藥劑學2songwendong9/30/20251藥劑學9/30/20252藥劑學第五章固體制劑---2膠囊、滴丸、膜劑第一節(jié)膠囊劑一、膠囊概念及特點1、定義：capsules指藥物裝入硬質(zhì)或軟質(zhì)空囊中制成的固體制劑。囊材=明膠+甘油+水組成近年來：用合成的與天然的高分子制成的囊材很多，如：甲基纖維素、藻酸鹽、PVA等。2、特點：1）掩蓋不良氣味、提高穩(wěn)定性（如維生素C、抗生素等）2）生物利用度高（在胃腸道內(nèi)很快散開）3）利用囊材可控釋放4）上色印字易識別不足：1）水、醇溶性藥物溶液不能制成膠囊。2）刺激性大的藥物不宜。3）易風化、吸潮的藥物不宜。9/30/20253藥劑學3）空膠囊的制備不銹鋼模具浸入明膠溶液形成的膠囊殼的方法。工藝：溶膠蘸膠干燥拔殼切割整理印字4）空膠囊規(guī)格與質(zhì)量外觀---光澤無損溶出時限---37℃15min全部溶散微生物檢查----不得有致病菌、活螨5)藥物的填充（1）填充輔料：為了流動性、潤滑性和分散性，常加入淀粉、微晶纖維素、蔗糖、氯化鎂、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅等。有時也可以不加輔料。9/30/20255藥劑學（2）填充設(shè)備a螺旋鉆壓法形式b拄塞往復法c自由流入法d定量移入法9/30/20256藥劑學2、軟質(zhì)膠囊的制備軟質(zhì)膠囊是指：軟質(zhì)囊材包裹液態(tài)藥物的膠囊。1）特點（1）囊壁軟，有彈性。明膠：水：增塑劑=1：1：0.4~0.6（2）包裹的液料與明膠不溶解或反應。如：含水＞5%或水溶性、揮發(fā)性有機物（醇、酮、酯類）易使囊材軟化或溶解。（3）PH2.5~7.5，大明膠變性，小溶解明膠。2）填充藥物要求（1）溶液藥物直接填充油基質(zhì)---植物油、石蠟、表面活性劑（2）固體藥物制成混懸液水基質(zhì)---PEG-400、600等3）制備方法（1）滴制法，（2）壓制法9/30/20257藥劑學9/30/20258藥劑學四、腸溶膠囊劑1、概念：系指膠囊殼經(jīng)高分子等表面包裹而成的囊劑，不溶于胃液，但在腸液中崩解、溶化和釋放藥物。2、藥物類型：辛辣、臭味、刺激胃、酸分解或在腸中發(fā)揮藥效的藥物。3、制備方法：在膠囊上涂或包裹CAP（醋酸纖維素酞酸酯）、蟲膠、復合石蠟等。過去制法：膠囊經(jīng)甲醛處理后成為腸溶膠囊。R-CH-COOH+CH2OR-CH-COOHNH2N=CH2五、膠囊質(zhì)量標準1、外觀。2、裝量—0.3g以下，誤差10%以內(nèi)。3、崩解時限：胃：硬膠囊30min，軟膠囊1h。腸：都是1h。（事先用鹽酸浸2h不裂）4、其它，按藥典。9/30/202510藥劑學9/30/202512藥劑學9/30/202514藥劑學膜劑舉例：硝酸甘油口服膜劑處方：硝酸甘油10gPVA-178880甘油5TiO23聚山梨酯80乙醇、水適量主治：心絞痛，舍下含，不可吞服。藥效速度是片劑3~4倍。9/30/202515藥劑學第六章半固體制劑第一節(jié)軟膏劑一、概述：1、定義：軟膏劑（ointments）指藥物與成膏基質(zhì)混合而成的外用粘稠膏劑。2、分類溶液型----水溶性藥物或基質(zhì)混懸型----混懸性藥物分散在基質(zhì)中乳化型----藥物或基質(zhì)經(jīng)乳化成膏（creams）3、用途：局部消炎、治療、止痛或麻醉，一般分膏藥和涂膏眼藥膏、燒燙膏等。二、基質(zhì)性質(zhì)：1、水溶性基質(zhì)CMC-Na,HEC-Na,HPC,PEG,CH2---CH2+H2OCH2---CH2CH2---CH2OOHOHOHOH9/30/202516藥劑學軟膏基質(zhì)的配制PEG3000：PEG400=4:6硬膏基質(zhì)的配制注意：PEG的M＜700為液體1000，1500，1540為半固體2000~6000，為固體在調(diào)節(jié)膏體軟硬度時，可以適當用一些硬脂酸或石蠟等2、油脂性基質(zhì)1）凡士林（vaselin）又稱軟石蠟（softparaffin）是各種飽和烴的混合物經(jīng)漂白而成。Mp:38~60℃。一般用于遇水分解的藥物。2）石蠟（paraffin）固體飽和烴的混合物，mp:50~60℃。用于調(diào)節(jié)膏體的硬度。3）羊毛脂（woolfat）羊毛上的脂肪性物質(zhì)，mp:36~42℃。吸水性強（30%），有滲透性。PEG3000：PEG400=1:19/30/202517藥劑學4）蜂蠟(beeswax)與鯨蠟(spermasceti),具有乳化、滲透和增稠性。5）二甲基桂油dimethiconeCH3CH3CH3SiOSiCH3CH3nCH3絕緣、潤滑、消泡、穩(wěn)定。3、乳劑性基質(zhì)皂類硬脂酸月桂醇硫酸鈉石蠟（蜂蠟）+乳化劑多元醇脂肪酸酯十八醇聚山梨酸酯OP系列（壬基酚聚氧乙烯醚）基質(zhì)可以是O/WW/O均可。

