心力衰竭的藥物治療1心力衰竭的藥物治療慢性心功能不全（chronicorcongestiveheartfailure,CHF）是各種病因所引起的多種心臟疾病的終末階段，是指在適當(dāng)?shù)撵o脈回流下，心臟排出量減少，不能滿足外周組織所需的一種病理生理狀態(tài)，臨床特征為組織血液灌流不足以及體循環(huán)或肺循環(huán)淤血。2心力衰竭的藥物治療

提高運(yùn)動(dòng)耐量防止心臟進(jìn)一步受損防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，重構(gòu)改善預(yù)后，降低死亡率

CHF藥物治療目標(biāo)3心力衰竭的藥物治療CHF

傳統(tǒng)的CHF藥物治療目標(biāo)僅限于緩解癥狀，改善血流動(dòng)力學(xué)變化，如提高心排出量、心臟指數(shù)，降低左心室舒張末壓等。4心力衰竭的藥物治療前負(fù)荷后負(fù)荷心收縮力心率室壁肌張力心肌氧耗影響心功能的幾種因素心力衰竭的藥物治療§1CHF的基本病理生理及治療藥物（一）CHF的心肌的功能和結(jié)構(gòu)的改變

1.功能改變

:1）收縮功能的下降–

正性肌力；減輕負(fù)荷

2）舒張功能障礙–β受體阻斷藥等；

2.結(jié)構(gòu)變化

:1）心肌細(xì)胞凋亡：鈣超載

2）心肌細(xì)胞外基質(zhì)堆積、心肌肥厚與重構(gòu)

6心力衰竭的藥物治療§1CHF的基本病理生理及治療藥物（二）CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化

1．交感神經(jīng)系統(tǒng)激活：心細(xì)胞β1-受體的密度下降

2．腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活

3．其他內(nèi)源性調(diào)節(jié)的變化：加壓素、鈣離子、心房利鈉肽↑

7心力衰竭的藥物治療抗CHF

藥物的分類1強(qiáng)心苷類：地高辛

2RAAS抑制劑：（1）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：如卡托普利（2）血管緊張素II受體拮抗藥：氯沙坦（3）醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯

3利尿藥：氫氯噻嗪等

4其他治療CHF藥物：（1）血管擴(kuò)張劑：肼屈嗪、硝普鈉

（2）β受體阻斷藥：美托洛爾等（3）非強(qiáng)心苷類正性肌力藥米力農(nóng)等8心力衰竭的藥物治療

強(qiáng)心苷類藥物在心血管疾病的臨床應(yīng)用中歷史最悠久，迄今已逾200年。在臨床上應(yīng)用的強(qiáng)心苷有:

速效：毒毛花苷-K,毛花苷-丙,

中效：地高辛，

長效：洋地黃毒苷等。

結(jié)構(gòu)：苷元:甾核＋不飽和內(nèi)酯環(huán)

近20年來對(duì)其作用機(jī)制及其在CHF中的治療地位有了新的認(rèn)識(shí)。

強(qiáng)心苷類（洋地黃類）9心力衰竭的藥物治療10心力衰竭的藥物治療強(qiáng)心苷藥理學(xué)作用

傳統(tǒng)認(rèn)為強(qiáng)心苷的主要作用是:

增強(qiáng)心肌收縮性。

晚近研究表明，

強(qiáng)心苷具有直接和間接

改善CHF時(shí)神經(jīng)體液異常的作用，

也是其治療CHF的重要機(jī)制，可視其為

“神經(jīng)激素調(diào)節(jié)劑”。

11心力衰竭的藥物治療藥理作用

1．正性肌力作用（positiveinotropicaction）

即加強(qiáng)心肌收縮性(1)心臟收縮敏捷，收縮期縮短，舒張期延長，使心臟得到充分供血和休息(2)增加心臟排出量(3)降低心肌耗氧量，提高心臟效率（CO↑，室壁張力↓，心肌耗氧↓）機(jī)制：

抑制Na+-K+-ATPase→細(xì)胞內(nèi)鈉↑鉀↓→鈉鈣交換↑→鈉外流，鈣內(nèi)流↑→心肌興奮收縮藕聯(lián)加強(qiáng)→收縮加強(qiáng)12心力衰竭的藥物治療正性肌力作用機(jī)制K+細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)Na-K-ATPaseNa-K-ATPaseGNa+Na+Ca++Na+↑↑強(qiáng)心苷正性肌力作用機(jī)制Ca++↑↑-13心力衰竭的藥物治療2、減慢心率CHF時(shí)：心收縮性減弱，心搏出量減少，通過壓力感受器反射性提高交感神經(jīng)張力，引起心率加快。強(qiáng)心苷作用于多個(gè)部位的結(jié)果：敏化竇弓壓力感受器、

