202X演講人2025-12-09MET擴增NSCLC靶向治療耐藥后干預方案CONTENTSMET擴增NSCLC靶向治療耐藥后干預方案MET擴增NSCLC靶向治療耐藥的機制解析當前MET擴增NSCLC靶向治療耐藥后的臨床干預策略耐藥后干預策略的挑戰(zhàn)與未來方向總結(jié)與展望目錄01PARTONEMET擴增NSCLC靶向治療耐藥后干預方案MET擴增NSCLC靶向治療耐藥后干預方案作為臨床腫瘤科醫(yī)生，我在日常工作中頻繁遇到METexon14跳突或MET擴增驅(qū)動的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者。這些患者在使用第一代、第二代MET酪氨酸激酶抑制劑（TKI，如卡馬替尼、特泊替尼）初期，往往能獲得快速且持久的緩解——我曾接診過一位IV期肺腺腺伴METexon14跳突的患者，使用特泊替尼后肺部病灶縮小80%，生活質(zhì)量顯著改善。然而，治療6-12個月后，幾乎不可避免會出現(xiàn)疾病進展，此時影像學上的新發(fā)病灶、升高的腫瘤標志物，以及患者再次出現(xiàn)的咳嗽、氣短癥狀，都無聲地宣告耐藥的到來。MET擴增NSCLC靶向治療耐藥后的干預，是當前肺癌精準治療領域最具挑戰(zhàn)性也最具價值的課題之一，其核心在于“精準識別耐藥機制”與“個體化治療選擇”的協(xié)同。本文將從耐藥機制解析、臨床干預策略、挑戰(zhàn)與未來方向三個維度，系統(tǒng)闡述這一領域的關鍵進展與臨床實踐。02PARTONEMET擴增NSCLC靶向治療耐藥的機制解析MET擴增NSCLC靶向治療耐藥的機制解析耐藥是靶向治療的“阿喀琉斯之踵”，而MET擴增NSCLC的耐藥機制尤為復雜，既存在“MET依賴性”的固有耐藥，也有“MET非依賴性”的繼發(fā)耐藥，甚至存在動態(tài)演變的“混合型耐藥”。深入理解這些機制，是制定后續(xù)干預方案的前提。1MET依賴性耐藥：MET通路的自我救贖MET依賴性耐藥是指腫瘤細胞仍依賴MET信號通路生存，但通過改變MET本身的基因結(jié)構或表達水平來規(guī)避TKI的抑制。這類耐藥占比約30%-40%，是臨床中最常見的耐藥類型。1MET依賴性耐藥：MET通路的自我救贖1.1MET擴增：拷貝數(shù)驅(qū)動的“藥物逃逸”MET擴增（METgeneamplification）是METTKI耐藥的經(jīng)典機制，約20%-30%的患者會出現(xiàn)。其本質(zhì)是MET基因拷貝數(shù)（CN）顯著增加（通常CN≥6.0或MET/CEP7比值≥2.0），導致TKI無法完全抑制過表達的MET蛋白，下游信號通路（如PI3K/AKT、MAPK、STAT3）重新激活。值得注意的是，MET擴增可以是“原發(fā)性”（治療前即存在，低水平）或“繼發(fā)性”（治療后獲得性進展），后者更常見于靶向治療耐藥。我曾遇到一例患者，初始活檢METCN為3.2，對特泊替尼治療有效；進展后再次活檢METCN升至8.5，腫瘤組織MET蛋白免疫組化（IHC）呈現(xiàn)強陽性（3+），明確為MET擴增介導的耐藥。1MET依賴性耐藥：MET通路的自我救贖1.2MET激酶域二次突變：結(jié)構層面的“藥物逃避”MET激酶域（Kinasedomain,KD）的二次突變是另一種重要的MET依賴性耐藥機制，發(fā)生率約10%-15%。這些突變通常位于TKI結(jié)合口袋，通過改變空間結(jié)構降低藥物親和力。常見突變類型包括：-“溶劑前沿區(qū)”突變：如D1228N/H/V（位于ATP結(jié)合口袋邊緣），通過改變?nèi)軇┓肿优c藥物的結(jié)合能力降低TKI抑制效果；-“P環(huán)”突變：如G1166A（位于P環(huán)，調(diào)控ATP結(jié)合口開放），影響TKI與激酶域的結(jié)合穩(wěn)定性；-“催化環(huán)”突變：如M1268T（位于催化環(huán)，調(diào)控激酶活性），直接干擾TKI與MET的結(jié)合。