兒童耐藥肺結核診療指南(2025年版)兒童耐藥肺結核是指結核分枝桿菌對至少一種一線抗結核藥物（異煙肼、利福平）耐藥的結核病變，包括單耐藥、多耐藥（MDR-TB，耐異煙肼和利福平）、廣泛耐藥（XDR-TB，MDR基礎上耐氟喹諾酮類和至少一種二線注射劑）及利福平單耐藥（RR-TB）等類型。兒童因生理特點、病原學特征及診療特殊性，其耐藥肺結核的診斷、治療及管理需遵循針對性原則，以下從診療關鍵環(huán)節(jié)展開闡述。一、流行病學與病理特征兒童耐藥肺結核主要通過家庭內成人耐藥結核患者傳播，接觸史是重要風險因素。因兒童排菌量少、癥狀不典型（常表現為咳嗽、低熱、體重增長緩慢或下降），易被誤診為普通肺炎或支氣管炎。病理上，兒童結核以原發(fā)綜合征、支氣管淋巴結結核多見，進展期可出現干酪性肺炎、胸腔積液或血行播散，耐藥菌株感染時病變吸收緩慢，易形成空洞或纖維增殖性病灶。二、診斷要點（一）病原學檢測1.標本采集：兒童痰標本獲取困難，優(yōu)先選擇誘導痰（適用于≥3歲能配合的患兒）、胃液灌洗液（清晨空腹抽取，連續(xù)3天）或支氣管肺泡灌洗液（BALF，用于影像學提示肺內病變但常規(guī)標本陰性者）。咽拭子或唾液標本因污染率高，僅作為補充。2.快速檢測技術：XpertMTB/RIF（及升級版本XpertMTB/RIFUltra）可在2小時內檢出結核分枝桿菌及利福平耐藥突變，適用于所有疑似病例的初篩。對于Xpert陰性但臨床高度懷疑者，需結合線性探針檢測（LPA）或全基因組測序（WGS）進一步排查異煙肼耐藥及其他耐藥位點。3.培養(yǎng)與藥敏試驗：液體培養(yǎng)（如MGIT960系統）靈敏度高于固體培養(yǎng)，陽性標本需進行比例法藥敏試驗（絕對濃度法因誤差大已逐步淘汰），明確對一線（異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺）及二線藥物（氟喹諾酮類、二線注射劑、貝達喹啉、德拉馬尼等）的耐藥譜。需注意，兒童分離株的藥敏結果可能與成人不同，需結合年齡調整判斷閾值（如左氧氟沙星在兒童中的有效濃度需考慮腎小球濾過率影響）。（二）臨床評估詳細詢問結核接觸史（尤其是家庭內耐藥結核患者接觸史）、既往抗結核治療史（包括療程、藥物種類及依從性）。影像學檢查首選胸部高分辨率CT（HRCT），重點觀察肺門/縱隔淋巴結腫大（短徑＞1.5cm提示活動性）、肺內實變（伴支氣管播散灶）、空洞（兒童空洞多見于耐藥病例）及胸膜受累情況。結核菌素皮膚試驗（TST）或γ-干擾素釋放試驗（IGRA）陽性支持結核感染，但無法區(qū)分耐藥與敏感。三、治療原則與方案（一）總體原則1.早期干預：一旦臨床懷疑耐藥，在等待藥敏結果期間啟動經驗性治療（基于當地耐藥譜或接觸者耐藥類型），避免病情進展。2.精準方案：藥敏結果明確后調整為目標治療，優(yōu)先選擇兒童證據充分、安全性高的藥物組合，避免使用無兒童劑量數據的藥物（如部分二線注射劑）。3.全程管理：療程通常18-24個月（強化期6-9個月，鞏固期12-15個月），需保證每日督導服藥（DOT），提高依從性。（二）藥物選擇與劑量1.核心藥物：-貝達喹啉（BDQ）：適用于≥5歲或體重≥15kg的MDR/XDR患兒，推薦劑量：體重15-20kg，每次100mg（每周3次）；20-30kg，每次150mg（每周3次）；≥30kg，每次200mg（每周3次）。需監(jiān)測心電圖QTc間期（每4周1次），避免與延長QT間期的藥物聯用（如克拉霉素）。-德拉馬尼（DLM）：適用于≥6歲MDR患兒，劑量：體重15-30kg，每次50mg（每日2次）；≥30kg，每次100mg（每日2次）。需監(jiān)測肝功能（每月1次）及周圍神經病變（定期神經電生理檢查）。-氟喹諾酮類：優(yōu)先選擇左氧氟沙星（≥5歲）或莫西沙星（≥12歲），劑量：左氧氟沙星10-20mg/kg/d（最大1000mg/d），莫西沙星400mg/d（≥40kg）或10mg/kg/d（＜40kg）。需關注骨骼發(fā)育影響（動物實驗提示關節(jié)軟骨損傷），避免用于＜5歲兒童（除非無其他選擇）。