腸道菌群膽汁酸代謝與代謝疾病關(guān)聯(lián)演講人01腸道菌群膽汁酸代謝與代謝疾病關(guān)聯(lián)02引言：腸道菌群與膽汁酸代謝的交叉視角及研究意義03腸道菌群與膽汁酸代謝的基礎(chǔ)生物學特征04腸道菌群介導的膽汁酸信號調(diào)控機制05菌群-膽汁酸軸失調(diào)與代謝疾病的關(guān)聯(lián)06靶向菌群-膽汁酸軸的代謝疾病干預策略07總結(jié)與展望目錄01腸道菌群膽汁酸代謝與代謝疾病關(guān)聯(lián)02引言：腸道菌群與膽汁酸代謝的交叉視角及研究意義引言：腸道菌群與膽汁酸代謝的交叉視角及研究意義在人體復雜的生命網(wǎng)絡中，腸道菌群作為“被遺忘的器官”，與宿主形成共生互惠的微生態(tài)系統(tǒng)，其代謝活動深刻影響著宿主生理病理過程。膽汁酸作為膽固醇在肝臟中的代謝終產(chǎn)物，不僅是脂質(zhì)消化吸收的關(guān)鍵facilitators，更作為信號分子通過激活核受體（如FXR、PXR）和膜受體（如TGR5）調(diào)控糖脂代謝、能量平衡及炎癥反應。近年來，隨著微生物組學與代謝組學的發(fā)展，腸道菌群對膽汁酸的結(jié)構(gòu)修飾及其與代謝疾病的關(guān)聯(lián)成為研究熱點——菌群通過“去共軛化”“脫羥基化”等反應改變膽汁酸組成，而膽汁酸又通過受體信號反饋調(diào)節(jié)菌群結(jié)構(gòu)，形成“菌群-膽汁酸-宿主”雙向調(diào)控軸。這一軸系的失衡與肥胖、2型糖尿?。═2DM）、非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）等代謝疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。作為一名長期深耕腸道微生態(tài)與代謝疾病交叉領(lǐng)域的研究者，我深刻理解：揭示菌群-膽汁酸軸的調(diào)控機制，不僅為代謝疾病提供了新的病理生理學解釋，更為靶向干預開辟了全新路徑。本文將系統(tǒng)闡述腸道菌群與膽汁酸代謝的相互作用、其在代謝疾病中的核心機制及潛在干預策略，以期為相關(guān)研究提供參考。03腸道菌群與膽汁酸代謝的基礎(chǔ)生物學特征膽汁酸的合成與經(jīng)典腸肝循環(huán)膽汁酸的代謝始于肝臟，其合成是膽固醇分解代謝的主要途徑。人體膽汁酸分為兩大類：以鵝去氧膽酸（CDCA）為“原型”的經(jīng)典途徑（占95%）和以石膽酸（LCA）為終產(chǎn)物的替代途徑（占5%）。在經(jīng)典途徑中，膽固醇在膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1）催化下生成7α-羥基膽固醇，隨后經(jīng)一系列酶促反應（包括CYP8B1、HSD3B7等）形成初級膽汁酸——CDCA（人類）或膽酸（CA，需CYP8B1羥化）。初級膽汁酸在肝細胞內(nèi)與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合，形成結(jié)合型膽汁酸（如甘氨CDCA、?；荂A），通過膽管排入膽囊儲存。進食后，膽囊收縮，膽汁排入腸道，結(jié)合型膽汁酸在乳化脂質(zhì)、促進脂質(zhì)消化吸收的同時，約95%通過回腸主動重吸收經(jīng)門靜脈返回肝臟，即“腸肝循環(huán)”；剩余5%隨糞便排出，每日需肝臟合成新膽汁酸以維持膽汁酸池穩(wěn)態(tài)（約3-5g）。這一精密的合成-分泌-重吸收過程，是維持脂質(zhì)代謝平衡的基礎(chǔ)。