中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染相關(guān)熱點(diǎn)問題及挑戰(zhàn)諸多挑戰(zhàn)。病原體感染可以直接損害神經(jīng)系統(tǒng)和(或)誘發(fā)機(jī)體發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染是指各種病原微生物(包括病毒、細(xì)菌、立克次體、螺旋體、真菌、寄生蟲等)侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)質(zhì)、被膜、血管等引起的急性或慢性炎癥性(或非炎癥性)疾病，包括腦炎、腦膜流行潛力的新型病原體威脅的風(fēng)險(xiǎn)不斷增加。如何早期識別病原體、2007年，抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartateionotropicglutamatereceptor,NMDAR)腦炎新型抗體的發(fā)現(xiàn)，為研制出了多種針對不同作用靶點(diǎn)的免疫藥物。這也為探索感染對自身免疫性腦炎(autoimmuneencephalitis,AE)及其他自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制的影響帶來了更多挑戰(zhàn)。本期感染重點(diǎn)號內(nèi)容主要針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的流行病學(xué)及急性壞死腦病的臨床特征等熱點(diǎn)問題進(jìn)行了相關(guān)討論，包括感染病原資料相對齊全，數(shù)據(jù)量龐大。在一定程度上填補(bǔ)了國內(nèi)感染性腦炎流行病學(xué)數(shù)據(jù)的匱乏，為衛(wèi)生部門制訂相關(guān)政策提供了很好的研究數(shù)據(jù)。目前類似研究往往是非隨機(jī)抽樣調(diào)查，數(shù)據(jù)可能存在一定偏倚。部分感染性腦炎患者后期可繼發(fā)AE1,國內(nèi)還缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)，建議后期能夠進(jìn)一步開展深入的隨訪研究。依據(jù)國家醫(yī)療服務(wù)與質(zhì)量安全報(bào)告，感染性腦炎的住院費(fèi)用在不同年度之間存在差異。本期感染專題的文章研究時間跨度近20年，診療及預(yù)后前后存在一定異質(zhì)性，可考慮通過不同年度之間住院費(fèi)用的差異，側(cè)面反映診治的差異性，通過在不同等級醫(yī)院/不同年度中，住院天數(shù)、住院費(fèi)用的差異性，側(cè)面反映不同等級醫(yī)院/不同期的診治差異性。此外，如果有針對不同病原體藥物治療的相關(guān)信息，則能為讀者提供更多的參考數(shù)據(jù)。期待未來能有更大樣本量的隨機(jī)抽樣調(diào)查研究，更全面、準(zhǔn)確地反映感染性腦炎的流行病學(xué)特征；或通過前瞻性隊(duì)列研究，進(jìn)一步探討感染性腦炎的診療、預(yù)后情況。為使臨床醫(yī)生能夠關(guān)注當(dāng)下感染方面的熱點(diǎn)問題，我們從以下幾個方面進(jìn)一步闡述。(一)艾滋病《2023全球艾滋病防治進(jìn)展報(bào)告-終結(jié)艾滋病之路》[2提示，全球目前有3900萬艾滋病病毒感染者，雖然其中約76.4%的患者正在immunodeficiencyvirus,HIV)相關(guān)的中樞神經(jīng)系感染仍然是導(dǎo)致弓形蟲病及進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(progressivemultifocalleukoencephalopathy)等是艾滋病患者常見的機(jī)會性感染的病因3。(二)結(jié)核分枝桿菌感染2022年全球報(bào)告的新確診結(jié)核病人數(shù)為750萬，全球約有130萬人死于結(jié)核感染，這是世界衛(wèi)生組織自1995年開始全球結(jié)核病監(jiān)測以來的最高數(shù)字。2022年的數(shù)據(jù)可能包括前幾年因新型冠狀病毒感染(COVID-19)疫情而延遲診治的大量積壓患者。多達(dá)15%的結(jié)核分枝桿菌感染病例為肺外感染，而1%的患者會發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)困難，有較高的致殘率及病死率[4]。傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室檢測手段如抗酸染色檢出率極低，盡管病原學(xué)宏基因組二代測序(metagenomicnext-generationsequencing)技術(shù)的普及提升了中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染(三)真菌感染的隱球菌腦膜炎的發(fā)病率也日趨升高。