)化透析，確保透析充

分性，使患者維持較好的臨床狀態(tài)，有助于鈣化防御的綜合

治療。目前沒(méi)有證據(jù)表明透析本身可以改善鈣化防御，因此

不推薦超出透析充分性目標(biāo)的強(qiáng)化透析。有研究報(bào)道顯示,

Rheopheresis作為一種雙重過(guò)濾的單采技術(shù)，可以通過(guò)改善

血液流變學(xué)來(lái)促進(jìn)傷口愈合，但是該方法尚未得到進(jìn)一步的

臨床驗(yàn)證。多個(gè)研究均觀察到鈣化防御透析患者的白蛋白水

平明顯下降，存在典型的營(yíng)養(yǎng)不良，需加強(qiáng)支持治療，如改

善營(yíng)養(yǎng)、補(bǔ)充白蛋白、糾正貧血等。

二、皮膚創(chuàng)面處理

創(chuàng)面處理是鈣化防御治療的基砧，包括去除壞死組織、

促進(jìn)創(chuàng)面愈合和防治感染。現(xiàn)階段尚無(wú)研究明確清創(chuàng)術(shù)對(duì)患

者自然病程和預(yù)后的影響。一方面，鈣化缺血性創(chuàng)面較為復(fù)

雜，清創(chuàng)可能誘發(fā)皮膚病變的惡化；另一方面，鑒于鈣化防

御的死因主要是敗血癥，感染病灶的手術(shù)清創(chuàng)是一種合理的

選擇。在損傷輕微的情況下，干燥、未感染的焦痂是抵抗感

染的天然屏障，不建議將其去除；而當(dāng)存在大面積壞死，感

染風(fēng)險(xiǎn)很高時(shí)，可在抗生素的保護(hù)下進(jìn)行清創(chuàng)，結(jié)合負(fù)壓傷

口治療以促進(jìn)肉芽組織形成，并通過(guò)分層皮膚移植將其閉合。

最好在無(wú)活動(dòng)性缺血跡象時(shí)去除壞死組織。此外，其他創(chuàng)面

處理措施包括膠原酶化學(xué)清創(chuàng)術(shù)、醫(yī)用蜂蜜產(chǎn)品、無(wú)菌蛆蟲(chóng)

療法等，但經(jīng)驗(yàn)僅限于病例報(bào)告。

高壓氧療法是促進(jìn)頑固性及惡性鈣化防御創(chuàng)面愈合的

一種有效輔助手段，尤其對(duì)肢端受累者有效。由于難以實(shí)現(xiàn)

局部高壓氧，治療途徑、費(fèi)用及幽閉恐懼癥是制約其應(yīng)用的

重要因素，建議將高壓氧療法作為二線治療。紅光療法利用

波長(zhǎng)約880nm的紅外光和640nm的紅光相結(jié)合，對(duì)人體照

射產(chǎn)生光化學(xué)生物效應(yīng)，改善血液循環(huán)、控制炎癥及促進(jìn)肉

芽組織形成，加速創(chuàng)面愈合。中大醫(yī)院在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，

使用紅光療法治療鈣化防御皮膚病變時(shí)，患者局部皮膚蒼白

發(fā)冷狀況得到顯著改善，兼具鎮(zhèn)痛作用；而且使用的紅光治

療儀屬于冷光源，體感舒適并能有效避免皮膚灼傷，安全性

高。

三、疼痛管理

疼痛管理是鈣化防御具有挑戰(zhàn)性的原因之一。疼痛的確

切原因尚不清楚，考慮與其缺血性質(zhì)及存在與神經(jīng)炎癥相關(guān)

的神經(jīng)性疼痛有關(guān)。雖然建議使用麻醉性鎮(zhèn)痛藥，但是阿片

類藥物可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)毒性代謝物的積累，因而透析患者應(yīng)

避免使用嗎啡、可待因和氫可酮，羥考酮和氫嗎啡酮可用于

腎功能下降者，但需謹(jǐn)慎給藥。

芬太尼貼劑對(duì)慢性腎臟病患者毒性較低，可作為首選的

基礎(chǔ)疼痛控制方法，也可與其他藥物合用。對(duì)于具有難治性

疼痛的患者，可聯(lián)合使用非阿片類藥物，如加巴噴丁、氯胺

酮，或應(yīng)用脊髓麻醉藥。多模式、多階梯的鎮(zhèn)痛方案有益于

鈣化防御的疼痛管理，參照癌痛三階梯止痛治療原則。用藥

原則為主動(dòng)預(yù)防用藥，規(guī)律按時(shí)給予以持續(xù)性鎮(zhèn)痛，并客觀

記錄患者疼痛評(píng)分及生活質(zhì)量等變化。

四、藥物治療

盡管已有藥物在治療鈣化防御上顯示出良好的療效，但

是目前尚無(wú)以鈣化防御作為適應(yīng)證的藥物被批準(zhǔn)，硫代硫酸

鈉等下文探討的藥物均屬于超說(shuō)明書(shū)用藥。現(xiàn)僅作學(xué)術(shù)探討,

臨床應(yīng)用前需經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的超說(shuō)明書(shū)用藥申請(qǐng)及審批。