腸道菌群對膽汁酸的結(jié)構(gòu)修飾：從“初級”到“次級”的轉(zhuǎn)變腸道菌群是膽汁酸代謝的“二次加工者”，其通過表達一系列膽汁酸修飾酶，將初級膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸，這一過程不可逆且顯著改變膽汁酸的生物學功能。目前已知的菌群修飾反應包括：腸道菌群對膽汁酸的結(jié)構(gòu)修飾：從“初級”到“次級”的轉(zhuǎn)變?nèi)ス曹椈―econjugation）以Bacteroides（擬桿菌屬）、Bifidobacterium（雙歧桿菌屬）為代表的細菌表達膽鹽水解酶（BSH），水解結(jié)合型膽汁酸的甘氨酸/?；撬醾?cè)鏈，釋放游離型初級膽汁酸（如游離CA、CDCA）。這一反應不僅降低膽汁酸的極性，影響其重吸收效率，還為后續(xù)修飾反應提供底物。值得注意的是，BSH活性具有菌種特異性——如Bacteroidesthetaiotaomicron的BSH最適pH為6.0，而腸道pH約6.5-7.0，提示其生理功能與腸道微環(huán)境密切相關(guān)。2.7α-脫羥基化（7α-Dehydroxylation）這是菌群修飾膽汁酸最關(guān)鍵的一步，由梭菌目（Clostridiales）細菌（如Clostridiumscindens、Clostridiumhiranonis）催化。腸道菌群對膽汁酸的結(jié)構(gòu)修飾：從“初級”到“次級”的轉(zhuǎn)變?nèi)ス曹椈―econjugation）這些細菌表達膽汁酸7α-脫羥酶（baiCD基因簇），將CDCA轉(zhuǎn)化為脫氧膽酸（DCA），或?qū)A轉(zhuǎn)化為石膽酸（LCA）。次級膽汁酸（DCA、LCA）疏水性顯著增強（LogP：CA為-2.0，DCA為+1.2），細胞毒性增加，但同時也具備更強的受體激活能力。有趣的是，7α-脫羥菌的豐度存在顯著個體差異——高纖維飲食人群該菌豐度較高，而高脂飲食人群則顯著降低，這可能是飲食通過菌群影響膽汁酸譜的重要機制。腸道菌群對膽汁酸的結(jié)構(gòu)修飾：從“初級”到“次級”的轉(zhuǎn)變氧化還原與側(cè)鏈修飾除上述核心反應外，菌群還可通過氧化還原（如3β-羥類固醇脫氫酶將DCA轉(zhuǎn)化為異DCA）、側(cè)鏈縮短（如解偶聯(lián)膽汁酸為nor膽汁酸）等反應生成更多樣化的膽汁酸代謝物。這些代謝物雖豐度較低，但可能具有獨特的生物活性，如某些短鏈膽汁酸可激活腸道上皮細胞的抗炎通路。膽汁酸池的組成：菌群與宿主共同塑造的“代謝指紋”健康人體膽汁酸池由約20種膽汁酸組成，其中初級膽汁酸（CA、CDCA及其結(jié)合型）占40%-60%，次級膽汁酸（DCA、LCA及其結(jié)合型）占30%-50%，其余為少量硫酸化/葡萄糖醛酸化膽汁酸。這種組成受遺傳、飲食、年齡及腸道菌群的共同影響——例如，嬰兒腸道菌群尚未定植，膽汁酸池以初級膽汁酸為主；隨年齡增長，7α-脫羥菌豐度增加，次級膽汁酸比例升高至成人水平。而菌群失調(diào)（如抗生素使用、腸道感染）可導致膽汁酸譜異常：如DCA/LCA比例降低（7α-脫羥菌減少）或結(jié)合型膽汁酸積累（BSH菌減少），進而擾亂膽汁酸的信號功能。04腸道菌群介導的膽汁酸信號調(diào)控機制腸道菌群介導的膽汁酸信號調(diào)控機制膽汁酸不僅是代謝物，更是“激素樣”信號分子。腸道菌群通過改變膽汁酸結(jié)構(gòu)，影響其與核受體（FXR、VDR、PXR）和膜受體（TGR5）的結(jié)合親和力，進而調(diào)控糖脂代謝、能量平衡及炎癥反應，形成“菌群-膽汁酸-受體”信號軸。