2023年由中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病病毒相關(guān)隱球菌性腦膜炎診斷的中國專家共識》[5],為指導(dǎo)非HIV相關(guān)的隱球菌性腦膜炎的診斷和處理策略提供了寶貴經(jīng)驗(yàn)。2024年2月發(fā)布的《隱球菌病診斷和管理全球指南2024》6結(jié)合了各項(xiàng)研究較大，診斷較為困難，國內(nèi)外缺乏權(quán)威的指南及專家共識，2023年發(fā)布的《顱內(nèi)曲霉菌病診治中國專家共識》7]為顱內(nèi)曲霉菌病的診(四)細(xì)菌感染每年0.9/10000到低收入國家的每年80/10000不等。在低收入國家中，細(xì)菌性腦膜炎患者的病死率高達(dá)54%,約24%的幸存者會出現(xiàn)患者中，約72%的細(xì)菌性腦膜炎病例由肺炎鏈球菌引起，約11%由腦膜炎奈瑟菌引起，主要的危險(xiǎn)因素包括年齡和免疫抑制狀況8。單核細(xì)胞增生性李斯特菌(Listeriamonocytogenes,LM)是一黏膜以及巨噬細(xì)胞的功能狀態(tài)9。LM具有耐低溫的特點(diǎn)，且感染潛伏期長，以及現(xiàn)今食品運(yùn)輸及EIDs是指人群中新出現(xiàn)的感染性疾病或發(fā)病水平迅速上升或流毒等11。(一)西尼羅病毒性腦炎(WestNilevirusencephalitis)西尼羅病毒(WestNilevirus,WNV)是1937年因首先從烏干達(dá)西尼羅地區(qū)1例發(fā)熱的婦女血液中分離出WNV而命名。1957年曾括發(fā)熱、頭痛、精神狀態(tài)改變和運(yùn)動異常(包括肌陣攣、震顫、帕金森綜合征、共濟(jì)失調(diào)和肢體無力)。腦脊液檢查提示白細(xì)胞增多，以隨著全球氣候變暖和人類活動的增加，仍需(二)美國東部馬腦炎(easternequineencephalitis,EEE)病毒感染相鑒別[19。顱腦影像學(xué)檢查結(jié)果通常顯示基底神經(jīng)節(jié)和丘 的機(jī)制包括：(1)直接感染：國外多項(xiàng)研究結(jié)果表明新型冠狀病毒(2)免疫介導(dǎo)炎癥〔291;(3)通過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2 (angiotensin-convertingenzyme2)途徑[30.311;(4)通過神經(jīng)纖毛蛋白-1(neuropilin-1)途徑323。許多病例在急性感染之后持至在新冠癥狀出現(xiàn)后230d后，仍然可檢測到病毒RNA34]。如何應(yīng)(四)新型布尼亞病毒(novelBunyavirus)布尼亞(severefeverwiththrombocytopeniasyndrome,SFTS)病毒，臨床表現(xiàn)無特異性，難以與人粒細(xì)胞無形體病(human究共納入538例SFTS患者，其中腦炎的發(fā)生率為19.1%,病死率44.7%。Yinducibleprotein-10)和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocytechemoattractantprotein-1)升高，并且在致死性病例中升高更為見，SFTSV感染后急性期觸發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴與疾病的嚴(yán)重程度可能相關(guān)。對于新發(fā)感染性疾病，采用腦脊液二代測序等多種檢測技術(shù)有助于早期診斷。三、感染與神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病(一)單純皰疹病毒(herpessimplexvirus,HSV)單純皰疹病毒性腦炎(herpessimplexvirusencephalitis,HSE)是常見的散發(fā)性感染性腦炎，病變主要累及額葉、顳葉及邊緣系統(tǒng)，引起腦組織出血壞死性病變。除了感染引起的后遺癥外，超過25%的患者在HSE發(fā)生后1~2個月內(nèi)出現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，呈“雙峰腦炎/二次腦炎”表現(xiàn)，這與復(fù)發(fā)性病毒性腦炎有著本質(zhì)不同?？赡芘c產(chǎn)生的抗神經(jīng)元表面蛋白的自身抗體有關(guān)1,現(xiàn)有的檢測方法對部分患者難以查到相關(guān)抗體，需要采用多種實(shí)驗(yàn)室檢測技術(shù)聯(lián)合診斷。HSV感染后誘發(fā)自身抗體產(chǎn)生的機(jī)制可能包括：(1)抗原暴露機(jī)制：HSV感染引起神經(jīng)元的破壞和自身抗原的釋放，抗原被轉(zhuǎn)運(yùn)至使得病毒蛋白序列誘發(fā)的自身抗體結(jié)合NMDAR,發(fā)揮致病作用；(3)用病原學(xué)及神經(jīng)元抗體檢測對明確HSE的復(fù)發(fā)還是感染后繼發(fā)的AE具有重要臨床意義。