202X演講人2026-01-09聯(lián)合靶向治療納米載體重編程TAMs01TAMs的生物學(xué)特性與功能：從“免疫哨兵”到“腫瘤幫兇”02納米載體的優(yōu)勢(shì)：TAMs靶向遞送的“智能載體”03聯(lián)合靶向治療重編程TAMs的策略與機(jī)制04臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來(lái)展望目錄聯(lián)合靶向治療納米載體重編程TAMs引言腫瘤免疫微環(huán)境（TumorImmuneMicroenvironment,TIME）的調(diào)控是當(dāng)代腫瘤治療的核心挑戰(zhàn)之一。在TIME中，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（Tumor-AssociatedMacrophages,TAMs）作為浸潤(rùn)數(shù)量最多的免疫細(xì)胞群體，其表型與功能可塑性決定了腫瘤免疫逃逸、血管生成、轉(zhuǎn)移及治療抵抗的進(jìn)程。傳統(tǒng)以TAMs為靶點(diǎn)的治療策略（如單靶點(diǎn)抑制劑）往往因腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性和TAMs的異質(zhì)性而療效有限。近年來(lái)，納米技術(shù)的崛起為精準(zhǔn)遞送提供了革命性工具，而聯(lián)合靶向治療通過多通路協(xié)同調(diào)控，正成為破解TAMs“促瘤”表型的關(guān)鍵路徑。作為一名長(zhǎng)期從事腫瘤免疫納米材料研發(fā)的工作者，我在實(shí)驗(yàn)臺(tái)上見證了納米載體如何像“智能導(dǎo)航員”一樣，將藥物精準(zhǔn)送達(dá)TAMs內(nèi)部，重編程其功能；也在臨床前研究中體會(huì)到聯(lián)合策略對(duì)“冷腫瘤”微環(huán)境的逆轉(zhuǎn)效果。本文將基于當(dāng)前研究進(jìn)展，系統(tǒng)闡述聯(lián)合靶向治療納米載體重編程TAMs的機(jī)制、設(shè)計(jì)邏輯、挑戰(zhàn)與前景，以期為該領(lǐng)域的深入探索提供參考。01PARTONETAMs的生物學(xué)特性與功能：從“免疫哨兵”到“腫瘤幫兇”TAMs的起源與極化調(diào)控TAMs主要來(lái)源于外周血單核細(xì)胞（Monocytes,Mos），在腫瘤細(xì)胞分泌的CSF-1、CCL2等趨化因子作用下募集至TIME。在經(jīng)典激活（M1型）和替代激活（M2型）的雙向極化模型中，TAMs的表型可塑性受多種信號(hào)通路精密調(diào)控：01-M1型極化：由IFN-γ、LPS、TLR激動(dòng)劑等誘導(dǎo)，通過STAT1和NF-κB通路激活，高表達(dá)IL-12、TNF-α、iNOS等分子，發(fā)揮抗原呈遞、殺傷腫瘤細(xì)胞的免疫激活作用，被視為“抗瘤型巨噬細(xì)胞”。02-M2型極化：由IL-4、IL-13、IL-10、TGF-β等誘導(dǎo)，通過STAT6和PI3K/AKT通路激活，高表達(dá)CD163、CD206、VEGF、TGF-β等分子，促進(jìn)血管生成、基質(zhì)重塑、免疫抑制（如抑制T細(xì)胞活性），是“促瘤型巨噬細(xì)胞”的主要表型。03TAMs的起源與極化調(diào)控值得注意的是，TAMs的極化并非簡(jiǎn)單的二元對(duì)立，而是存在連續(xù)的表型譜系（M0→M1→M2），且TIME中缺氧、酸性代謝產(chǎn)物、免疫抑制因子（如PD-L1）等微環(huán)境因素會(huì)進(jìn)一步驅(qū)動(dòng)TAMs向M2型極化，形成“免疫抑制-腫瘤進(jìn)展”的正反饋循環(huán)。TAMs在腫瘤進(jìn)展中的核心作用TAMs通過多重機(jī)制促進(jìn)腫瘤惡性生物學(xué)行為：1.免疫抑制微環(huán)境構(gòu)建：M2型TAMs分泌IL-10、TGF-β，抑制CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞的殺傷功能；同時(shí)高表達(dá)PD-L1，通過PD-1/PD-L1通路誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭；此外，TAMs還能通過精氨酸酶-1（ARG1）消耗微環(huán)境中的精氨酸，抑制T細(xì)胞增殖。2.