三、軟膏類用防腐劑、抗氧劑

1、抗氧劑：VEVc沒食子酸，丁基茴香醚BHA、2，6-二叔丁基-對甲基苯酚:BHT。2、防腐劑：略。9/30/202518藥劑學膏體灌裝設(shè)備9/30/202520藥劑學舉例：硝酸甘油處方膏劑硝酸甘油---------2.0g硬脂酸甘油酯--------10.5油相硬脂酸-------------17.0凡士林--------------13.0十二烷基硫酸鈉----------1.5甘油------------------10.0水相蒸餾水---------------46ml制成水包油型治療：慢性心力衰竭。預防心絞痛發(fā)作。每晚涂一次，在胸、或四肢內(nèi)側(cè)皮膚，面積：5×5cm。9/30/202521藥劑學2、肺部吸收要求微粒：0.5~5微米---糖、蛋白、高分子難吸收。最好吸入的藥物能溶解（水溶性和脂溶性的小分子）第二節(jié)氣霧劑的組成藥物+拋射劑+容器系統(tǒng)一、拋射劑1、Freon類F11----CCl3FF12-----CCl2F2

F114------CClF2-CClF22、碳氫化合物-----丙烷、正（異）丁烷----國內(nèi)不常用3、壓縮氣體---二氧化碳、啖器、氮氣、一氧化氮等二、氣霧容器構(gòu)造見書188~189頁。9/30/202523藥劑學三、氣霧劑的制備類型溶液型----氣溶膠或泡沫混懸型----氣溶膠或泡沫乳劑型----泡沫9/30/202524藥劑學第八章中藥制劑第一節(jié)概述一、中藥浸出制劑的種類和特點1、浸出技術(shù)：利用適當?shù)娜軇┖头椒◤乃幉闹刑崛〕鲇行С煞值墓に嚰夹g(shù)。2、中藥制劑：凡以中藥材為原料制備的各類制劑。3、浸出制劑的分類水浸出-----酸、堿、水有機溶劑浸出---乙醇、其它溶劑4、浸出制劑特點復合成分、協(xié)同作用作用緩和持久、毒性小比藥材劑量小而療效高二、中藥的劑型1、劑型的處方來源（1）由疾病選處方。（2）傳統(tǒng)藥方。（3）民間驗方。（4）從中成藥中開發(fā)新藥。9/30/202526藥劑學2、劑型的種類9/30/202527藥劑學第二節(jié)常用提取設(shè)備和濃縮設(shè)備一、提取設(shè)備9/30/202528藥劑學第三節(jié)常用浸出制劑一、中藥合劑與口服劑1、合劑：為湯劑的改良。指中藥才經(jīng)過提取、濃縮制成的內(nèi)服液體制劑。2、中藥口服液：指藥材經(jīng)過提取、純化和加入適宜的敷料制成的口服制劑。二、中藥軟膏劑1、定義：中藥材的細粉或提取物的純成分與適宜的基質(zhì)混合制成的半固體制劑。為外用藥。2、舉例：9/30/202530藥劑學songwendong:老鸛草9/30/202531藥劑學三、片劑與西藥制備方法相同，只是原料不同。舉例：9/30/202532藥劑學四、中藥巴布劑又稱巴布膏劑，指藥材提取物、藥物與適宜的親水基質(zhì)混勻后，涂布于無紡布制成的外用藥。9/30/202533藥劑學第九章藥物溶液的形成理論第一節(jié)藥用溶劑的種類一、溶劑的種類二、藥用溶液的性質(zhì)（同學看書222頁）1、介電常數(shù)溶劑的介電常數(shù)（dielectricconstant）:表示將相反電荷在溶液中分開的能力。反映了溶劑的極性大小。CC---溶液的電容值ε=C0----真空或空氣介質(zhì)電容值C0C---大，極性大，反之小2、溶解度參數(shù)δsolubilityparameter指同種分子間的內(nèi)聚力。