1MET依賴性耐藥：MET通路的自我救贖1.2MET激酶域二次突變：結(jié)構層面的“藥物逃避”例如，SAVANNAH研究（評估特泊替尼聯(lián)合賽沃替尼耐藥后治療）顯示，D1228N突變是導致特泊替尼耐藥的主要二次突變，這類患者對下一代METTKI（如卡馬替尼、伯瑞替尼）可能仍敏感，但需要更高劑量或聯(lián)合用藥。2MET非依賴性耐藥：旁路激活與表型轉(zhuǎn)換當腫瘤細胞“放棄”MET通路，轉(zhuǎn)而激活其他信號通路或改變細胞表型時，便會出現(xiàn)MET非依賴性耐藥。這類機制占比約40%-50%，其異質(zhì)性更高，治療選擇更具挑戰(zhàn)性。2MET非依賴性耐藥：旁路激活與表型轉(zhuǎn)換2.1旁路信號通路激活：多靶驅(qū)動的“繞行生存”腫瘤細胞可通過激活其他受體酪氨酸激酶（RTK）或下游信號通路，繞過MET依賴，實現(xiàn)持續(xù)增殖。常見的旁路激活包括：-EGFR通路激活：約5%-10%的患者出現(xiàn)EGFR擴增或突變（如L858R、ex19del），EGFR信號可替代MET提供增殖信號。這類患者可能從EGFRTKI聯(lián)合METTKI中獲益，但需警惕重疊毒性（如間質(zhì)性肺炎）；-HER2/HER3通路激活：HER2擴增或HER3過表達可通過PI3K/AKT通路激活，約8%-12%的METTKI耐藥患者存在此類機制。臨床前研究顯示，METTKI聯(lián)合HER2抗體（如曲妥珠單抗）或HER3-DARPin（雙親和力重構蛋白）可能有效；2MET非依賴性耐藥：旁路激活與表型轉(zhuǎn)換2.1旁路信號通路激活：多靶驅(qū)動的“繞行生存”-AXL通路激活：AXL是RTK家族成員，其過表達可通過下游MAPK/ERK和PI3K/AKT通路促進腫瘤存活，約10%-15%的患者出現(xiàn)。臨床前數(shù)據(jù)顯示，AXL抑制劑（如bemcentinib）聯(lián)合METTKI可逆轉(zhuǎn)耐藥。我曾接診一例MET擴增患者，使用卡馬替尼治療8個月后進展，再次基因檢測發(fā)現(xiàn)EGFRL858突變合并MET擴增，調(diào)整為“奧希替尼+卡馬替尼”方案后，疾病控制4個月，最終因EGFR通路持續(xù)激活進展，提示旁路激活的動態(tài)監(jiān)測至關重要。2MET非依賴性耐藥：旁路激活與表型轉(zhuǎn)換2.2組織學轉(zhuǎn)化：從“腺癌”到“小細胞”的“身份切換”約5%-10%的MET擴增NSCLC患者在TKI治療后會發(fā)生組織學轉(zhuǎn)化，從非小細胞肺癌（NSCLC）轉(zhuǎn)化為小細胞肺癌（SCLC）。轉(zhuǎn)化后的腫瘤細胞通常丟失MET擴增或exon14跳突，轉(zhuǎn)而表達神經(jīng)內(nèi)分泌標志物（如CD56、Syn、CgA），可能伴隨TP53、RB1等SCLC相關基因突變。這類患者對化療（依托泊苷+順鉑）或SCLC靶向治療（如阿替利珠單抗）敏感，但對原METTKI完全耐藥。例如，一項納入45例METTKI耐藥后組織學轉(zhuǎn)化的研究顯示，65%的患者對化療有效，中位無進展生存期（PFS）達4.2個月。