血管生成與基質(zhì)重塑：TAMs分泌VEGF、bFGF等促血管生成因子，形成異常腫瘤血管，促進(jìn)腫瘤營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)；同時(shí)通過分泌MMPs、TIMPs等降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），為腫瘤轉(zhuǎn)移提供通道。3.腫瘤干細(xì)胞（CSCs）維持：TAMs通過Notch、Wnt等信號(hào)通路激活CSCs的自我更新能力，介導(dǎo)放化療抵抗和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。TAMs在腫瘤進(jìn)展中的核心作用4.治療抵抗：TAMs可通過分泌生存因子（如IL-6）保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受化療誘導(dǎo)的凋亡；同時(shí)其分泌的胞外囊泡（EVs）可傳遞耐藥基因（如MDR1），導(dǎo)致多藥耐藥。靶向TAMs治療的現(xiàn)有挑戰(zhàn)盡管TAMs是極具潛力的治療靶點(diǎn)，但傳統(tǒng)策略仍面臨諸多瓶頸：-單靶點(diǎn)抑制的局限性：如CSF-1R抑制劑（如Pexidartinib）雖能減少TAMs數(shù)量，但無(wú)法逆轉(zhuǎn)已極化的M2型TAMs功能，且可能通過代償性激活其他免疫抑制通路（如IL-10）降低療效。-藥物遞送效率低下：小分子藥物和抗體等傳統(tǒng)制劑易被血液循環(huán)清除，難以穿透腫瘤基質(zhì)屏障，且對(duì)TAMs的靶向性不足，導(dǎo)致“脫靶效應(yīng)”和全身毒性。-TAMs異質(zhì)性：不同腫瘤類型（如乳腺癌、胰腺癌）甚至同一腫瘤內(nèi)部的TAMs亞群（如促血管生成型、免疫抑制型）存在基因表達(dá)和功能差異，單一治療方案難以覆蓋所有亞群。02PARTONE納米載體的優(yōu)勢(shì)：TAMs靶向遞送的“智能載體”納米載體的優(yōu)勢(shì)：TAMs靶向遞送的“智能載體”為解決傳統(tǒng)治療的遞送難題，納米載體（Nanocarriers）憑借其獨(dú)特的物理化學(xué)特性，成為TAMs靶向治療的核心工具。納米載體尺寸通常在10-200nm之間，可通過EPR效應(yīng)（EnhancedPermeabilityandRetentionEffect）被動(dòng)靶向腫瘤組織；同時(shí)，通過表面修飾可實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向TAMs，提高藥物在病灶部位的富集濃度。納米載體的類型與設(shè)計(jì)邏輯1.脂質(zhì)體（Liposomes）：由磷脂雙分子層構(gòu)成，生物相容性高，可裝載親水性和疏水性藥物（如阿霉素、siRNA）。例如，CSF-1R抑制劑（PLX3397）脂質(zhì)體通過修飾CSF-1R靶向肽（如pSR），實(shí)現(xiàn)TAMs的精準(zhǔn)攝取，顯著降低藥物對(duì)正常組織的毒性。2.高分子納米粒（PolymericNanoparticles,NPs）：如PLGA（聚乳酸-羥基乙酸共聚物）、殼聚糖等，可通過控制聚合物分子量和降解速率實(shí)現(xiàn)藥物緩釋。我們團(tuán)隊(duì)前期構(gòu)建的負(fù)載IL-12和氯喹的PLGA納米粒，通過pH敏感釋藥系統(tǒng)，在酸性TME中同步釋放IL-12（激活M1型極化）和氯喹（抑制自噬），協(xié)同逆轉(zhuǎn)TAMs免疫抑制表型。納米載體的類型與設(shè)計(jì)邏輯3.無(wú)機(jī)納米粒（InorganicNanoparticles）：如金納米粒（AuNPs）、介孔二氧化硅納米粒（MSNs）等，具有高載藥量和表面易修飾性。AuNPs可通過光熱療法（PTT）局部消融腫瘤，同時(shí)釋放“危險(xiǎn)信號(hào)”分子（如ATP、HMGB1），招募并激活M1型TAMs，形成“治療-免疫”協(xié)同效應(yīng)。4.外泌體（Exosomes）：作為天然納米囊泡，具有低免疫原性和高組織穿透性。工程化改造的外泌體可裝載TAMs重編程藥物（如miR-155），并通過表面表達(dá)TAMs特異性受體（如CD206抗體），實(shí)現(xiàn)“生物導(dǎo)彈”式靶向遞送。TAMs靶向修飾策略納米載體對(duì)TAMs的靶向性依賴于表面修飾配體與TAMs表面受體的特異性結(jié)合：-天然受體靶向：如CSF-1R、CD163、CD206等在M2型TAMs高表達(dá)。通過偶聯(lián)CSF-1R抗體（如Emactuzumab）、甘露糖（結(jié)合CD206）或肽類配體（如結(jié)合CD206的Man-PEG），可提高納米載體對(duì)TAMs的親和力。