1.STS：STS已經(jīng)成為治療鈣化防御的主流藥物之一，

是治療策略中的重要組成部分。其作用機(jī)制尚不完全清楚，

研究者們認(rèn)為STS能夠從組織中的鈣沉積物中螯合鈣，溶解

成具有高度水溶性的硫代硫酸鈣復(fù)合物，進(jìn)一步通過(guò)透析去

除。另一種提及較多的機(jī)制涉及其抗氧化活性，即STS提供

電子來(lái)修復(fù)受損的活性氧，后者促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮的產(chǎn)

生，通過(guò)血管舒張促進(jìn)再灌注，也可快速緩解鈣化防御患者

皮膚的缺血性疼痛。

Cicone等于2004年首次使用STS治療鈣化防御并取得

了較好療效，隨后越來(lái)越多的報(bào)道顯示其治療的有效性。由

于STS腸道吸收差，靜脈注射是其最常見(jiàn)的給藥方法。目前

STS無(wú)標(biāo)準(zhǔn)用法，推薦治療劑量為25g/次，每周3次，溶于

100ml生理鹽水后靜脈滴注，強(qiáng)化透析或連續(xù)腎臟替代治療

時(shí)需要適當(dāng)增加劑量。對(duì)于維持性血液透析患者，通常于透

析最后30?60min或透析后給藥。

治療應(yīng)持續(xù)6個(gè)月以上，并在皮膚病變完全愈合后繼續(xù)

維持治療2個(gè)月c在北美費(fèi)森尤斯醫(yī)療保健中心接受STS治

療的172例鈣化防御血液透析患者中，73.6%患者的鈣化防

御相關(guān)皮膚潰瘍和疼痛得到改善，且1年內(nèi)病死率下降至

35%OSTS總體耐受性較好，不良反應(yīng)主要包括惡心嘔吐、

頭痛、代謝性酸中毒、暫時(shí)性低血壓和容量負(fù)荷增加，應(yīng)根

據(jù)不良反應(yīng)調(diào)整劑量或停藥。然而，國(guó)外報(bào)道的這種STS用

法和用量并不完全適用于中國(guó)人群，患者惡心嘔吐等不良反

應(yīng)明顯，幾乎無(wú)法配合治療，因此需要進(jìn)一步改良治療方案。

東南大學(xué)腎臟病研究所對(duì)國(guó)內(nèi)外診治經(jīng)驗(yàn)加以系統(tǒng)調(diào)

研及總結(jié)，根據(jù)種族差異，在國(guó)外基礎(chǔ)上適當(dāng)進(jìn)行了藥物減

量，由此確定STS治療鈣化防御的方案(即“中大方案”)：

STS從小劑量開(kāi)始用藥，通常以3.2g(即5gNa2S2O3<5H2O)

為起始劑量，逐漸增加至6.4g,當(dāng)出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)時(shí)即撤

退至前一日最高耐受劑量，用100?250ml生理鹽水溶解后

靜脈滴注，1次/d,2周為一個(gè)療程，推薦每1?2個(gè)月進(jìn)行

一療程治療。應(yīng)月STS后，1?2周內(nèi)疼痛的改善情況是其長(zhǎng)

期療效的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。進(jìn)一步對(duì)“中大方案”的有效性及

安全性進(jìn)行分析：第1個(gè)療程后，77.4%(24/31)的患者皮

膚損傷進(jìn)展改善或減慢,25.8%(8/31)的患者疼痛明顯緩解，

無(wú)需繼續(xù)使用鎮(zhèn)痛藥物；第3個(gè)療程后，患者存活率為87.1%

(27/31),皮膚損傷改善率為80.6%(25/31)；血磷水平和

疼痛評(píng)分下降與治療過(guò)程顯著相關(guān)。其中，54.8%的患者從

未出現(xiàn)不良反應(yīng)，僅有1人因不良反應(yīng)退出治療，而且胃腸

道反應(yīng)、低血壓等不良反應(yīng)未表現(xiàn)出STS時(shí)間-劑量依賴的

累積效應(yīng)。因此，該方案適合中國(guó)鈣化防御人群，安全性高，

并且在中短期內(nèi)具有顯著療效。

STS還可進(jìn)行病灶內(nèi)局部注射，不僅針對(duì)性高，避免了

靜脈給藥的潛在不良反應(yīng)，而且藥物用量小、更經(jīng)濟(jì)。病灶

內(nèi)給藥尤其適用于早期或局灶性鈣化防御患者。通常使用1%

利多卡因局部麻醉后，將STS(250mg/mD注射到潰瘍邊緣，

每個(gè)部位注射1?2mL兩個(gè)注射點(diǎn)間隔1?2cm。每周用藥

1次，直至病灶完全愈合。因存在化學(xué)性腹膜炎的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)