-二線注射劑：僅用于XDR或其他方案失敗的患兒，優(yōu)先選擇阿米卡星（15-20mg/kg/d，最大1g/d），療程不超過6個月，需監(jiān)測聽力（每月耳聲發(fā)射檢查）及腎功能。2.輔助藥物：-吡嗪酰胺（PZA）：僅當藥敏提示敏感時使用，劑量20-30mg/kg/d（最大2g/d），需監(jiān)測尿酸（每月1次）。-乙胺丁醇（EMB）：適用于≥6歲患兒，劑量15-25mg/kg/d（敏感菌株15mg/kg，耐藥風險25mg/kg），需監(jiān)測視力（每3個月1次）。-環(huán)絲氨酸（CS）或特立齊酮（TRD）：用于無法使用BDQ/DLM的患兒，劑量10-20mg/kg/d（分2次），需監(jiān)測中樞神經系統毒性（如焦慮、抽搐），＜5歲慎用。（三）不同耐藥類型的方案示例-利福平單耐藥（RR-TB）：推薦方案：BDQ（或DLM）+左氧氟沙星+EMB+PZA（敏感時），療程18個月（強化期6個月，鞏固期12個月）。-MDR-TB（非XDR）：推薦4-5種有效藥物組合（至少包括BDQ/DLM、1種氟喹諾酮類、1種口服二線藥物如環(huán)絲氨酸，及敏感的一線藥物如PZA/EMB），療程20-24個月。-XDR-TB：需加入注射劑（如阿米卡星）聯合BDQ、DLM、高劑量左氧氟沙星及2種口服二線藥物，療程≥24個月。四、療效監(jiān)測與不良反應管理（一）療效評估1.臨床指標：每2周記錄癥狀（咳嗽、發(fā)熱、體重）變化，目標為治療2個月內癥狀顯著改善，3個月內體重增長達標（按同年齡同性別兒童生長曲線評估）。2.病原學指標：每月行痰/胃液結核分枝桿菌涂片或培養(yǎng)，目標為治療3個月內痰菌轉陰（兒童因排菌少，培養(yǎng)轉陰需延長至6個月內）。3.影像學指標：每3個月復查胸部HRCT，重點觀察淋巴結縮?。ǘ虖健?cm）、實變吸收（≥50%）、空洞閉合情況。治療6個月后無改善需重新評估方案。（二）不良反應監(jiān)測1.肝毒性：所有患兒治療前及每月檢測ALT、AST（正常上限2倍以上需停藥，3倍以上加用保肝藥物如雙環(huán)醇）。避免聯用肝毒性藥物（如大劑量PZA）。2.耳腎毒性：使用注射劑患兒每周檢測尿常規(guī)、血肌酐（Cr≥1.5倍基線值需減量或停藥），每2周行聽性腦干反應（ABR）檢查（高頻聽力下降≥20dB需停藥）。3.心臟毒性：使用BDQ患兒每4周查心電圖（QTc≥500ms或較基線延長≥60ms需停藥），避免與西沙必利、抗瘧藥等聯用。4.神經毒性：使用環(huán)絲氨酸患兒需觀察行為變化（如煩躁、失眠），出現癲癇發(fā)作立即停藥并予抗驚厥治療。五、特殊人群管理（一）嬰幼兒（＜5歲）因無法配合留痰，診斷依賴接觸史、影像學（縱隔淋巴結腫大伴肺不張）及IGRA陽性。治療優(yōu)先選擇安全性高的藥物（如BDQ需≥5歲，故＜5歲MDR患兒可選用DLM+左氧氟沙星+EMB+PZA，需密切監(jiān)測骨骼發(fā)育）。（二）合并HIV感染需盡早啟動抗逆轉錄病毒治療（ART），注意藥物相互作用：利福平（敏感時）會降低非核苷類反轉錄酶抑制劑（NNRTIs）濃度，需調整ART方案（如換用整合酶抑制劑多替拉韋）；BDQ與利托那韋聯用需減量（每48小時1次）。（三）營養(yǎng)不良患兒治療前評估營養(yǎng)狀況（Z評分＜-2為中重度營養(yǎng)不良），予高熱量高蛋白飲食（能量120-150kcal/kg/d，蛋白質3-4g/kg/d），必要時補充維生素D、鋅及鐵劑。每周監(jiān)測體重，目標每月體重增長≥500g（1歲以下）或≥1000g（1歲以上）。六、預防與健康促進1.接觸者管理：所有耐藥結核患兒的家庭成員（尤其是5歲以下兒童）需行胸部X線、TST/IGRA篩查，陽性者予異煙肼預防性治療（9個月療程）。2.疫苗接種：未接種卡介苗的患兒（無卡介苗瘢痕且TST陰性）需補種，已接種者無需復種。3.宣教與隨訪：通過家長課堂、圖文手冊講解耐藥結核的傳播途徑（咳嗽、飛沫）及規(guī)范治療的重要性，發(fā)放服藥提醒卡，利用移動醫(yī)療APP