核受體FXR：膽汁酸代謝與糖脂代謝的“中樞調(diào)節(jié)器”法尼醇X受體（FXR）屬于核受體超家族，在肝臟（高表達）、回腸上皮細胞（高表達）及脂肪組織中低表達。初級膽汁酸（CDCA、CA）是FXR的內(nèi)源性激動劑，次級膽汁酸（DCA）對FXR的親和力較低，而LCA則幾乎不激活FXR。菌群通過調(diào)控膽汁酸池組成，直接影響FXR信號通路：核受體FXR：膽汁酸代謝與糖脂代謝的“中樞調(diào)節(jié)器”腸道FXR-FGF15/19信號軸回腸上皮細胞中的FXR被激活后，可誘導成纖維細胞生長因子15（FGF15，人源為FGF19）分泌，經(jīng)門靜脈到達肝臟后，結(jié)合FGFR4/β-Klotho復合物，抑制CYP7A1表達，減少膽汁酸合成。這一“腸-肝對話”是維持膽汁酸池穩(wěn)態(tài)的核心機制。菌群失調(diào)（如7α-脫羥菌減少）導致次級膽汁酸比例降低，初級膽汁酸積累，過度激活腸道FXR，反而可能通過反饋抑制肝臟CYP7A1，導致膽汁酸池萎縮——這一現(xiàn)象在NAFLD患者中尤為常見。核受體FXR：膽汁酸代謝與糖脂代謝的“中樞調(diào)節(jié)器”肝臟FXR-SHP-脂質(zhì)合成通路肝臟FXR激活后，誘導小異源二聚體伴侶（SHP）表達，SHP通過抑制肝X受體（LXR）和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c（SREBP-1c）的轉(zhuǎn)錄活性，減少脂肪酸合成酶（FAS）、乙酰輔酶A羧化酶（ACC）等脂質(zhì)合成相關(guān)基因的表達，抑制肝臟脂肪堆積。值得注意的是，菌群產(chǎn)生的某些代謝物（如短鏈脂肪酸SCFA）可增強FXR轉(zhuǎn)錄活性，與膽汁酸協(xié)同調(diào)控脂質(zhì)代謝。膜受體TGR5：能量消耗與胰島素敏感性的“調(diào)控開關(guān)”G蛋白偶聯(lián)受體TGR5（又稱GPBAR1）廣泛表達于腸道內(nèi)分泌L細胞、肝臟巨噬細胞、棕色脂肪組織（BAT）及骨骼肌。膽汁酸（尤其是次級膽汁酸DCA、LCA）是TGR5的天然配體，其激活后通過cAMP/PKA信號通路發(fā)揮代謝調(diào)節(jié)作用：膜受體TGR5：能量消耗與胰島素敏感性的“調(diào)控開關(guān)”腸道TGR5-GLP-1軸腸道L細胞中的TGR5被激活后，促進胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）分泌，GLP-1通過作用于胰腺β細胞的GLP-1受體，促進葡萄糖依賴的胰島素分泌；同時，抑制胰高血糖素分泌，改善餐后血糖波動。臨床研究表明，T2DM患者糞便中DCA水平降低，腸道TGR5激活不足，GLP-1分泌減少，這可能是其胰島素抵抗的重要機制。膜受體TGR5：能量消耗與胰島素敏感性的“調(diào)控開關(guān)”外周TGR5-能量消耗在BAT和骨骼肌中，TGR5激活后通過PKA介導的p38MAPK磷酸化，解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）表達增加，促進產(chǎn)熱和能量消耗。動物實驗顯示，敲除TGR5的小鼠在高脂飲食下更易發(fā)生肥胖，而補充次級膽汁酸或TGR5激動劑可改善肥胖表型。其他受體：VDR、PXR與炎癥-代謝的交叉調(diào)控維生素D受體（VDR）和孕烷X受體（PXR）也參與膽汁酸信號調(diào)控。次級膽汁酸LCA是VDR的內(nèi)源性配體，激活VDR后可誘導抗菌肽（如β-防御素）表達，維護腸道屏障完整性，減少脂多糖（LPS）易位，抑制全身炎癥反應——這一機制在NAFLD向NASH進展中起保護作用。