興奮迷走中樞而增強(qiáng)迷走神經(jīng)傳出沖動(dòng)、增敏心肌對(duì)Ach的敏感性等。心率減慢：舒張期延長，靜脈回流增加，心輸出量增加，心臟更充分休息，更多冠脈供血強(qiáng)心苷的迷走效應(yīng)是其減慢心動(dòng)頻率和治療室上性心律失常的主要依據(jù)。14心力衰竭的藥物治療電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維

———————————————————————————————自律性降低★

增高●傳導(dǎo)性減慢★有效不應(yīng)期縮短★

縮短●

———————————————————————————————治療量迷走興奮★促鉀外流抑慢反應(yīng)細(xì)胞鈣內(nèi)流；中毒量明顯抑制Na+-K+-ATPase，細(xì)胞內(nèi)失鉀，減少最大舒張電位

●3.

對(duì)心肌電生理特性的影響15心力衰竭的藥物治療對(duì)心電圖的影響（1）最早T波出現(xiàn)變化：幅度變小，心室，抑制鈉泵，細(xì)胞內(nèi)缺鉀，鉀外流↓，最大舒張末壓力↑（2）S-T段降低：呈魚鉤狀，AP2相縮短，鈣外流減少（3）P-R間期延長：房室傳導(dǎo)減慢（4）Q-T間期縮短：普肯野纖維及心室肌細(xì)胞ERP、APR縮短，鉀外流↑（5）P-P間期延長：心率減慢3.

對(duì)心肌電生理特性的影響16心力衰竭的藥物治療興奮迷走神經(jīng)間接抑制交感神經(jīng)，或直接抑制交感神經(jīng)；抑制RAAS：降低CHF患者的血漿腎素水平，減少血管緊張素Ⅱ的分泌，降低外周血管阻力和降低醛固酮的分泌，降低心臟負(fù)荷。中毒量:通過中樞和外周作用，明顯升高交感神經(jīng)活性，引起快速型心率失常。以室性早搏、室性心動(dòng)過速多見。4.

對(duì)神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響17心力衰竭的藥物治療對(duì)血管的作用正常人：直接收縮血管平滑肌CHF患者：降低血漿腎素水平，減少血管緊張素Ⅱ的分泌，降低外周血管阻力

>直接縮血管作用利尿作用改善腎血流量，腎小球?yàn)V過率↑抑制腎小管Na+-K+-ATPase，細(xì)胞內(nèi)鈉↑，減少對(duì)Na+重吸收，排鈉利尿5.

對(duì)血管和腎臟的影響18心力衰竭的藥物治療1.治療心力衰竭對(duì)伴有房顫伴心室率快的心功能不全療效最佳

對(duì)瓣膜病、風(fēng)心(高度二尖瓣狹窄除外)、冠心和高心所導(dǎo)致的心功不全療效較好；對(duì)有機(jī)械性阻塞和有能量代謝障礙的心功能不全療效差；對(duì)肺心、活動(dòng)性心肌炎(如風(fēng)濕活動(dòng)期)或嚴(yán)重心肌損傷,療效也較差,且容易發(fā)生中毒。【臨床應(yīng)用】強(qiáng)心苷19心力衰竭的藥物治療2.心律失常（1）心房纖顫:心房過多的沖動(dòng)傳到心室，引起心室率過快，妨礙心室泵血功能。抑制房室傳導(dǎo)，阻止過多沖動(dòng)傳到心室,減慢心室率。（2）心房撲動(dòng)：較易傳入心室，引起難以控制的心室率加快。用強(qiáng)心苷縮短心房不應(yīng)期，使房撲轉(zhuǎn)為房顫；轉(zhuǎn)為房顫后，強(qiáng)心苷更易抑制房室傳導(dǎo)。（3）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速