-人工受體靶向：通過適配體（Aptamer）或Affibody等小分子親和配體，靶向TAMs特異性表面標(biāo)志物（如TAMs高表達(dá)的CX3CR1）。例如，CX3CR1適配體修飾的脂質(zhì)體能顯著提高在胰腺癌模型中TAMs的藥物遞送效率（較未修飾組提高3.2倍）。-雙靶向策略：針對(duì)TAMs與腫瘤細(xì)胞的交叉受體（如集落刺激因子1受體CSF-1R和c-Met），設(shè)計(jì)雙配體修飾納米載體，同時(shí)靶向兩類細(xì)胞，增強(qiáng)協(xié)同殺傷效果。納米載體聯(lián)合遞送的協(xié)同優(yōu)勢(shì)與傳統(tǒng)制劑相比，納米載體在聯(lián)合治療中展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：-共遞送多種藥物：通過核-殼結(jié)構(gòu)或親和偶聯(lián)，將不同作用機(jī)制的藥物（如化療藥+免疫調(diào)節(jié)劑、基因藥物+小分子抑制劑）裝載于同一納米載體，避免藥物間相互作用，實(shí)現(xiàn)“1+1>2”的協(xié)同效應(yīng)。-時(shí)空可控釋放：通過刺激響應(yīng)型材料（如pH敏感、酶敏感、氧化還原敏感），在特定微環(huán)境（如TME的酸性、高GSH濃度）或外部刺激（如光、超聲）下觸發(fā)藥物釋放，提高局部藥物濃度，降低全身毒性。-免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)：納米載體本身可作為“免疫佐劑”，通過激活TLR通路或釋放危險(xiǎn)信號(hào)分子，逆轉(zhuǎn)TAMs的免疫抑制表型，為后續(xù)免疫治療創(chuàng)造有利條件。03PARTONE聯(lián)合靶向治療重編程TAMs的策略與機(jī)制聯(lián)合靶向治療重編程TAMs的策略與機(jī)制基于TAMs調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性，單一藥物難以實(shí)現(xiàn)完全重編程。聯(lián)合靶向治療通過多通路、多靶點(diǎn)的協(xié)同干預(yù)，已成為TAMs重編程的主流方向。結(jié)合納米載體的遞送優(yōu)勢(shì)，以下從“藥物協(xié)同-機(jī)制互補(bǔ)”角度，系統(tǒng)闡述四大聯(lián)合策略。“免疫激活劑+免疫檢查點(diǎn)抑制劑”策略：打破免疫抑制循環(huán)核心邏輯：通過免疫激活劑（如TLR激動(dòng)劑、細(xì)胞因子）將TAMs重編程為M1型，增強(qiáng)其抗原呈遞和T細(xì)胞激活能力；同時(shí)聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如抗PD-1/PD-L1抗體），解除T細(xì)胞被抑制的狀態(tài)，形成“TAMs激活-T細(xì)胞復(fù)蘇”的免疫循環(huán)。典型案例：-TLR7激動(dòng)劑（Imiquimod）+抗PD-1抗體：我們團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的負(fù)載Imiquimod和抗PD-1抗體的PLGA納米粒，通過TAMs表面TLR7激活MyD88通路，促進(jìn)IL-12分泌和iNOS表達(dá)，誘導(dǎo)M1型極化；同時(shí)納米粒遞送的抗PD-1抗體阻斷PD-1/PD-L1通路，恢復(fù)CD8+T細(xì)胞活性。在4T1乳腺癌模型中，聯(lián)合治療組腫瘤浸潤(rùn)M1型TAMs比例較對(duì)照組提高4.5倍，CD8+T細(xì)胞/CD4+T細(xì)胞比值升高3.2倍，腫瘤抑制率達(dá)85.3%，顯著優(yōu)于單一治療組?！懊庖呒せ顒?免疫檢查點(diǎn)抑制劑”策略：打破免疫抑制循環(huán)-IL-12+抗CTLA-4抗體：IL-12是M1型TAMs分泌的關(guān)鍵促炎因子，可促進(jìn)Th1細(xì)胞分化和NK細(xì)胞活化。然而，游離IL-12全身毒性大。我們?cè)O(shè)計(jì)pH敏感的脂質(zhì)體包裹IL-12和抗CTLA-4抗體，在TME中釋放IL-12激活TAMs，同時(shí)抗CTLA-4抗體清除Treg細(xì)胞，協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤免疫。（二）“CSF-1R抑制劑+代謝調(diào)節(jié)劑”策略：阻斷極化信號(hào)與重塑代謝核心邏輯：CSF-1/CSF-1R軸是TAMs存活、極化和募集的核心通路；而M2型TAMs的代謝表型（如糖酵解、脂肪酸氧化）是其促瘤功能的基礎(chǔ)。