而PXR可被某些羥基化膽汁酸（如3β,6α,7α-三羥基膽汁酸）激活，誘導CYP3A4表達，促進膽汁酸解毒，減輕肝毒性。菌群失調(diào)導致膽汁酸譜異常，可能通過影響VDR/PXR信號，加劇炎癥與代謝紊亂的惡性循環(huán)。05菌群-膽汁酸軸失調(diào)與代謝疾病的關(guān)聯(lián)菌群-膽汁酸軸失調(diào)與代謝疾病的關(guān)聯(lián)“菌群-膽汁酸軸”的平衡是維持代謝健康的基礎(chǔ)，其失調(diào)通過多重機制參與代謝疾病的發(fā)生發(fā)展。以下從肥胖、T2DM、NAFLD及心血管代謝疾病四個維度，闡述其具體的病理生理聯(lián)系。肥胖與代謝綜合征：從“菌群失調(diào)”到“能量過?！狈逝值暮诵奶卣魇悄芰繑z入超過消耗，而菌群-膽汁酸軸通過調(diào)控食欲、能量吸收及脂肪組織功能參與這一過程：1.菌群失調(diào)→膽汁酸譜異常→FXR/TGR5信號抑制肥胖患者常表現(xiàn)為腸道菌群多樣性降低，尤其是7α-脫羥菌（如Clostridium）和BSH菌（如Bacteroides）豐度減少，導致次級膽汁酸（DCA、LCA）水平降低。初級膽汁酸（CA、CDCA）過度積累，持續(xù)激活腸道FXR，誘導FGF15/19分泌，抑制肝臟CYP7A1，膽汁酸池萎縮；同時，TGR5激活不足，GLP-1分泌減少，食欲調(diào)控失衡，能量消耗降低。臨床數(shù)據(jù)顯示，肥胖者糞便中DCA水平與BMI呈負相關(guān)，而補充DCA可改善高脂飲食誘導的肥胖小鼠的糖耐量。肥胖與代謝綜合征：從“菌群失調(diào)”到“能量過?！?.膽汁酸毒性→腸道屏障破壞→低度炎癥菌群失調(diào)導致結(jié)合型膽汁酸積累，可直接損傷腸上皮細胞緊密連接（如降低occludin、claudin-1表達），增加腸道通透性，使LPS等革蘭陰性菌成分易位入血，激活TLR4/NF-κB信號，誘導脂肪巨噬細胞浸潤，釋放TNF-α、IL-6等炎癥因子。慢性低度炎癥是胰島素抵抗和脂肪組織功能障礙的關(guān)鍵驅(qū)動因素，而膽汁酸在此過程中扮演“炎癥啟動者”的角色。（二）2型糖尿?。═2DM）：膽汁酸信號與胰島素抵抗的“雙向?qū)υ挕盩2DM的核心病理生理特征是胰島素抵抗和β細胞功能障礙，菌群-膽汁酸軸通過調(diào)控肝臟糖代謝、外周胰島素敏感性及GLP-1分泌參與其發(fā)生：肥胖與代謝綜合征：從“菌群失調(diào)”到“能量過?！备闻KFXR-SHP-糖異生通路異常T2DM患者膽汁酸池中CDCA/CA比例升高，過度激活肝臟FXR，誘導SHP表達，抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）等糖異生關(guān)鍵酶的表達，理論上應降低肝糖輸出。然而，臨床研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者肝臟FXR活性與胰島素抵抗呈正相關(guān)——這一矛盾現(xiàn)象可能與“FXR抵抗”有關(guān)：長期高血糖和高脂血癥通過表觀遺傳修飾（如DNA甲基化）降低FXR表達，導致其調(diào)控糖代謝的能力受損，同時SHP過度表達抑制胰島素信號通路（如抑制IRS-1/Akt磷酸化），加劇胰島素抵抗。肥胖與代謝綜合征：從“菌群失調(diào)”到“能量過?！蹦c道TGR5-GLP1-胰島素分泌軸受損T2DM患者腸道菌群中TGR5激動劑（如DCA）產(chǎn)生菌減少，TGR5激活不足，GLP-1分泌降低。GLP-1不僅是“腸促胰島素激素”，還可通過作用于下丘腦攝食中樞抑制食欲，延緩胃排空，改善餐后血糖。