(二)水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zostervirus,VZV)VZV在初次感染后可以長期在機(jī)體的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中潛伏，在VZV傷42]。EB病毒是首個被發(fā)現(xiàn)的人類腫瘤病毒，其與移植后淋巴組織增例合并卵巢畸胎瘤的抗NMDAR抗體腦炎患者的腦組織病理結(jié)抗體陰性者，EB病毒抗體陽性的人群患MS的幾率增加了32倍[44。MS患者的自身反應(yīng)性抗體也可以和病毒蛋白發(fā)生交叉反應(yīng)，尤其是在MS患者的血清和腦脊液中，通?？梢詸z測到較這些發(fā)現(xiàn)也是近年來該領(lǐng)域病毒與免疫分子機(jī)制方面研究的重要突于黃病毒科(Flaviviridae)黃病毒屬(Flavivirus)病毒成員，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳染性疾病，具有高病死率和高發(fā)病率。自19世紀(jì)70白細(xì)胞的遷移。病毒感染激活小膠質(zhì)細(xì)胞，觸發(fā)Toll樣受體3 (Toll-likereceptor3)和視黃酸誘導(dǎo)型基因I受體(retinoicacid-induciblegene-I)介導(dǎo)的細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶(extracellular protein-1)/核因子kB(nuclearfactorkappa-B)信號級聯(lián)反同時激活核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(nucleotide-bindingoligomerizationdomain-like形膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞釋放趨化因子配體[chemokine(C-Cmotif)Liu等49的一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果表明，在31例患有流行性乙型腦炎的患兒中，有5例患兒在感染后繼發(fā)了AE,其中2例抗NMDAR抗體陽性，1例抗γ-氨基丁酸β受體(gamma-aminobutyricacidBreceptor)抗體陽性，另外2例可能存在未知抗體。繼發(fā)AE的患者在1年的隨訪中預(yù)后較差。血清CXCL-13可能是JEV感染后繼發(fā)AE王振海團(tuán)隊(duì)對2018年7—9月寧夏地區(qū)161例確診為JEV感染的患者進(jìn)行了電生理研究，發(fā)現(xiàn)其中47例患者的電生理表現(xiàn)符合吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barrésyndrome)診斷，其中對2例表現(xiàn)為急性運(yùn)動感覺軸索型神經(jīng)病(acutemotoraxonalneuropathy)的患者進(jìn)行了腓腸神經(jīng)活組織檢查(活檢),病理結(jié)果提示軸突和髓鞘的患者檢測結(jié)果為陽性(抗體種類以抗GM1、GM2、GDla和GD1b抗體為主)[50]。這些研究為揭示JEV感染腦共濟(jì)失調(diào)和錐體外系癥狀51]。該病早期臨床表現(xiàn)有顯著的異質(zhì)性2021年發(fā)布了《克-雅病中國診斷指南2021》[52]與《致死性家族性失眠癥中國診斷標(biāo)準(zhǔn)共識2021》[533,在國內(nèi)外研究的基礎(chǔ)上編制了RT-QUIC)檢測技術(shù)可以誘導(dǎo)正常的細(xì)胞型骯蛋白(protein)轉(zhuǎn)化為瘙癢型骯蛋白(scrapieisoformoftheprionprotein),隨后進(jìn)行蛋白擴(kuò)增，這項(xiàng)技術(shù)對骯蛋白病臨床診斷有重控制中心的董小平團(tuán)隊(duì)合作，于JAMANeurology上發(fā)表了一項(xiàng)比較研究。研究結(jié)果表明，2個或以上部位皮膚活檢(超過92.1%)的RT-QUIC分析的敏感度優(yōu)于腦脊液(75.5%)[54]。皮膚活檢操作相對目前已有文獻(xiàn)報(bào)道在不超過5%的確診的散發(fā)性克-雅病患者的血2亞基、富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(leucine-rich,gliomainactivated1)、接觸蛋白相關(guān)蛋白-2(contactin-associated白5等自身抗體，且使用基于細(xì)胞底物的實(shí)驗(yàn)(cellbasedassay)方法檢測滴度通常低于1:100,但其臨床意義尚不明確，部分學(xué)者在克-雅病患者中發(fā)現(xiàn)的自身抗體并非神經(jīng)退行性疾病的主要致病因(六)昏睡性腦炎(encephalitislethargica)期間伴隨不同程度的無意識狀態(tài)——從嗜睡到昏迷、休克。1917年4之為昏睡性腦炎，臨床表現(xiàn)歸結(jié)為3種綜合征：嗜睡性眼肌麻痹綜合