避免腹腔注射STS；口服用藥也較為罕見(jiàn)，生物利用度低，

可用于靜脈給藥后的序貫治療。

2.雙麟酸鹽(bisphosphonates,BPs)：BPs是焦磷酸鹽

類似物，能特異性地與骨質(zhì)中的羥基磷灰石結(jié)合，抑制破骨

細(xì)胞活性，從而抑制骨質(zhì)吸收。近來(lái)關(guān)于BPs治療血管鈣化，

尤其是鈣化防御的報(bào)道越來(lái)越多。BPs抑制血管鈣化的作用，

除了其參與骨保護(hù)素和核因子KB途徑、降低堿性磷酸酶活

性、抑制磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)和磷酸鈣晶體形成等，還涉及抗炎作用。

Caffarelli等對(duì)BPs進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果提示依替麟酸鈉可減

緩血液透析患者的血管鈣化進(jìn)展，而且口服含氮BPs對(duì)血管

壁厚度和動(dòng)脈彈性有利。BPs類藥物治療2?4周即可有效緩

解鈣化防御病變的進(jìn)展。研究顯示透析期間每日口服依替瞬

酸二鈉200mg并持續(xù)14d或每2周靜脈注射帕米麟酸二鈉

30mg在鈣化防御患者的疼痛控制和傷口愈合上均具有明顯

效果。因此，對(duì)于具有難以控制的高骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)的鈣化防御

患者或經(jīng)STS治療2周后無(wú)臨床改善時(shí)，可考慮使用BPso

由于BPs主要經(jīng)腎臟排泄，腎損傷患者需謹(jǐn)慎使用，當(dāng)肌酎

清除率＜30ml/min時(shí)建議劑量減半，而血液透析患者應(yīng)在透

析期間給藥。無(wú)動(dòng)力性骨病患者禁用此類藥物。

3.抗凝：雖然部分存在高凝狀態(tài)的患者可能從抗凝治療

中獲益，但是考慮到有效性和安全性尚不清晰，暫不建議對(duì)

所有鈣化防御患者進(jìn)行全面抗凝治療。華法林已被證明會(huì)加

重鈣化防御病變，因此皮下注射普通肝素或低分子肝素成為

合并心臟疾病患者的替代抗凝方案。另一種有效的輔助治療

方法是每天低劑量輸注阿替普酶，溶解血凝塊并恢復(fù)灌注。

研究顯示，直接口服抗凝劑可作為鈣化防御患者的首選抗凝

劑，包括直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群）和直接X(jué)a因子抑

制劑（阿哌沙班、利伐沙班），出血風(fēng)險(xiǎn)小，是一種安全有

效的華法林替代藥物。在臨床抗凝治療中進(jìn)行相應(yīng)評(píng)估及監(jiān)

測(cè)對(duì)達(dá)到更佳的抗凝效果及降低出血風(fēng)險(xiǎn)尤為重要，常用的

監(jiān)測(cè)指標(biāo)包括國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、活化部分凝血活酶時(shí)間、活

化凝血時(shí)間、抗Xa活性測(cè)定等。

4.維生素K：接受血液透析治療的ESRD患者處于維生

素K缺乏狀態(tài)。基質(zhì)Gia蛋白是血管鈣化的有效抑制劑，維

生素K缺乏會(huì)導(dǎo)致MGP竣化不足和功能受損而加重血管鈣

化。Nigwekar等發(fā)現(xiàn)，羚化MGP濃度每降低0.1個(gè)單位，

鈣化防御風(fēng)險(xiǎn)增加L66倍（OR=2.66,95%CI1.05-6.59,

P=0.040）o已有報(bào)道指出，透析時(shí)給予大劑量維生素K治

療，鈣化防御病情得到顯著改善。鑒于維生素K一旦過(guò)量可

能增加凝血等風(fēng)險(xiǎn)，所以維生素K治療方案需要個(gè)體化，更

適用于合并維生素K缺乏的鈣化防御患者。

5.SNF472：2019年底，SNF472獲得美國(guó)食品和藥品管

理局、歐洲藥品管理局授予的治療鈣化防御的罕用藥資格。

SNF472作為肌醇六磷酸的六鈉鹽，是一種有效的血管鈣化

抑制劑，可選擇性結(jié)合在羥基磷灰石表面，阻止其進(jìn)一步聚

集和形成晶體。SNF472在相同血漿水平內(nèi)能夠有效抑制尿

毒癥和非尿毒癥大鼠心血管鈣化的進(jìn)展，且抑制率均達(dá)到60%

以上。

2018年的一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在健康志愿者和

血液透析患者中靜脈注射SNF472均具有良好的安全性和耐

受性。CaLIPSO是一項(xiàng)