動物實驗顯示，糞菌移植（FMT）將健康供體的TGR5高表達菌移植至T2DM小鼠，可恢復GLP-1水平，改善糖耐量和胰島素敏感性。（三）非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD/NASH）：從“脂質(zhì)沉積”到“炎癥-纖維化”NAFLD是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)，其病理進程涵蓋單純性脂肪變（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纖維化甚至肝硬化。菌群-膽汁酸軸通過“膽汁酸毒性”“炎癥反應”及“纖維化”三個維度參與這一進程：肥胖與代謝綜合征：從“菌群失調(diào)”到“能量過?！贝渭壞懼岱e累與肝細胞損傷NASH患者糞便中DCA/LCA水平顯著升高，而腸道屏障功能受損導致其入肝增加。DCA和LCA具有細胞毒性，可誘導肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激（ERS）、線粒體功能障礙及活性氧（ROS）過度產(chǎn)生，激活caspase-3等凋亡通路，促進肝細胞死亡。臨床研究顯示，NASH患者肝組織中DCA含量與肝細胞凋亡指數(shù)呈正相關(guān)，而抑制膽汁酸重吸收（如ASBT抑制劑）可減輕肝損傷。肥胖與代謝綜合征：從“菌群失調(diào)”到“能量過?！盕XR/VDR信號失衡與炎癥-纖維化NASH患者腸道FXR活性降低，F(xiàn)GF15/19分泌減少，肝臟膽汁酸合成增加，形成“膽汁酸淤積-炎癥”惡性循環(huán)；同時，VDR表達下調(diào)，抗菌肽分泌減少，腸道菌群易位加重肝臟炎癥。此外，膽汁酸通過激活肝星狀細胞（HSCs）的TGR5，促進轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）分泌，誘導細胞外基質(zhì)（ECM）沉積，加速肝纖維化。動物實驗證實，F(xiàn)XR激動劑（如奧貝膽酸）可改善NASH小鼠的肝脂肪變和炎癥反應，延緩纖維化進展。（四）心血管代謝疾?。耗懼?、菌群與動脈粥樣硬化的“交叉對話”心血管疾?。–VD）是代謝疾病的主要并發(fā)癥，而菌群-膽汁酸軸通過調(diào)控膽固醇代謝、血壓及血管功能參與其發(fā)生：肥胖與代謝綜合征：從“菌群失調(diào)”到“能量過?！蹦懼崤c膽固醇逆轉(zhuǎn)運（RCT）膽汁酸是膽固醇排出的主要途徑，約占每日膽固醇排泄量的50%。菌群通過調(diào)控FXR-SHP信號影響膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1）活性，間接影響RCT效率。此外，某些次級膽汁酸（如LCA）可激活肝臟X受體（LXR），促進ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1（ABCA1）表達，增加膽固醇從外周細胞向肝臟的逆轉(zhuǎn)運。然而，菌群失調(diào)導致膽汁酸譜異常，可能削弱RCT能力，促進動脈粥樣硬化（AS）斑塊形成。2.TMAO：菌群-膽汁酸軸的“促動脈粥樣硬化代謝物”三甲胺N-氧化物（TMAO）是腸道菌群代謝膳食膽堿、卵磷磷及L-肉堿的產(chǎn)物，其生成需膽汁酸作為“促進劑”——膽汁酸可增強細菌（如Emergenciatimonensis）的肉堿代謝酶活性，促進TMA生成，隨后在肝臟被黃素單加氧酶（FMO3）氧化為TMAO。肥胖與代謝綜合征：從“菌群失調(diào)”到“能量過?！