2MET非依賴性耐藥：旁路激活與表型轉(zhuǎn)換2.2組織學轉(zhuǎn)化：從“腺癌”到“小細胞”的“身份切換”1.2.3表型轉(zhuǎn)換：上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）與腫瘤干細胞（CSCs）富集上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-MesenchymalTransition,EMT）是指腫瘤細胞從上皮表型（間連接、極性）向間質(zhì)表型（遷移、侵襲能力增強）轉(zhuǎn)化的過程，約15%-20%的METTKI耐藥患者存在EMT標志物（如Vimentin、N-cadherin）高表達和E-cadherin低表達。EMT導致腫瘤細胞對TKI的敏感性下降，同時增強侵襲和轉(zhuǎn)移能力。此外，腫瘤干細胞（CancerStemCells,CSCs）的富集也是耐藥的重要機制，CSCs通過高表達ABC轉(zhuǎn)運蛋白（如P-gp）外排TKI，同時激活DNA修復通路，抵抗藥物殺傷。臨床前研究顯示，EMT抑制劑（如TGF-β抑制劑）或CSCs靶向藥物（如Salinomycin）聯(lián)合METTKI可能克服此類耐藥，但尚缺乏臨床數(shù)據(jù)支持。3混合型耐藥與動態(tài)演化：耐藥機制的“動態(tài)博弈”在臨床實踐中，約10%-20%的患者存在多種耐藥機制并存（如MET擴增+EGFR激活），即“混合型耐藥”。更復雜的是，耐藥機制并非一成不變，而是隨著治療時間動態(tài)演化——初始可能是MET擴增，進展后出現(xiàn)旁路激活，甚至再次活檢時已轉(zhuǎn)化為SCLC。這種“動態(tài)演化”要求我們在耐藥后必須進行重復活檢或液體活檢，以捕捉實時耐藥機制，避免“一刀切”的治療選擇。03PARTONE當前MET擴增NSCLC靶向治療耐藥后的臨床干預策略當前MET擴增NSCLC靶向治療耐藥后的臨床干預策略面對復雜的耐藥機制，MET擴增NSCLC靶向治療后的干預需遵循“精準識別-個體化選擇-動態(tài)調(diào)整”的原則。核心步驟包括：再次活檢明確耐藥機制、評估患者狀態(tài)與治療目標、基于機制選擇干預手段。1耐藥后評估：從“經(jīng)驗醫(yī)學”到“精準醫(yī)療”的基石1.1組織活檢與液體活檢：耐藥機制的“精準捕捉”再次活檢是耐藥后評估的“金標準”，推薦在影像學確認進展后2周內(nèi)進行，優(yōu)先選擇新發(fā)病灶或穿刺原發(fā)病灶（若安全可行）。組織樣本需進行多組學檢測：-基因檢測：NGS-panel覆蓋MET、EGFR、HER2、KRAS、ALK、ROS1、RET、BRAF等驅(qū)動基因，以及TP53、RB1、STK11等耐藥相關基因；-蛋白檢測：IHC檢測MET蛋白表達（H-score≥200為陽性）、EGFR、HER2、ALK等蛋白表達；-FISH檢測：確認MET擴增狀態(tài)（MET/CEP7比值≥2.0或CN≥6.0）。1耐藥后評估：從“經(jīng)驗醫(yī)學”到“精準醫(yī)療”的基石1.1組織活檢與液體活檢：耐藥機制的“精準捕捉”當組織活檢不可行時，液體活檢（ctDNA檢測）是重要替代手段。液體活檢具有創(chuàng)傷小、可重復、能捕捉全身腫瘤異質(zhì)性的優(yōu)勢，但敏感度略低于組織活檢（約70%-80%）。臨床研究顯示，ctDNA檢測MET擴增的特異性達95%以上，且能動態(tài)監(jiān)測耐藥機制的演變——例如，我中心對一例卡馬替尼耐藥患者進行ctDNA檢測，發(fā)現(xiàn)METD1228N突變（豐度5.2%），同時EGFRL858突變（豐度1.8%），提示混合型耐藥，據(jù)此調(diào)整為“伯瑞替尼（針對D1228N）+奧希替尼（針對EGFR）”方案，疾病控制6個月。