興奮迷走神經(jīng)活性，降低心房自律細(xì)胞的自律性，終止室上性心動(dòng)過速。【臨床應(yīng)用】強(qiáng)心苷20心力衰竭的藥物治療安全范圍小，一般治療量已接近中毒量的60％。個(gè)體敏感差異大，中毒癥狀和心功能不全癥狀易混淆，監(jiān)測(cè)血藥濃度，個(gè)體化用藥。1.毒性反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)，如厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛。某些神經(jīng)癥狀如頭痛、疲乏、眩暈、惡夢(mèng)、譫妄、幻覺，偶見驚厥，還有黃、綠視癥及視力模糊等視覺障礙。

視覺障礙是中毒的先兆表現(xiàn)—停藥指征?！静涣挤磻?yīng)及防治】強(qiáng)心苷21心力衰竭的藥物治療快速型心律失常：其中以室性早搏為多見早見機(jī)制：高度抑制Na+-K+-ATP，細(xì)胞內(nèi)缺K+，靜息電位減小，自律性↑

遲后除極（Ca2+內(nèi)流↑，有人主張應(yīng)用Ca2+通道阻滯藥）房室傳導(dǎo)阻滯：

迷走神經(jīng)興奮性；高度抑制鈉泵，靜息電位與閾電位差值↓竇性心動(dòng)過緩:迷走神經(jīng)興奮性；抑制竇房結(jié)心臟毒性

最嚴(yán)重、最危險(xiǎn)的不良反應(yīng)22心力衰竭的藥物治療中毒救治：停藥

1.補(bǔ)鉀：細(xì)胞外K+可阻止強(qiáng)心苷與膜Na+-K+ATP酶的結(jié)合，阻止毒性的發(fā)展。

2.心動(dòng)過緩或II、III度房室傳導(dǎo)阻滯，宜用阿托品解救。23心力衰竭的藥物治療3、快速性心率失常苯妥英鈉:

與強(qiáng)心苷爭(zhēng)奪Na+-K+-ATP酶，能抑制早搏、心動(dòng)過速，并不減慢房室傳導(dǎo)。利多卡因:

解救室性過速及心室顫動(dòng)。地高辛抗體Fab片段:

對(duì)危及生命的極嚴(yán)重中毒者，靜脈注射，能迅速結(jié)合并中和地高辛，使后者脫離Na+-K+-ATP酶而解除毒性.24心力衰竭的藥物治療強(qiáng)心苷類藥物的相互作用抗心律失常藥（奎尼丁、胺腆酮、鈣通道阻滯藥、普羅帕酮等）提高地高辛血藥濃度，故需減少地高辛用量

苯妥英鈉

降低地高辛血藥濃度

擬腎上腺素藥

提高心肌自律性

排鉀利尿藥致低血鉀加重強(qiáng)心苷毒性-補(bǔ)鉀

25心力衰竭的藥物治療用法與用量目前傾向于小劑量化。一般采用無負(fù)荷量（no-loadingdose）的維持量法，可減少中毒發(fā)生率。地高辛每日0.25mg（0.125~0.375mg）,6~7日達(dá)到穩(wěn)定而有效的治療血藥濃度。腎功能減退者、老人宜減量?；静∫?yàn)槿毖孕呐K病、心肌病及肺源性心臟病等，也應(yīng)酌減劑量，心肌缺血、缺氧時(shí)對(duì)地高辛的耐受性降低。26心力衰竭的藥物治療1、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥

卡托普利（Captopril）

依那普利（Enalapril）臨床試驗(yàn)證明：

ACE抑制藥治療CHF，能降低病死率

二、血管緊張素系統(tǒng)抑制劑治療CHF27心力衰竭的藥物治療

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥治療CHFACEI治療CHF是重要的進(jìn)展之一。許多大型臨床試驗(yàn)業(yè)已證明：ACEI不僅能緩解心衰的癥狀，且能降低CHF的病死率和改善預(yù)后。基礎(chǔ)研究證實(shí)：ACEI能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，防止心室的重構(gòu)。28心力衰竭的藥物治療循環(huán)和局部組織中的ACEAngI緩激肽ACE抑制藥AngII血管平滑肌增殖收縮，外周阻力升高腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，水鈉潴留失活肽PGI2NO抗生長增殖、抗肥厚促進(jìn)促進(jìn)血管內(nèi)皮B2受體食糜酶(chymases)AT1促進(jìn)AngIAngIIACE抑制藥治療心衰的作用機(jī)制29心力衰竭的藥物治療

抗AngII的促生長作用，逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、心室重構(gòu)，改善心臟的收縮與舒張功能，對(duì)CHF的治療取得較好的效果。