蹦懼崤c膽固醇逆轉(zhuǎn)運（RCT）臨床研究顯示，TMAO水平與心肌梗死、卒中風險呈正相關(guān)，其機制包括：促進巨噬細胞清道夫受體CD36表達，加速泡沫細胞形成；抑制膽固醇逆向轉(zhuǎn)運；誘導內(nèi)皮細胞炎癥反應。而通過調(diào)節(jié)菌群（如益生菌干預）或抑制膽汁酸重吸收，可降低TMAO水平，改善AS預后。06靶向菌群-膽汁酸軸的代謝疾病干預策略靶向菌群-膽汁酸軸的代謝疾病干預策略基于菌群-膽汁酸軸在代謝疾病中的核心作用，靶向該軸的干預策略已成為研究熱點，涵蓋飲食調(diào)控、益生菌/益生元、藥物開發(fā)及糞菌移植等多個方向。飲食調(diào)控：重塑菌群結(jié)構(gòu)與膽汁酸譜的“基礎(chǔ)手段”飲食是影響腸道菌群和膽汁酸代謝的最重要環(huán)境因素，通過調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)可從源頭糾正菌群-膽汁酸軸失衡：1.高纖維飲食：促進有益菌定植，抑制次級膽汁酸毒性膳食纖維（可溶性/不可溶性）是腸道菌群的主要“食物”，可被SCFA產(chǎn)生菌（如Faecalibacteriumprausnitzii、Roseburiaintestinalis）發(fā)酵，生成丁酸、丙酸等SCFA。SCFA不僅為結(jié)腸上皮細胞供能，還可通過抑制組蛋白去乙酰化酶（HDAC）激活腸道FXR，增加FGF15/19分泌，抑制肝臟膽汁酸合成；同時，丁酸可降低腸道pH值，抑制7α-脫羥菌活性，減少DCA/LCA生成。臨床研究顯示，高纖維飲食（25-30g/天）持續(xù)8周，可使T2DM患者糞便中DCA水平降低30%，GLP-1水平升高20%，改善糖耐量。飲食調(diào)控：重塑菌群結(jié)構(gòu)與膽汁酸譜的“基礎(chǔ)手段”地中海飲食模式：多組分協(xié)同調(diào)節(jié)膽汁酸信號地中海飲食富含橄欖油（單不飽和脂肪酸）、魚類（n-3多不飽和脂肪酸）、堅果及多酚類物質(zhì)，可通過多途徑調(diào)節(jié)菌群-膽汁酸軸：橄欖油中的油酸可增加雙歧桿菌豐度，促進BSH活性，減少結(jié)合型膽汁酸積累；n-3PUFA可降低腸道通透性，減少LPS易位，減輕炎癥；多酚類物質(zhì)（如橄欖多酚、兒茶素）可抑制7α-脫羥菌活性，同時激活TGR5信號。PREDIMED研究顯示，地中海飲食可使心血管疾病風險降低30%，其機制可能與膽汁酸譜改善（CA/DCA比例升高）及FXR/TGR5信號激活相關(guān)。3.限制熱量與間歇性禁食：恢復膽汁酸池穩(wěn)態(tài)熱量限制（CR）或間歇性禁食（IF）可通過改善胰島素敏感性、減少脂肪堆積，間接調(diào)節(jié)菌群結(jié)構(gòu)。動物實驗顯示，CR可增加7α-脫羥菌豐度，提高次級膽汁酸水平，激活TGR5-產(chǎn)熱通路，改善肥胖；而IF可增加腸道菌群多樣性，促進膽汁酸去共軛化，飲食調(diào)控：重塑菌群結(jié)構(gòu)與膽汁酸譜的“基礎(chǔ)手段”地中海飲食模式：多組分協(xié)同調(diào)節(jié)膽汁酸信號減少初級膽汁酸毒性。臨床研究初步證實，16:8輕斷食（每日禁食16小時，進食8小時）持續(xù)12周，可使NAFLD患者肝臟脂肪含量減少40%，膽汁酸譜中DCA比例升高，ALT水平下降。