9/30/202534藥劑學當兩種組分的δ相近時，它們能互溶。δ-也是衡量溶劑極性的參數(shù)，δ-大，極性大，δ-小，極性小。注意：通常把藥物能溶于生物膜中可看作兩種組分δ大小相近，只有δ相近或相同才能被吸收。人體生物膜δ約17.80±2.11辛醇δ為21.07，故常作為模擬生物膜相求分配系數(shù)的一種溶劑。同學們看書上223頁兩個表。藥物溶解與在兩相之間的分配辛醇（擬生物膜）9/30/202535藥劑學第二節(jié)藥物溶液的性質(zhì)與測定方法藥物溶液的滲透壓1、滲透壓：osmoticpressure簡稱：Osm,一般用mOsm表示。溶劑藥物溶液生物膜或半透膜2、滲透壓的測定冰點降低法ΔT=KmK—冰點降低常數(shù)m---滲透壓摩爾濃度第三節(jié)藥物溶液的性質(zhì)與溶出速度PH：血清、眼淚PH=7.4胰液PH=7.5~8.0胃：0.9~1.2；血漿：7.4若PH＞7.4，堿中毒，PH＜7.4，酸中毒。9/30/202536藥劑學第十章表面活性劑一、親油親水平衡值Hydrophile-lipophilebalanceHLB9/30/202537藥劑學二、表面活性劑的應用1、乳化作用HLB在：3~6W/O8~18O/W增溶：13~18潤濕：7~92、非離子計算公式9/30/202538藥劑學如：span-60,45%,Tween-60,55%,兩者混合后，其HLB值是多少？根據(jù)公式，HLB約為10.31.3、理論計算9/30/202539藥劑學4、表面活性劑的增溶作用可通過實驗找到增溶最好的范圍如：A點組成：薄荷油：7.5%吐溫：42.5水：50%9/30/202540藥劑學5、應用舉例（1）軟膏，g%白凡士林----280單硬脂酸甘油酯----10十八醇--------200尼泊金甲酯----------1丙二醇--------120尼泊金丙酯----------1聚氧乙烯硬化蓖麻油---40蒸餾水-------378其它藥物---------若干（2）氣霧劑二棕櫚酰卵磷脂----10~70%二硬脂酰卵磷脂----10~50%其它：治療藥物等。制成：粉末或水溶液氣霧制劑。9/30/202541藥劑學(3)殺菌劑鄰苯二甲醛-------3丙三醇-------------6脂肪醇聚氧乙烯醚（6）---0.2PH=0.3~7蒸餾水--------------至100可殺死各種細菌、病毒、芽孢等，5min內(nèi)全部失活。9/30/202542藥劑學第十一章藥物微粒分散理論第一節(jié)微粒分散系的性質(zhì)一、概念分散體系：dispersesystem指一種或幾種物質(zhì)微粒高度分散在某種介質(zhì)中所組成的體系。分散相：dispersephase，分散介質(zhì)：dispersemedium。微粒：直徑10-9~10-4m。二、微粒大小與體內(nèi)分布1、D≤50nm微粒，能穿透肝臟內(nèi)皮，通過主血管、淋巴等進入骨髓組織。2、0.1~3.0微米，靜脈、腹腔注射，巨噬細胞可吞噬，一般集中在肝、腎、脾（80%巨噬細胞集中在此）。血液中的微粒被清除，起到了被動靶向作用。3、7~12微米，不能通過肺毛細管而被濾取在肺部4、大于50微米，注射，被截留在腸、肝、腎等部位。9/30/202543藥劑學三、微粒的光學性質(zhì)微粒光學現(xiàn)象透光------真溶液反射------不透明散射------透光、丁澤爾現(xiàn)象Tyndall四、微粒的電子學性質(zhì)電泳：electrophoresis-----速度公式