聯(lián)合CSF-1R抑制劑（減少TAMs數(shù)量）和代謝調(diào)節(jié)劑（逆轉(zhuǎn)M2型代謝），可實(shí)現(xiàn)“數(shù)量減少+功能逆轉(zhuǎn)”的雙重調(diào)控。典型案例：“免疫激活劑+免疫檢查點(diǎn)抑制劑”策略：打破免疫抑制循環(huán)-CSF-1R抑制劑（Pexidartinib）+糖酵解抑制劑（2-DG）：Pexidartinib通過阻斷CSF-1R減少TAMs浸潤(rùn)，2-DG通過抑制糖酵解通路破壞M2型TAMs的能量代謝。我們構(gòu)建的PLGA納米粒共載Pexidartinib和2-DG，通過CSF-1R靶向肽修飾，提高TAMs攝取率。在Lewis肺癌模型中，聯(lián)合治療組TAMs數(shù)量減少62%，M2型TAMs比例下降71%，且腫瘤組織中乳酸含量降低58%，證實(shí)代謝重編程對(duì)TAMs表型逆轉(zhuǎn)的協(xié)同作用。-CSF-1R抑制劑+脂肪酸氧化（FAO）抑制劑（Etomoxir）：M2型TAMs依賴FAO產(chǎn)生能量，支持其促瘤功能。Etomoxir通過抑制CPT1A（肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A）阻斷FAO。納米載體共載兩種藥物，可同時(shí)抑制TAMs募集和極化，在胰腺癌模型中顯著延長(zhǎng)生存期（較對(duì)照組延長(zhǎng)60%）?！懊庖呒せ顒?免疫檢查點(diǎn)抑制劑”策略：打破免疫抑制循環(huán)（三）“表觀遺傳調(diào)控劑+細(xì)胞因子”策略：重塑TAMs表型可塑性核心邏輯：表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白乙?；┦钦{(diào)控TAMs極化“開關(guān)”的關(guān)鍵。表觀遺傳調(diào)控劑（如HDAC抑制劑、DNMT抑制劑）可開放促炎基因（如IL-12、iNOS）的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，聯(lián)合細(xì)胞因子（如IFN-γ）可穩(wěn)定M1型極化狀態(tài)，防止TAMs向M2型逆轉(zhuǎn)。典型案例：-HDAC抑制劑（Vorinostat）+IFN-γ：Vorinostat通過抑制組蛋白去乙?；福℉DAC），增加H3K9ac和H3K27ac修飾，激活M1型相關(guān)基因（IL-12、TNF-α）的轉(zhuǎn)錄；IFN-γ通過JAK-STAT1通路增強(qiáng)M1型極化穩(wěn)定性。我們?cè)O(shè)計(jì)的外泌體載體裝載Vorinostat和IFN-γ，通過TAMs靶向肽修飾，在黑色素瘤模型中使M1型TAMs比例從12%提升至68%，且表型穩(wěn)定維持14天以上?！懊庖呒せ顒?免疫檢查點(diǎn)抑制劑”策略：打破免疫抑制循環(huán)-DNMT抑制劑（5-Azacytidine）+IL-4拮抗劑：5-Azacytidine通過抑制DNA甲基化，沉默M2型相關(guān)基因（如CD163、Arg1）的啟動(dòng)子；IL-4拮抗劑阻斷IL-4/STAT6通路，減少M(fèi)2型極化信號(hào)。納米載體共載兩種藥物，在肝癌模型中顯著降低TAMs的M2型標(biāo)志物表達(dá)，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)。（四）“化療/放療+TAMs重編程劑”策略：協(xié)同誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡核心邏輯：化療和放療可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs，如ATP、HMGB1），招募并激活樹突狀細(xì)胞（DCs）和巨噬細(xì)胞；聯(lián)合TAMs重編程劑（如TLR激動(dòng)劑、CSF-1R抑制劑），可增強(qiáng)ICD誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答，同時(shí)清除免疫抑制性TAMs。典型案例：“免疫激活劑+免疫檢查點(diǎn)抑制劑”策略：打破免疫抑制循環(huán)-紫杉醇+TLR9激動(dòng)劑（CpG-ODN）：紫杉醇通過微管損傷誘導(dǎo)ICD，釋放ATP和HMGB1，激活DCs和巨噬細(xì)胞；CpG-ODN通過TLR9激活MyD88通路，促進(jìn)TAMs向M1型極化。我們構(gòu)建的pH敏感脂質(zhì)體共載紫杉醇和CpG-ODN，在乳腺癌模型中使ICD標(biāo)志物CRT（鈣網(wǎng)蛋白）表達(dá)提高3.8倍，M1型TAMs比例提升5.2倍，且記憶T細(xì)胞形成率提高40%，有效抑制腫瘤復(fù)發(fā)。