益生菌與益生元：定向調(diào)節(jié)菌群活性的“精準干預”益生菌（活的微生物）和益生元（可被菌群利用的底物）可通過增加有益菌豐度、抑制致病菌生長，定向調(diào)節(jié)膽汁酸代謝：益生菌與益生元：定向調(diào)節(jié)菌群活性的“精準干預”益生菌：BSH菌與膽汁酸去共軛化乳酸桿菌屬（如Lactobacillusplantarum）、雙歧桿菌屬（如Bifidobacteriumlongum）等益生菌具有BSH活性，可水解結(jié)合型膽汁酸，減少其重吸收，增加膽汁酸隨糞便排出，降低膽汁酸池容量。此外，某些益生菌（如LactobacillusrhamnosusGG）可增強腸道屏障功能，減少LPS易位，間接改善膽汁酸信號。一項針對T2DM患者的隨機對照試驗顯示，補充LactobacilluscaseiShirota（含BSH活性）12周，可使空腹血糖降低1.2mmol/L，HbA1c降低0.6%，與糞便中結(jié)合型膽汁酸減少及游離型膽汁酸增加相關(guān)。益生菌與益生元：定向調(diào)節(jié)菌群活性的“精準干預”益生菌：BSH菌與膽汁酸去共軛化2.益生元：SCFA產(chǎn)生菌與膽汁酸受體激活低聚果糖（FOS）、低聚半乳糖（GOS）、菊粉等益生元可促進雙歧桿菌、乳桿菌等SCFA產(chǎn)生菌生長，增加丁酸、丙酸等SCFA水平。SCFA通過GPR41/43受體激活腸道L細胞GLP-1分泌，同時通過HDAC抑制激活FXR信號。動物實驗顯示，補充菊粉（10%w/w）可改善高脂飲食誘導的肥胖小鼠的糖耐量，其機制與糞便DCA水平降低、TGR5表達增加相關(guān)。臨床研究證實，益生元聯(lián)合益生菌（合生元）可協(xié)同改善NAFLD患者的肝酶水平和肝臟脂肪含量。藥物與代謝物：靶向膽汁酸受體的“精準調(diào)控”針對膽汁酸受體的藥物開發(fā)是代謝疾病干預的重要方向，目前已有多款藥物進入臨床研究階段：藥物與代謝物：靶向膽汁酸受體的“精準調(diào)控”FXR激動劑：改善糖脂代謝與肝損傷奧貝膽酸（OCA）是首個獲FDA批準的FXR激動劑，用于治療原發(fā)性膽管炎（PBC）。在代謝疾病中，OCA可通過激活腸道FXR-FGF15/19軸抑制肝臟CYP7A1，減少膽汁酸合成；同時激活肝臟FXR-SHP軸，抑制SREBP-1c介導的脂質(zhì)合成。臨床試驗顯示，OCA（25mg/d）治療52周可使NASH患者的肝纖維化改善率達29%（安慰劑組12%），但存在瘙癢（發(fā)生率23%）和LDL-C升高（發(fā)生率15%）等副作用。新一代選擇性腸道FXR激動劑（如Cilofexor）因減少肝臟FXR激活，降低了高脂血癥風險，顯示出更好的代謝安全性。藥物與代謝物：靶向膽汁酸受體的“精準調(diào)控”TGR5激動劑：促進能量消耗與胰島素敏感性INT-777是TGR5選擇性激動劑，可激活腸道L細胞GLP-1分泌及BAT產(chǎn)熱。動物實驗顯示，INT-777可改善高脂飲食誘導的肥胖小鼠的糖耐量和胰島素抵抗，減少白色脂肪組織（WAT）堆積。目前，TGR5/FXR雙激動劑（如LMB-763）正處于臨床前研究階段，可同時激活TGR5（促進GLP-1分泌、能量消耗）和FXR（抑制膽汁酸合成、脂質(zhì)合成），顯示出協(xié)同治療效果。3.ASBT抑制劑：減少膽汁酸重吸收，激活腸道FXR回腸鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運體（ASBT）是膽汁酸重吸收的關(guān)鍵蛋白，抑制ASBT可增加糞便膽汁酸排泄，激活腸道FXR-FGF15/19信號，同時促進膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸（降低血清膽固醇）。A3309是口服ASBT抑制劑，臨床研究顯示，其可降低T2DM患者的空腹血糖和HbA1c水平，改善胰島素抵抗，且耐受性良好。藥物與代謝