30心力衰竭的藥物治療ACEI治療CHF的臨床應(yīng)用與評(píng)價(jià)

ACE抑制藥既能消除或緩解CHF癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力，改進(jìn)生活質(zhì)量，又能防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚降低病死率。故現(xiàn)已廣泛用于CHF的治療，常與利尿藥、地高辛合用等藥合用，作為治療CHF的基礎(chǔ)藥物。但可引起咳嗽,血管神經(jīng)性水腫等不良反應(yīng)。對(duì)不能應(yīng)用ACE抑制藥的CHF患者，可用AT1受體拮抗藥-沙坦類藥物31心力衰竭的藥物治療利尿藥治療CHF中效：噻嗪類,如氫氯噻嗪強(qiáng)效：如呋塞米弱效：留鉀利尿如螺內(nèi)酯32心力衰竭的藥物治療

利尿藥治療CHF利尿藥能促Na+、水排泄，減少血容量和回心血量，降低前負(fù)荷，減輕肺淤血。久用降低血管壁Na+,減少鈉鈣交換，血管擴(kuò)張，減輕心臟后負(fù)荷，改善泵血功能。唯一能充分控制心衰患者體液潴留的藥物，是標(biāo)準(zhǔn)治療必不可少的組成部分。33心力衰竭的藥物治療

臨床應(yīng)用(1)輕度CHF單獨(dú)應(yīng)用利尿效果良好,常用噻嗪類利尿藥。對(duì)CHF伴有明顯充血和淤血者尤為適用。如無靜脈充血征象時(shí)，用利尿藥并無意義，反因激活神經(jīng)內(nèi)分泌功能，興奮RAAS系統(tǒng)，增加血漿NA水平而產(chǎn)生不利影響。中度CHF者，可口服袢利尿藥或與噻嗪類和留鉀利尿藥合用。34心力衰竭的藥物治療

臨床應(yīng)用(2)嚴(yán)重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫者，需迅速強(qiáng)力利尿，宜靜脈給予大劑量呋塞米。留鉀利尿藥如螺內(nèi)酯利尿作用較弱，少單用，多與其它利尿藥合用，增強(qiáng)利尿效果及防止失鉀。常用于嚴(yán)重CHF伴腹水者。對(duì)用ACE抑制藥、β-受體阻斷藥治療的嚴(yán)重CHF患者，加用螺內(nèi)酯可防止纖維化，明顯降低死亡率和猝死。35心力衰竭的藥物治療不良反應(yīng)---利尿劑大劑量：CO↓--加重心衰大劑量：血容量↓--交感神經(jīng)反射性興奮電解質(zhì)、糖代謝紊亂、高脂血癥首推用法：小劑量利尿劑+小劑量地高辛/ACEI/β受體阻斷藥36心力衰竭的藥物治療

擴(kuò)張小動(dòng)脈

血管擴(kuò)張藥

擴(kuò)張靜脈

↓↓血壓↓

外周阻力

↓

回心血量↓↓↓↓↓冠脈供血后負(fù)荷↓↓前負(fù)荷↓抵消增加CO,增加動(dòng)脈供血↓左心室充盈壓↓左室舒張末張力（LVFP）（LVEDP）

↓氧耗↓肺楔壓

CHF好轉(zhuǎn)

擴(kuò)血管藥37心力衰竭的藥物治療一、應(yīng)用依據(jù)緩解癥狀，改進(jìn)血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)、提高運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量，但多數(shù)未能降低病死率。血管擴(kuò)張藥治療CHF的根據(jù)為：擴(kuò)張靜脈（容量血管）減少靜脈回心血量，降低前負(fù)荷，進(jìn)而降低肺楔壓，LVEDP等，緩解肺部充血癥狀。擴(kuò)張小動(dòng)脈（阻力血管）降低外周阻力，降低后負(fù)荷，進(jìn)而改善心功能，增加心排出量，增加動(dòng)脈供血，緩解組織缺血癥狀，并可彌補(bǔ)或抵消因小動(dòng)脈擴(kuò)張而可能發(fā)生的血壓下降和冠狀動(dòng)脈供血不足等不利影響。38心力衰竭的藥物治療二、常用藥物比較藥物作用部位及機(jī)制↓前負(fù)荷↓后負(fù)荷硝酸酯類 主要擴(kuò)張靜脈++++（硝酸甘油、硝酸異山梨酯）

