結(jié)直腸癌(colorectalcancer,CRcolorectalcancer,mCRC)患者而言不良反應(yīng)較大。因此，探索更2022年，中國(guó)共報(bào)告新發(fā)CRC病例約51萬例，在所有類型癌癥中發(fā)病率位居第二位，死亡率位居第四位[1],全球每年約有180萬新發(fā)病例和超過86萬死亡病例，約占全球所有癌癥病例的10%和癌癥相關(guān)死亡病例的9%,是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因[2]。據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)也是50歲以下女性癌癥死亡的次要原因[3]。很多初治的患者就已出現(xiàn)不同程度的轉(zhuǎn)移，25%～30%患者在診斷時(shí)就已被診斷出轉(zhuǎn)移，而15%～20%患者在診斷后疾病進(jìn)展時(shí)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[4],CRC是全球面臨的 2.1EGFR通路EGFR是一種跨膜受體酪氨酸激酶，EGFR與表皮生長(zhǎng)因子 (epidermalgrowthfactor,EGF)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子a(TGFa)結(jié)EGFR以防止其激活，帕尼單抗對(duì)KRAS野生型腫瘤患者有效，國(guó)外最者的無進(jìn)展生存期(progressionfreesurvival,PFS)為(8.8個(gè)月vs.5.8個(gè)月，HR=0.73(95%CI:0.56～0.94,P=0.015)且不良事2.2VEGF通路維持細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖。VEGF信號(hào)傳導(dǎo)與許多實(shí)體瘤有關(guān)，腫瘤劫持mPFS)和中位總生存期(medianoverallsurvival,mOS)分別為9個(gè)月和14個(gè)月[6]。ECOGACRINE7208研究表明，對(duì)KRAS野生型mCRCmPFS分別為9.2個(gè)月和6個(gè)月，疾病控制率為73%vs.52%[7],表明2.3絲裂原活化蛋白激酶通路絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,抑制劑帕尼單抗可延長(zhǎng)mCRC患者的mPFS,960mg索托拉西布聯(lián)合帕尼單抗組和240mg索托拉西布聯(lián)合帕尼單抗組的mPFS分別為5.6個(gè)月和3.9個(gè)月[9]。BRAF是原癌基因，約6%～8%的mCRC病例中發(fā)現(xiàn)了BRAF突變[10],尤其是V600E突變，針對(duì)BRAFV600E突變的抑制2.4人表皮生長(zhǎng)因子受體2通路人表皮生長(zhǎng)因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2)是一種與多種惡性腫瘤有關(guān)的原癌基因，約10%2.5Wnt/βcatenin信號(hào)通路見異常激活，與不良預(yù)后相關(guān)，干預(yù)Wnt/β-catenin信號(hào)通路可影βcatenin信號(hào)通路的天然產(chǎn)物也有望提供有效的治療線索或潛在的2.6其他靶向途徑長(zhǎng)、存活和代謝，CRC等多種癌癥的主淋巴結(jié)中都發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致PI3K/AKT過度活化的基因變異，針對(duì)該通路各個(gè)成分的抑制劑，包示出臨床療效。JAK-STAT信號(hào)系統(tǒng)除了其常規(guī)的與致癌和發(fā)展過程。研究表明[2],IL-6/JAK/STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增加是復(fù)缺陷(mismatchrepairdeficiency,MMR)導(dǎo)致的TGF-β受體2型突變與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatel的發(fā)生有關(guān)。CRC中的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性酪氨酸受體激酶(neurotrophictyrosinekinasereceptor,NTRK)基因融合較為少見，但具有臨床意義，其在右側(cè)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(highmicrosatellite者中的緩解率為94%,拉羅替尼對(duì)各種含有NTRK融合突變的實(shí)體瘤表現(xiàn)出抗腫瘤作用[14]。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fibroblastgrowthfactorreceptor,FGFR)在CRC中的突變率為4%,FGFR突變會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞增殖、存活和血管生成增加進(jìn)而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，針對(duì)常見，突變率高達(dá)50%,70%的散發(fā)性結(jié)CRC病例是由結(jié)腸腺瘤樣息肉病基因突變引起的，沉默信息調(diào)節(jié)因子1(silentinformationregulator1,興治療靶點(diǎn)[16],其在疾病進(jìn)展和治療結(jié)果中均發(fā)揮關(guān)鍵作用。免疫系統(tǒng)為人體第一道防線，包括自然殺傷(naturalkiller,生生長(zhǎng)因子、促進(jìn)血管生成和抑制適應(yīng)性免疫來促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。DC重復(fù)單位的插入或缺失導(dǎo)致DNA序列改變，MSI分MS穩(wěn)定性 instability-low,MSI-L)和MSI-H,DNA錯(cuò)配修復(fù)(DNAmismatchCRC患者的治療中尤為重要。