1耐藥后評估：從“經(jīng)驗醫(yī)學”到“精準醫(yī)療”的基石1.2患者狀態(tài)評估：從“疾病控制”到“生活質(zhì)量”的平衡耐藥后的治療選擇需綜合評估：-體能狀態(tài)（PS評分）：PS0-1分患者可接受積極治療（如靶向聯(lián)合、化療），PS≥2分患者推薦支持治療或低毒性單藥；-癥狀負荷：有癥狀（如疼痛、氣短、骨轉(zhuǎn)移）患者優(yōu)先選擇快速起效的治療（如化療、免疫治療），無癥狀或癥狀輕微患者可考慮序貫治療；-既往治療線數(shù)：一線TKI耐藥后，二線治療可選擇化療、免疫治療或新一代METTKI，三線及以上需權衡風險與獲益。2基于耐藥機制的個體化干預策略2.1MET依賴性耐藥：強化MET抑制或“升級換代”對于MET擴增或METKD二次突變導致的耐藥，核心策略是“增強MET通路抑制”，包括換用新一代METTKI、提高TKI劑量或聯(lián)合其他MET通路抑制劑。2基于耐藥機制的個體化干預策略2.1.1換用高選擇性/新一代METTKI第一代METTKI（卡馬替尼、特泊替尼）對MET擴增的抑制效力有限，且對KD突變（如D1228N）活性下降。新一代METTKI通過優(yōu)化結(jié)構設計，對野生型MET和突變型MET均有更強抑制活性：-NVL-520：第三代METTKI，對D1228N/Y、M1268T等耐藥突變有效，臨床前研究顯示其抑制活性是卡馬替尼的10倍以上，目前進入I期臨床；-伯瑞替尼（Bozitinib）：中國原研METTKI，對MET擴增和D1228N突變具有顯著抑制作用，Ib期研究（BIRCH-MET）顯示，經(jīng)治MET擴增NSCLC患者的客觀緩解率（ORR）達42.9%，中位PFS5.6個月；-Tepotinib（特泊替尼）聯(lián)合Savolitinib（沃利替尼）：雙METTKI聯(lián)合可增強MET通路抑制，SAVANNAH研究顯示，對MET擴增且EGFR激活的患者，ORR達35.7%，中位PFS4.1個月。12342基于耐藥機制的個體化干預策略2.1.1換用高選擇性/新一代METTKI臨床應用中，對于MET擴增患者，推薦優(yōu)先選擇伯瑞替尼或NVL-520（若可及）；對于METKD突變（如D1228N），伯瑞替尼或Tepotinib聯(lián)合Savolitinib是優(yōu)選。需注意，新一代TKI的毒性譜可能不同，如伯瑞替尼的肝毒性（ALT/AST升高發(fā)生率約30%）需密切監(jiān)測，建議每2周檢測肝功能。2基于耐藥機制的個體化干預策略2.1.2METTKI聯(lián)合抗血管生成治療抗血管生成藥物（如安羅替尼、貝伐珠單抗）可通過抑制VEGF信號，改善腫瘤微環(huán)境，增強TKI的滲透性和療效。INSIGHT2研究（評估卡馬替尼聯(lián)合安羅替尼治療MET擴增NSCLC）顯示，二線治療的ORR達48.6%，中位PFS6.8個月，顯著優(yōu)于單藥化療（ORR22.2%，PFS4.2個月）。聯(lián)合治療的常見毒性為高血壓（發(fā)生率約40%）、蛋白尿（25%），需通過降壓藥、ACEI類藥物控制。2基于耐藥機制的個體化干預策略2.2MET非依賴性耐藥：旁路抑制與“去靶向化”對于旁路激活（如EGFR、HER2）或組織學轉(zhuǎn)化的患者，需“放棄”MET依賴，轉(zhuǎn)向?qū)陌邢蛑委熁蚧煛?基于耐藥機制的個體化干預策略2.2.1旁路通路激活：靶向聯(lián)合或序貫治療-EGFR激活（擴增/突變）：推薦METTKI聯(lián)合EGFRTKI，如“卡馬替尼+奧希替尼”“特泊替尼+阿美替尼”。I期研究（CHRYSALIS-2）顯示，MET擴增合并EGFR突變患者接受卡馬替尼+奧希替尼治療的ORR達50.0%，中位PFS7.3個月。需警惕重疊毒性（如間質(zhì)性肺炎，發(fā)生率約5%-8%），一旦出現(xiàn)需立即停藥并給予糖皮質(zhì)激素；-HER2激活（擴增/突變）：推薦METTKI聯(lián)合HER2抗體（如曲妥珠單抗）或TKI（如吡咯替尼）。