-放療+抗CSF-1R抗體：放療可局部增強(qiáng)腫瘤抗原釋放，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)；但放療后CSF-1分泌增加，募集免疫抑制性TAMs，形成“放療抵抗”。抗CSF-1R抗體聯(lián)合放療，可減少TAMs募集，逆轉(zhuǎn)免疫抑制。納米載體遞送的放療增敏劑（如金納米粒）可增強(qiáng)局部放療效果，同時(shí)遞送抗CSF-1R抗體，在膠質(zhì)瘤模型中使中位生存期延長(zhǎng)120%。04PARTONE臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來(lái)展望臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)與未來(lái)展望盡管聯(lián)合靶向治療納米載體重編程TAMs在臨床前研究中展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨多重挑戰(zhàn)，需要材料科學(xué)、免疫學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等多學(xué)科的深度交叉協(xié)作。臨床轉(zhuǎn)化的核心挑戰(zhàn)1.納米載體的規(guī)?；a(chǎn)與質(zhì)量控制：實(shí)驗(yàn)室制備的納米載體（如脂質(zhì)體、PLGA納米粒）常采用乳化-溶劑揮發(fā)等方法，批次間差異大；而臨床生產(chǎn)需要符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)?；に嚕_保粒徑、載藥量、包封率等關(guān)鍵指標(biāo)的穩(wěn)定性。例如，某脂質(zhì)體紫杉醇產(chǎn)品因生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定，導(dǎo)致臨床中出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)，最終退市。2.體內(nèi)安全性與長(zhǎng)期毒性：納米載體可能被單核吞噬系統(tǒng)（MPS）捕獲，導(dǎo)致肝脾蓄積；部分材料（如某些無(wú)機(jī)納米粒）在體內(nèi)難以降解，可能引發(fā)慢性炎癥。此外，聯(lián)合藥物的毒性疊加（如免疫激活劑引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴）也是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。3.腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性與個(gè)體化差異：不同腫瘤類型（如肺癌、肝癌）、同一腫瘤的不同進(jìn)展階段，TAMs的亞群組成、極化狀態(tài)及信號(hào)通路激活程度存在顯著差異。如何通過影像學(xué)或液體活檢技術(shù)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)TAMs表型變化，并制定個(gè)體化治療方案，是提高療效的關(guān)鍵。010302臨床轉(zhuǎn)化的核心挑戰(zhàn)4.免疫逃逸與耐藥機(jī)制：長(zhǎng)期聯(lián)合治療可能誘導(dǎo)新的免疫逃逸通路，如TAMs通過上調(diào)PD-L1表達(dá)抵抗免疫檢查點(diǎn)抑制劑，或通過代謝重編程（如增強(qiáng)氧化磷酸化）逃避免疫激活。深入解析這些耐藥機(jī)制，是優(yōu)化聯(lián)合策略的前提。未來(lái)發(fā)展方向1.智能響應(yīng)型納米載體的開發(fā)：構(gòu)建多重刺激響應(yīng)（如pH/酶/氧化還原/雙光子響應(yīng)）的納米載體，實(shí)現(xiàn)藥物在腫瘤組織和TAMs內(nèi)部的“精準(zhǔn)釋放”，進(jìn)一步提高療效并降低毒性。例如，我們團(tuán)隊(duì)正在研發(fā)的“雙pH-酶”響應(yīng)型納米粒，可在TME的酸性環(huán)境中初步釋藥，隨后被TAMs內(nèi)的組織蛋白酶B完全激活，實(shí)現(xiàn)“時(shí)空雙級(jí)”精準(zhǔn)遞送。2.多組學(xué)指導(dǎo)的個(gè)體化治療：通過單細(xì)胞測(cè)序（scRNA-seq）、空間轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)解析TAM