國(guó)內(nèi)外諸多研究提示，免疫治療可使利單抗治療的錯(cuò)配修復(fù)缺陷Ⅱ期或Ⅲ期直腸腺癌患者均獲得臨床完全緩解(100%;95%CI:74～100),無需進(jìn)一步放化療或行手術(shù)治療4.1免疫檢查點(diǎn)及抑制劑免疫檢查點(diǎn)包括程序性死亡受體-1(programmedcelldeath (lymphocyte-activationgene3,LAG3)、T細(xì)胞免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域3(Tcellimmunoglobulinandmucin-domaincontainingmolecule3,TIM3)、T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域蛋白細(xì)胞衰減因子(B-andT-lymphocyteattenuator,BTLA)等。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immunecheckpointinhibitors,ICI)是一類針對(duì)胞功能，增強(qiáng)持續(xù)的抗腫瘤作用并增強(qiáng)宿主對(duì)癌癥的免疫反應(yīng)。數(shù)患者在超過12個(gè)月的時(shí)間內(nèi)未出現(xiàn)疾病進(jìn)展。ICI也有一個(gè)顯著4.1.1CTLA-4及其抑制劑個(gè)月),8個(gè)月的PFS率為36%,mPFS和mOS分別為7個(gè)月和18.4個(gè)月，總有效率為45%。該研究顯示，低劑量的伊匹木單抗和納武單標(biāo)達(dá)到了90.7%的3個(gè)月PFS(95%CI:79.2～96.0),對(duì)于次要目標(biāo)，應(yīng)答率為64.5%;mPFS為8.2個(gè)月(95%CI:5.9～8.6)[20]。卡度利單抗加貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOXIRI對(duì)初治pMMR/MSSmCRC患者的療該研究共納入了20例患者，中位隨訪時(shí)間5個(gè)月，客觀緩解率和疾病控制率均達(dá)到100%,顯示出了極具前景的療效[21]。4.1.2PD-1/PD-L1及其抑制劑上的程序性死亡配體-1(programmedcell之間的相互作用會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞沉默，從而實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，但PD-1/PD-L1抑制劑可以阻斷這種相互作用，激活免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)PD-L1/程序性死亡配體-2(programmedcelldeath-ligand2,PD-L2)之間的相互作用從而增強(qiáng)了細(xì)胞毒性T細(xì)胞識(shí)別和破壞腫瘤細(xì)胞的好的客觀緩解率，均為33%,隊(duì)列A的mOS為31.4個(gè)月，隊(duì)列B未為45.1%和33.1%,PFS分別為54個(gè)月和24.9個(gè)月[23],上述結(jié)果支持了帕博利珠單抗作為MSI-HdMMRmCRC患者的有效一線治療。納武利尤單抗是一種有效的ICI,是一種人單克隆免疫球蛋白抗體，以的相互作用，從而恢復(fù)T細(xì)胞活性并促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。的療效[24],Ⅱ期研究中納武單抗加低劑量伊匹木單抗的結(jié)果顯示，客觀緩解率和疾病控制率分別為69%(95%CI:53～82)和84%(95%CI:70.5～93.5),完全緩解率為13%,顯示出強(qiáng)大而持久的臨床益處，并且作為一線治療具有良好的耐受性[25]。2024年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)單抗聯(lián)合伊匹木單抗雙重免疫治療在化療耐藥的MSI-H/dMMRCRC患者中表現(xiàn)出持續(xù)的有效性，并且3/4級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率低于化療，兩組分別為23%和48%[26]。阿替利珠單抗是一種靶向PD-L1單抗治療Ⅱ期或Ⅲ期dMMRCRC患者研究中，經(jīng)過6個(gè)月的隨訪，所有患者(95%CI:74～100)均出現(xiàn)臨床完全緩解[17]。有研究顯示，16例患者中有12例(95%CI:47～92)完全緩解，該研究的初步結(jié)果表明，信迪利單抗治療對(duì)于dMMRCRC患4.2腫瘤疫苗治療性癌癥疫苗，癌癥疫苗提供腫瘤抗原，無論是腫瘤相關(guān)抗原 (tumor-associatedantigen,TAA)還是腫瘤特異性抗原(tumorspecificantigen,TSA),均可以通過直接結(jié)合抗原呈遞細(xì)胞 疫苗和腫瘤細(xì)胞疫苗，生物載體疫苗主要涉及病毒、細(xì)菌和酵母等12.5個(gè)月，單劑量組PFS為4.6個(gè)月[30]?；诤怂岬囊呙?，特別是那些利用mRNA技術(shù)的疫苗，已經(jīng)產(chǎn)生了可靠的免疫應(yīng)答，這些疫苗在體外進(jìn)行工程設(shè)計(jì)，編碼腫瘤特異性抗基于DC的疫苗是通過提取患者的DC,在體外裝載腫瘤抗原并重新注重點(diǎn)，過去10年來已進(jìn)行了多次臨床試驗(yàn)。源自腺病毒、痘苗病毒的疫苗已進(jìn)行I~Ⅱ期試驗(yàn)，然而，其尚未在Ⅲ期試驗(yàn)中得到進(jìn)一步發(fā)足夠且持續(xù)的抗腫瘤免疫力，因此建議與其他標(biāo)準(zhǔn)藥物聯(lián)合治療從患者血液中提取T細(xì)胞，對(duì)其進(jìn)行基因改造以表達(dá)特定的CAR,然異性靶抗原的選擇過程是該免疫療法研發(fā)中的關(guān)鍵步驟，決定了還可以減少抗原逃逸機(jī)制以防止復(fù)發(fā)[33]。對(duì)于CRC,已批準(zhǔn)了多項(xiàng)EGFR和HER2.CAR構(gòu)建體由3個(gè)主要結(jié)構(gòu)域組成：1)是腫瘤靶向scFv