臨床前研究顯示，特泊替尼+曲妥珠單抗對HER2擴增的METTKI耐藥細胞株抑制率達80%以上，目前進入臨床驗證階段；-AXL激活：推薦METTKI聯(lián)合AXL抑制劑（如bemcentinib）。Ib期研究顯示，ORR達28.6%，中位PFS3.8個月，主要毒性為疲乏（35%）和皮疹（22%）。2基于耐藥機制的個體化干預策略2.2.2組織學轉(zhuǎn)化為SCLC：化療為主，免疫輔助轉(zhuǎn)化后的SCLC對化療（依托泊苷+順鉑/卡鉑）敏感，ORR達60%-70%，中位PFS4-6個月。對于PD-L1陽性（TPS≥1%）的患者，可聯(lián)合免疫檢查點抑制劑（如阿替利珠單抗、度伐利尤單抗），IMpower133研究顯示，廣泛期SCLC患者化療+阿替利珠單抗的中位OS為12.3個月，較化療延長2.3個月。需注意，轉(zhuǎn)化后的SCLC可能對原METTKI完全耐藥，需避免盲目使用。2基于耐藥機制的個體化干預策略2.3EMT與CSCs富集：表型逆轉(zhuǎn)與“根源清除”針對EMT或CSCs富集的耐藥，目前尚無標準治療方案，臨床前研究提示：-EMT抑制劑：如TGF-β抑制劑（galunisertib）、HDAC抑制劑（伏立諾他），可逆轉(zhuǎn)EMT表型，恢復TKI敏感性。I期研究顯示，galunisertib聯(lián)合特泊替尼對EMT陽性患者的ORR達25.0%，中位PFS3.2個月；-CSCs靶向藥物：如Salinomycin（靶向CSCs膜表面蛋白）、Notch抑制劑（γ-分泌酶抑制劑），可清除CSCs。臨床前研究顯示，Salinomycin聯(lián)合卡馬替尼可顯著延長耐藥小鼠模型的生存期（中位OS從21天延長至42天）。由于缺乏臨床數(shù)據(jù)，這類治療目前僅推薦用于臨床試驗或標準治療失敗后的探索性治療。3化療與免疫治療：耐藥后的“基石方案”對于無法明確耐藥機制、PS評分較差或無靶向治療機會的患者，化療和免疫治療是重要的“保底”選擇。3化療與免疫治療：耐藥后的“基石方案”3.1化療：非選擇性殺傷，廣泛適用含鉑雙藥化療（培美曲塞+順鉑/卡鉑，或紫杉醇+卡鉑）是MET擴增NSCLC耐藥后的標準二線治療，ORR約20%-30%，中位PFS3-5個月，中位OS8-12個月。對于非鱗癌患者，培美曲塞聯(lián)合鉑類可延長PFS（HR=0.64，P=0.03）；對于鱗癌患者，紫杉醇聯(lián)合卡鉑更優(yōu)?；煹亩拘灾饕ü撬枰种疲ㄖ行粤＜毎麥p少發(fā)生率約50%）、惡心嘔吐（40%），需通過G-CSF、5-HT3受體拮抗劑預防和管理。3化療與免疫治療：耐藥后的“基石方案”3.2免疫治療：從“廣譜響應”到“精準篩選”免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1抑制劑）單藥或聯(lián)合化療在MET擴增NSCLC中顯示一定療效，但響應率低于驅(qū)動基因陽性NSCLC（如EGFR、ALK）。KEYNOTE-189研究顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療對PD-L1陽性（TPS≥1%）NSCLC患者的ORR達48.3%，中位OS17.0個月，但亞組分析顯示MET擴增患者的ORR僅26.1%（低于非擴增患者的38.7%）。目前，免疫治療推薦用于：-PD-L1高表達（TPS≥50%）的患者，可單藥使用（帕博利珠單抗、納武利尤單抗）；-聯(lián)合化療用于PD-L1低表達（1%-49%）或陰性患者，可延長OS（如帕博利珠單抗+培美曲塞+鉑類，中位OS12.6個月vs化療alone8.9個月）。