肼屈嗪擴(kuò)張小動(dòng)脈0+++鈣拮抗藥擴(kuò)張動(dòng)脈0++硝普鈉擴(kuò)張靜脈、動(dòng)脈++++++哌唑嗪擴(kuò)張靜脈、動(dòng)脈++++ACE抑制藥擴(kuò)張靜脈、動(dòng)脈++++39心力衰竭的藥物治療藥物的選用根據(jù)患者血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)：前負(fù)荷升高為主:宜用擴(kuò)張靜脈為主的硝酸酯類后負(fù)荷升高為主:宜用擴(kuò)張動(dòng)脈為主的肼屈嗪等前后負(fù)荷都升高者，則應(yīng)兼顧用藥。劑量應(yīng)參考血壓及肺楔壓而定，一般以維持血壓于90-100mmHg/50-60mmHg、維持肺楔壓在15~18mmHg為宜。40心力衰竭的藥物治療β-受體阻斷藥傳統(tǒng)觀念:

CHF時(shí)禁用β受體阻斷藥，因其可抑制心肌收縮力，使心衰惡化。近十年來在CHF的治療上發(fā)生了根本性的轉(zhuǎn)變，研究證明，CHF時(shí)交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性增加，對(duì)心肌產(chǎn)生有害的效應(yīng)，可促CHF惡化。因此，該研究為β受體阻斷藥治療CHF奠定了重要的理論基礎(chǔ)。41心力衰竭的藥物治療β1受體阻斷藥能緩解癥狀,上調(diào)β1受體，拮抗過高的交感效應(yīng)抑制RAAS而減輕心臟的前后負(fù)荷減慢心率和減少心肌耗氧量，提高運(yùn)動(dòng)耐力,臨床應(yīng)用收到良好效果?？ňS地洛42心力衰竭的藥物治療臨床應(yīng)用對(duì)象：心功能分類II~III

級(jí)CHF

基礎(chǔ)病因?yàn)閿U(kuò)張型心肌病者尤為適合?？剐穆墒СＥc抗心肌缺血CHF者長期使用β-受體阻斷藥可:

改善臨床癥狀和血流動(dòng)力學(xué)的異常提高CHF患者的生活質(zhì)量改善長期預(yù)后和降低死亡率，且患者能很好地耐受43心力衰竭的藥物治療β受體阻斷藥的應(yīng)用注意1觀察的時(shí)間要長，即其慢性效果顯著，一般心功能的改善平均奏效時(shí)間為3個(gè)月。2從小劑量開始，逐漸增加劑量，使患者能夠耐受又不致引起CHF。3病種選擇:對(duì)擴(kuò)張型心肌病CHF的療效最好，優(yōu)于冠心病、高血壓性心臟病。4應(yīng)合并使用其它抗CHF藥，如利尿藥、ACE抑制藥和地高辛,作為基礎(chǔ)治療措施。44心力衰竭的藥物治療

非強(qiáng)心苷類正性肌力藥β-R激動(dòng)劑、多巴胺類、磷酸二酯酶抑制劑、鈣增敏藥等?？赡茉黾踊颊卟∷缆?，不作常規(guī)治療。（一）兒茶酚胺類CHF--交感神經(jīng)興奮—對(duì)該類藥物敏感性降低—易引起心率失?；蛐穆始涌臁具m應(yīng)征】強(qiáng)心苷反應(yīng)不佳或禁忌者，伴有心率減慢或傳導(dǎo)阻滯者【代表藥】多巴胺、多巴酚丁胺、異布帕明（二）磷酸二酯酶抑制劑【作用機(jī)制】抑制心肌磷酸二酯酶，增加心肌cAMP含量，增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，發(fā)揮正性肌力、擴(kuò)血管作用。【適應(yīng)征】對(duì)強(qiáng)心苷、利尿藥、擴(kuò)血管藥反應(yīng)不良者米力農(nóng)明顯增強(qiáng)心肌收縮力和舒張血管，增加心輸出量，降低外周阻力。45心力衰竭的藥物治療心力衰竭的治療原則1、綜合措施：低鈉飲食、減輕心臟負(fù)荷、減少體力活動(dòng)和精神應(yīng)激。嚴(yán)重心力衰竭：臥床休息-心功能改善后-適當(dāng)下床活動(dòng)-增強(qiáng)體質(zhì)