多糖分子對接技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀文獻(xiàn)綜述隨著分子模型和計(jì)算機(jī)信息技術(shù)發(fā)展，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（CADD）成為分子建模中的新興領(lǐng)域。醫(yī)藥領(lǐng)域的分子對接技術(shù)主要為新藥研發(fā)提供新的輔助功能，實(shí)現(xiàn)在藥物發(fā)現(xiàn)階段進(jìn)行早期虛擬篩選、發(fā)現(xiàn)藥物作用靶點(diǎn)、研究藥物潛在作用機(jī)制、預(yù)測藥物代謝位點(diǎn)等功能[6]，獲取蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)上的結(jié)合位點(diǎn)的柔性信息，促進(jìn)藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化，提高生物活性，縮短研發(fā)周期，節(jié)約開發(fā)成本，從而提高新藥研發(fā)效率。圖14分子對接在當(dāng)前藥物發(fā)現(xiàn)中的主要應(yīng)用研究多糖化合物時(shí)，需要基于多糖化合物自身的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和構(gòu)象來分析不同化合物的作用性能，分子對接技術(shù)可以輔助模擬多糖化合物復(fù)雜的配體與受體的相互作用，預(yù)測其結(jié)合模式及親和力，從而幫助認(rèn)識多糖化合物結(jié)構(gòu)與功能之間的關(guān)聯(lián)。隨著人們對于分子對接和多糖化合物內(nèi)部構(gòu)象的了解，用于闡明配體-受體結(jié)合機(jī)制的原理也發(fā)生了改進(jìn)。早期闡明配體-受體結(jié)合機(jī)制的原理是Fisher于1894年提出的“鎖鑰模型”，將配體和受體均視作剛性結(jié)構(gòu)，對接過程中空間構(gòu)象不發(fā)生變化。但實(shí)際多糖化合物分子對接過程中，蛋白質(zhì)分子和糖分子的分子構(gòu)象是變化的。同時(shí)，對接過程不僅要滿足空間形狀的匹配，同時(shí)還要滿足能量之間的匹配，由結(jié)合自由能的變化來確定對接分子能否最終匹配。由于“鎖-鑰”原理的局限性，1958年D.E.Koshland提出了“誘導(dǎo)契合”學(xué)說，將配體和受體均視為柔性結(jié)構(gòu)，認(rèn)為蛋白質(zhì)的活性位點(diǎn)通過與配體的相互作用而發(fā)生結(jié)構(gòu)變化。經(jīng)過實(shí)驗(yàn)證明，將配體和受體視為柔性結(jié)構(gòu)獲得的對接結(jié)構(gòu)更為準(zhǔn)確。圖15誘導(dǎo)契合學(xué)說示意圖分子對接技術(shù)應(yīng)用于多糖化合物時(shí)，常被用來進(jìn)行藥物不良反應(yīng)的預(yù)測，通過輸入目標(biāo)的結(jié)構(gòu)信息進(jìn)行模擬運(yùn)算，揭示臨床試驗(yàn)中通常無法檢測到的潛在安全風(fēng)險(xiǎn)。ZhiLJ，YiW等人利用電子藥物靶點(diǎn)搜索方法INVDOCK來搜索每種藥物的不良反應(yīng)相關(guān)蛋白（ADRRP），將每種藥物的預(yù)測ADRRP的相應(yīng)藥物不良反應(yīng)（ADR）與文獻(xiàn)報(bào)告的臨床觀察ADR相比較。研究發(fā)現(xiàn)，86–89%的INVDOCK預(yù)測的藥物的ADR與文獻(xiàn)報(bào)道的ADR一致，約67–100%的文獻(xiàn)報(bào)道的藥物的ADR在不同程度上與INVDOCK預(yù)測一致[7]，從而證實(shí)分子對接技術(shù)可應(yīng)用于預(yù)測藥物不良反應(yīng)。圖16比較研究中特異性鑒定的抗HIV藥物ADRRPs與觀察結(jié)果誘導(dǎo)的預(yù)測ADRs為了面向多糖化合物的對接，需要對現(xiàn)有的分子對接技術(shù)進(jìn)行有重點(diǎn)的技術(shù)改進(jìn)。GrantOC和WoodsRJ提出利用聚糖結(jié)構(gòu)特性提高對接性能的方式，即把能量加成應(yīng)用于聚糖羥基占據(jù)束縛水優(yōu)先選擇位置的姿勢，利用糖苷鍵構(gòu)象偏好的特征，只需要考慮有限的扭轉(zhuǎn)角范圍從而實(shí)現(xiàn)高效率的多糖化合物對接。利用分子動(dòng)力學(xué)改進(jìn)多糖化合物對接時(shí)的配體放置，將聚糖分支嫁接到結(jié)合位點(diǎn)的最小結(jié)合決定簇上，以此預(yù)測聚糖結(jié)合蛋白的結(jié)合特異性[8]。圖17計(jì)算的糖苷扭轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)動(dòng)能與PDB中聚糖的相關(guān)扭轉(zhuǎn)角分布結(jié)合蛋白質(zhì)-多糖化合物相互作用的特殊性，已經(jīng)有數(shù)種對接程序被開發(fā)應(yīng)用于多糖化合物的分子對接，其中也包含著對于評分函數(shù)的優(yōu)化。CH-π相互作用對蛋白質(zhì)-多糖化合物復(fù)合物的形成非常重要，通過在SLICK評分函數(shù)中加入CH-π堆積相互作用的能量項(xiàng)，BALLDock已成功應(yīng)用于碳水化合物選舉素復(fù)合物。SLICK評分函數(shù)由四項(xiàng)組成，包括CH-π相互作用項(xiàng)、氫鍵項(xiàng)、軟化范德華項(xiàng)和庫倫靜電項(xiàng)。BALLDock和SLICKscoring功能在一個(gè)校準(zhǔn)集中成功重排了18個(gè)植物凝集素復(fù)合物結(jié)構(gòu)中的17個(gè)[9]，具有較高的精確度。