3化療與免疫治療：耐藥后的“基石方案”3.2免疫治療：從“廣譜響應”到“精準篩選”需注意，MET擴增可能與免疫原性較低相關，部分研究顯示MET高表達患者對免疫治療響應較差，建議結(jié)合PD-L1表達和TMB（腫瘤突變負荷）綜合評估。04PARTONE耐藥后干預策略的挑戰(zhàn)與未來方向耐藥后干預策略的挑戰(zhàn)與未來方向盡管MET擴增NSCLC靶向治療耐藥后的干預策略已取得一定進展，但臨床實踐中仍面臨諸多挑戰(zhàn)：耐藥機制的異質(zhì)性、動態(tài)監(jiān)測的困難、治療選擇的個體化、藥物可及性和經(jīng)濟負擔等。未來，這些挑戰(zhàn)的突破依賴于基礎研究的深入和臨床技術的創(chuàng)新。1當前面臨的主要挑戰(zhàn)1.1耐藥機制的異質(zhì)性與動態(tài)監(jiān)測難題MET擴增NSCLC的耐藥機制高度異質(zhì)，同一患者不同病灶可能存在不同耐藥機制（如原灶MET擴增，轉(zhuǎn)移灶EGFR激活），且耐藥機制隨時間動態(tài)演變。液體活檢雖能部分解決異質(zhì)性問題，但敏感度和特異性仍待提高，尤其是對低豐度突變（豐度<1%）的檢測。此外，ctDNA檢測的“時空滯后性”（如腫瘤細胞釋放ctDNA的波動性）可能導致耐藥機制誤判，影響治療選擇。1當前面臨的主要挑戰(zhàn)1.2治療選擇的個體化與“一刀切”困境即使明確耐藥機制，治療選擇仍需結(jié)合患者狀態(tài)、藥物可及性、經(jīng)濟條件等因素。例如，對于METKD突變患者，伯瑞替尼雖療效優(yōu)于第一代TKI，但國內(nèi)尚未獲批，患者只能通過臨床試驗或“海外購”獲取，增加了治療難度。對于旁路激活患者，METTKI聯(lián)合EGFRTKI雖有效，但間質(zhì)性肺炎等嚴重毒性可能讓部分患者“望而卻步”，如何平衡療效與毒性仍是臨床難題。1當前面臨的主要挑戰(zhàn)1.3藥物可及性與經(jīng)濟負擔新一代METTKI（如伯瑞替尼、NVL-520）、雙特異性抗體等創(chuàng)新藥物價格昂貴，多數(shù)患者難以長期承受。以伯瑞替尼為例，月治療費用約2-3萬元，年費用超過20萬元，遠超普通家庭經(jīng)濟能力。此外，部分藥物尚未納入醫(yī)保，如特泊替尼、卡馬替尼雖已進入醫(yī)保，但適應證限于一線治療，耐藥后使用需自費，這導致部分患者被迫放棄有效治療，轉(zhuǎn)向低毒性的化療或支持治療。2未來發(fā)展方向3.2.1新型MET抑制劑的研發(fā)：從“廣譜抑制”到“精準靶向”針對MET擴增和耐藥突變的新型MET抑制劑是研發(fā)重點，包括：-變構抑制劑：如capmatinib的衍生物，通過結(jié)合MET激酶域的變構位點，避免ATP競爭性抑制，對KD突變（如D1228N）有效；-PROTAC降解劑：如ARV-471，通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解MET蛋白，從根本上抑制MET通路，臨床前研究顯示其對MET擴增和突變均有效，且不易產(chǎn)生耐藥；-雙特異性抗體：如Amivantamab（MET-EGFR雙抗），可同時阻斷MET和EGFR通路，克服旁路激活耐藥，CHRYSALIS-2研究顯示，Amivantamab對MET擴增合并EGFR突變患者的ORR達40%，中位PFS6.5個月。2未來發(fā)展方向2.2液體活檢技術的優(yōu)化：從“靜態(tài)檢測”到“動態(tài)監(jiān)測”液體活檢技術的進步將推動耐藥監(jiān)測的實時化：-高通量NGS技術：通過ctDNA全外顯子測序（WES）或靶向深度測序（>10000x），可檢測低豐度突變（豐度≥0.1%），捕捉早期耐藥信號；-甲基化檢測：MET擴增的ctDNA甲基化模式具有特異性，可作為耐藥標志物，彌補基因檢測的