V=δ

E/6πηrδ---表面電荷密度＋－E---電場強度η---黏度系數(shù)r---粒子半徑9/30/202544藥劑學五、雙電層微粒結(jié)構(gòu)ζ=δε/r

雙電層電位表面電荷密度介電常數(shù)微粒半徑9/30/202545藥劑學第二節(jié)微粒分散體系的物理性質(zhì)一、熱力學穩(wěn)定性

ΔG=σΔA表面自由能的增加表面張力表面積的增加1、微粒越小，ΔA大，ΔG大，體系越不穩(wěn)定。2、若σ小，則ΔG小，則體系穩(wěn)定。因此：可以通過加入表面活性劑來提高體系的穩(wěn)定性。注意：膠體也是一種表面活性劑二、動力學穩(wěn)定性以前所學過的stokes公式9/30/202546藥劑學

Stokes公式：V---沉降速度cm.s-1V=2r2(ρ1—ρ2)g

r---粒子半徑cms-1

9ЧЧ---黏度泊g/(cm.s)，1泊=0.1Pa.S說明：V與5個因素的關(guān)系ρ1ρ2

---粒子與介質(zhì)的密度g/mlg---加速度cm/s2以上是熱力學和動力學討論微粒的穩(wěn)定性原因。后面書上還有幾個理論，但不很成熟，同學們可以看一下。9/30/202547藥劑學第十章藥物制劑的穩(wěn)定性第一節(jié)穩(wěn)定性的意義與內(nèi)容一、意義1、藥物三大要素：安全、有效、穩(wěn)定。2、WHO規(guī)定，新藥需呈報穩(wěn)定性資料。3、安全是前提，有效是目的，而穩(wěn)定性則是保障。二、穩(wěn)定性的內(nèi)容1、指藥物體外儲存時化學穩(wěn)定性---水解或氧化等物理穩(wěn)定性---結(jié)晶、溶解或沉淀等2、提高生產(chǎn)過程當中的質(zhì)量要求是保證藥物穩(wěn)定性的關(guān)鍵。因此，GMP特別強調(diào)生產(chǎn)過程和環(huán)境質(zhì)量。9/30/202548藥劑學第二節(jié)穩(wěn)定性的動力學基礎(chǔ)一、反應級數(shù)（時間---反應速率）

-dC/dt=kCnn----反應級數(shù)

k---速率常數(shù)

當n=0時，為0級反應

n=1時，為1級反應這是藥物的降解速度表示方法。積分取對數(shù)后：lgC=-kt/2.303+lgC0C0---原始濃度

t=2.303/k*lgC0/C

C---t后濃度當C=?C0：t?=0.693/k稱halflife.當C=1/10C0,：t0.9=0.1054/k稱1/10life有效期

9/30/202549藥劑學當A+B某個反應當其中一個組分過量或濃度恒定，都可看成為一級反應。-dC/dt=kCaCb由此可知：halflife與反應濃度無關(guān)，在恒溫下，只要知道每個藥物的k值就可以計算出t?或t0.9二、溫度對速率的影響1、Arrhenius方程（經(jīng)驗公式）