目前分子對接領(lǐng)域尚需解決的問題主要有三個(gè)：一是溶劑化效應(yīng)，二是分子的柔性，三是打分函數(shù)。溶劑效應(yīng)也被稱為“溶劑化作用”，指在液相反應(yīng)中，溶劑的化學(xué)和物理性質(zhì)影響反應(yīng)平衡和反應(yīng)速度的效應(yīng)。溶劑化效應(yīng)本質(zhì)主要是靜電作用，其對反應(yīng)速度常數(shù)的影響依賴于溶劑化反應(yīng)物分子和相應(yīng)溶劑化過渡態(tài)的相對穩(wěn)定性。而現(xiàn)有人工檢查方法分析對接結(jié)果的一致性原則中，有一條就將溶劑效應(yīng)作為重要參考指標(biāo)。溶劑效應(yīng)是蛋白-配體相互作用的熱力學(xué)主要貢獻(xiàn)者，水分子參與的相互作用是人工檢查中需要重點(diǎn)考慮的部分。判斷溶劑可及區(qū)的配體基團(tuán)也是人工檢查評估的標(biāo)準(zhǔn)之一，一般認(rèn)為出現(xiàn)在溶劑區(qū)的疏水基團(tuán)是不利于結(jié)合的[10]。溶劑化能的評估在受體-配體相互作用建模的挑戰(zhàn)中尤為突出，尤其是在分子對接的背景下，應(yīng)該實(shí)現(xiàn)快速但準(zhǔn)確的評估。高分子鏈的性能與其結(jié)構(gòu)和柔性程度密切相關(guān)，進(jìn)行分子對接時(shí)，不同柔性的化合物分子需要采用不同的對接方法，結(jié)合分子本身的結(jié)構(gòu)特性，參考分子鏈的靜態(tài)柔性和動(dòng)態(tài)柔性，根據(jù)實(shí)際化合物的分子構(gòu)象和形態(tài)進(jìn)行對接，從而保證產(chǎn)生符合現(xiàn)實(shí)能量限制的對接產(chǎn)物。分子對接的基本原理是通過打分函數(shù)定量計(jì)算靶標(biāo)與配體間的相互作用來判斷其是否能形成穩(wěn)定的復(fù)合物，打分函數(shù)作為對接結(jié)果的評判標(biāo)準(zhǔn)，需要根據(jù)實(shí)際對接材料和對接需求進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。在實(shí)際應(yīng)用過程中，為了簡化計(jì)算，提高運(yùn)算效率，打分函數(shù)通常采用較為簡單的計(jì)算模型，因而所得的預(yù)測結(jié)果整體準(zhǔn)確度較低，從而影響到分子對接的有效性。參考文獻(xiàn)Wang,Ju,Liu,etal.MarineBacterialPolysaccharideEPS11InhibitsCancerCellGrowthandMetastasisviaBlockingCellAdhesionandAttenuatingFiliformStructureFormation[J].MarineDrugs,2019.ZhaoQ,LiZ,YangYL,etal.Studyonisolation,antioxidationandanti-tumoractivitesofpolysaccharideinCorbiculafluminea[J].Food&Machinery,2017.PinziL,RastelliG.MolecularDocking:ShiftingParadigmsinDrugDiscovery[J].InternationalJournalofMolecularSciences,2019,20(18).YiY,LiaoST,ZhangMW,etal.ImmunomodulatoryActivityofPolysaccharide-ProteinComplexofLongan(DimocarpuslonganLour.)Pulp[J].Molecules,2011,16(12):10324-10336.TaoH,ChenX,DuZ,etal.Cornsilkcrudepolysaccharideexertsanti-pancreaticcanceractivitybyblockingEGFR/PI3K/AKT/CREBsignalingpathway[J].Food&Function,2020,11(8).SariS.MolecularModellingandComputer-AidedDrugDesign:TheSkillSetEveryScientistinDrugResearchNeedsandCanEasilyGet[J].HacettepeUniversityJournaloftheFacultyofPharmacy,2020,40(1):34-47.ZhiLJ,YiW,LinY,etal.Insilicosearchofputativeadversedrugreactionrelatedproteinsasapotentialtoolforfacilitatingdrugadverseeffectprediction[J].ToxicologyLetters,2006,164(2):104-112.GrantOC,WoodsRJ.Recentadvancesinemployingmolecularmodellingtodeterminethespecificityofglycan-bindingproteins[J].CurrentOpinioninStructuralBiology,2014,28:47-55.ZhangS,ChenKY,ZouX.Carbohydrate-ProteinInteractions:AdvancesandChallenges[J].CommunicationsinInformationandSystems,2021,21(1):147-163.FischerA,SmieskoM,SellnerM,etal.DecisionMakinginStructure-BasedDrugDiscover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