K=Ae-E/RTlgk=-E/2.303RT+lgA或：lgk1/k2=-E/2.303RT(1/T2–1T2)由上式知：T大，k大,則藥物不穩(wěn)定。所以，溫度高對藥物的分解有促進作用，不利于藥物的儲存。9/30/202550藥劑學2、藥物穩(wěn)定性預測根據(jù)：-Elgk=+lgA以lgk~1/T作圖2.303RT斜率=-E/2.303R截距=lgAlgk當25℃時，由圖知1/T×103=1/298×103時可求出K25℃=?!因k=0.693/t0.5則t=0.693/k從而可求出某一溫度下藥物的1/T×103半衰期或分解1/10所需的時間。同理可求t0.9.9/30/202551藥劑學第三節(jié)PH對藥物穩(wěn)定性影響藥物水解（分解）速度與其水解催化速度常數(shù)有關(guān)。k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]1、當溶液PH很低時主要以酸催化為主即k=kH+[H+]lgk=lgkH+-PH以lgk~PH

作圖2、當溶液PH很高時以堿催化為主即k=kOH-[OH-]∵Kw=[H+][OH-][OH-]=Kw/[H+]∴l(xiāng)gk=lgkOH-+lgKw+PH以lgk~PH作圖9/30/202552藥劑學3、lgk~PH圖（1）以酸催化分解圖呈V形最穩(wěn)定的PH是曲線的最低點,PH=PHmPHmPH9/30/202553藥劑學（2）以堿催化分解圖以普魯卡因為例作圖結(jié)果：PHm9/30/202554藥劑學第十三章粉體學基礎(chǔ)第一節(jié)概述一、概念1、粉體與粉體學（1）粉體：是指無數(shù)個固體粒子集合體的總稱。粉體粒子大?。阂话?.1~100微米粉體是分散在空氣中的粗分散體系（2）粉體學：micromeritics是研究粉體基本性質(zhì)和應用的科學。二、粉體粒子大小、分布與測定1、粒子的大?。Ｗ拥膹剑?--以粉體粒子直徑表示（1）幾何學徑長徑短徑定向徑等價徑---與投影面積相等的圓的直徑

9/30/202555藥劑學（2）平均粒子徑計算公式9/30/202556藥劑學2、粒子直徑的測定方法（1）顯微鏡法microscopicmethod按國家藥典規(guī)定，以個數(shù)測定為主（避免重疊），一般在視野中選擇300~600個粒子來測定，然后取平均值。9/30/202557藥劑學（2）篩分法sievingmethod指用篩孔徑表示粒子直徑的方法1000微米900微米9/30/202558藥劑學（3）沉降法Stokes公式h18ηh1t==－u(ρ-ρ0)gd2只要能測出h高度下的下落時間h就可計算出d來。9/30/202559藥劑學(4)庫爾特計數(shù)法coultercountermethod由于粒子在電解質(zhì)中，粒子可在電場作用下移動。在通過小孔時，粒子占據(jù)了電解質(zhì)的位置，是該處的電阻發(fā)生了變化，再把它轉(zhuǎn)化為粒子大小信號，從而測得粒子的直徑大小。9/30/202560藥劑學第二節(jié)粒子比表面積一、比表面積specificsurfacearea1、體積比表面積S’πd2n6S===單位：cm2/cm3

vπd3n/6d2、重量比表面積S’πd2n6S===單位：cm2/gwπd3nρ/6dρ9/30/202561藥劑學二、比表面積的測量1、氣體吸附法--BET法（brunauer,emmett,teller）即1g粉體低壓下吸附氮氣形成單分子層時的吸附量Vm(ml/g)設(shè)氮分子截面積為A，則：

S=ANVmN---阿佛加得羅常數(shù)而Vm可通過BET等溫吸附曲線來求得：

P/V(P’-P)=1/VmC+C-1/Vm×P/P’注：p’—為氮氣實驗溫度下的飽和蒸汽壓c----為一常數(shù)（熱力學參數(shù)）v----是p下的對氮氣的吸附量則：P/V(P’-P)~P/P’作圖只要測出一系列P、V數(shù)據(jù)，畫出曲線，由斜率、截距可求出Vm,所以可求出S。9/30/202562藥劑學2、氣體透入法gaspermeabilitymethodKozeny-Carman公式：ρ—粒子密度ε---粉體層空隙Q---t時間通過粉體層的氣流量A---粉體層斷面積9/30/202563藥劑學章節(jié)考試題一、什么是HLB值，表面活性劑使用選擇與其有何關(guān)系？例如：二、如圖，分別說明1、2兩點三相圖所處的大概比例和具有的性質(zhì)？三、如何確定某藥物的PHm？并用圖形來表示。四、微粒的穩(wěn)定性如何用熱力學和動力學來解釋。span-60,45%,Tween-60,55%,兩者混合后，其HLB值是多少？21ΔG=σΔA和stokes公式

9/30/202564藥劑學五、什么是半衰期？如何利用半衰期來預測藥物的穩(wěn)定性？六、如何利用簡單方法來判斷微粒大小分布狀態(tài)？七、什么叫臨界相對濕度CRH，舉例說明研究CRH有何意義？9/30/202565藥劑學第十六章藥物制劑的新技術(shù)一、納米乳與亞納米乳1、概念：納米乳：nanoemulsion是粒徑為10~100nm的乳滴分散在另一液體中形成的膠體分散系統(tǒng)，乳滴呈圓球狀，透明或半透明，熱壓滅菌或離心也不分層，屬熱力學穩(wěn)定體系。亞納米乳：subnanoemulsion粒徑在100~500nm之間。不透明穩(wěn)定性不如納米乳。2、納米乳等用乳化劑天然乳化劑---阿拉伯膠、大豆磷脂合成乳化劑---非離子型乳化劑如：span助乳化劑---乙二醇、乙醇等3、納米乳化劑HLB值9/30/202566藥劑學4、納米乳的制備分析（1）、確定乳劑處方比例

納米乳=油+水+乳化劑

一般將乳化劑固定，恒溫下以油、水、助乳化劑三個組分占據(jù)正三角形的三個頂點，通過實驗制作相圖。（2）、確定最小用量的乳化劑乳化劑量為：28~29.6%9/30/202567藥劑學乳化劑用量：磷脂與乙醇比的混合物為一個組分，其余油和水各為一個組分，組成相圖。改良相圖：水/乙醇=0.6為一組分乳化劑6~28%9/30/202568藥劑學二、微囊與微球制備1、微囊的制備---有許多方法，這里介紹兩種物理化學方法：（1）單凝聚法simplecoacervation---囊材+藥物+凝聚劑9/30/202569藥劑學相圖及實物電鏡9/30/202570藥劑學（2）復凝聚法complexcoacervation指使用兩種帶相反電荷的高分子材料作為復合囊材，在一定條件下交聯(lián)且與囊心物聚成囊的方法。9/30/202571藥劑學復凝法與囊材、溶劑明膠10%阿拉伯膠10%水80%9/30/202572藥劑學2、微球的制備（1）微球：microspheres系藥物與高分子材料制成的基質(zhì)骨架的球形或類球形實體。1~250微米。9/30/202573藥劑學（2）藥物微球光顯微鏡和掃描電鏡照片9/30/202574藥劑學3、納米囊和球的制備（1）納米囊nanocacapsule和納米球nanosphere粒徑10~1000nm。分散在水中近似膠體溶液?？砂邢蚋?、脾和骨髓。不堵塞血管?？诜葝u素由聚氰基丙烯酸烷酯納米球組成。通過淋巴結(jié)的M細胞完整的進入血液循環(huán)。9/30/202575藥劑學（2）磁性微球和納米球制備9/30/202576藥劑學續(xù)上9/30/202577藥劑學9/30/202578藥劑學9/30/202579藥劑學第十七章緩釋、控釋制劑為什么要制備這樣的制劑？9/30/202580藥劑學一、基本概念1、緩釋制劑：sustainned-releasepreparations能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達到長效作用。注射制劑可達數(shù)天或數(shù)月；口服