1、常見磺胺類藥物簡介及合理應(yīng)用指導(dǎo)胡樹 羅浩 萬碩摘要：磺胺藥（Sulfonamides）為比較常用的一類藥物，具有抗菌譜廣、可以口服、吸收較迅速等優(yōu)點(diǎn)。有的磺胺藥（如磺胺嘧啶，SD）能通過血腦屏障滲入腦脊液、作用穩(wěn)定、且藥效不易消失。但如果使用磺胺藥缺乏科學(xué)的指導(dǎo)往往會(huì)帶來一系列嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如何合理的使用磺胺類藥物是本文介紹的重點(diǎn)。關(guān)鍵字： 磺胺藥 應(yīng)用指導(dǎo) 引言磺胺類藥是人工合成的應(yīng)用最早的化學(xué)藥品。由于抗菌譜廣、價(jià)格低、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、使用方便.既可注射用又可內(nèi)服。特別是高效、長效、廣譜的磺胺藥和增效劑使磺胺類藥品在臨床上的應(yīng)用僅次于抗生素。但磺胺類藥品同時(shí)也存在用量大、不良反應(yīng)較多、細(xì)

2、菌易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)。如使用不當(dāng)會(huì)出現(xiàn)很多問題。正文1.常見的磺胺藥1.1磺胺藥的合成及結(jié)構(gòu)1.1.1磺胺藥的基本結(jié)構(gòu)一類具有抑菌活性的化學(xué)合成藥，為對(duì)氨基苯磺酰胺（簡稱磺胺）的衍生物：1.1.2磺胺藥基本的合成方法磺胺藥的生產(chǎn)一般都以乙酰苯胺（退熱冰）為起始原料，經(jīng)磺酸氯磺化得對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯。對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯經(jīng)氨水胺化、堿液水解和鹽酸中和便得磺胺(SN)?；前放c硝酸胍、純堿熔融，處理后得磺胺脒。磺胺和磺胺脒曾是磺胺藥常用品種，現(xiàn)在它們和對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯都只作為磺胺藥生產(chǎn)的中間體。磺胺嘧啶和磺胺甲基異異塞唑的生產(chǎn)方法不同。磺胺嘧啶：在N,N- 二甲基甲酰胺中，依次加入三氯化磷和乙烯基乙

3、醚進(jìn)行加成反應(yīng)，所得加成物與磺胺脒在甲醇鈉中進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，即得磺胺嘧啶鈉鹽，再經(jīng)酸析和精制便得成品?；前芳谆惍惾颍翰菟岫阴ヅc丙酮在甲醇鈉作用下縮合成為乙酰丙酮酸乙酯，與鹽酸羥胺進(jìn)行環(huán)合,便得5-甲基異異塞唑-3-甲酸乙酯。經(jīng)氨水胺解和次氯酸鈉霍夫曼降解，便得 3-氨基-5-甲基異異塞唑。后者與對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯在縛酸劑作用下縮合，便得乙?；?，最后經(jīng)堿液水解、酸析和精制便得成品。1.2短效及中效磺胺1.2.1 磺胺噻唑（ST） 國內(nèi)作為消炎片單獨(dú)使用，也和SD、SM2!聯(lián)合作為三磺合劑。本品療效雖然較好，但毒性強(qiáng)、副作用多，有被其他磺胺藥取代的趨勢(shì)1.2.2磺胺嘧啶（SD） 仍然是國內(nèi)外

4、公認(rèn)的優(yōu)良藥物，其抗菌作用和療效均較好，口服后有較多藥物（40%-80%）進(jìn)入腦脊液中。由于腦膜炎雙球菌菌株對(duì)本品耐藥者日益增多，故本品在某些地區(qū)已不是治療流腦的首選藥物。缺點(diǎn)為乙酰化率較高，應(yīng)用后有出現(xiàn)結(jié)晶尿和血尿的可能。鑒于其半衰期為17h，宜稱之為中效磺胺，而常用的劑量和服藥間期（每4-6h 1 次，每次1g）顯然是過大和過短。1.2.3 磺胺甲基嘧啶（SM1） 抗菌作用和療效與SD 大致相同，其最大缺點(diǎn)為出現(xiàn)血尿和結(jié)晶尿的機(jī)會(huì)較多。其半衰期為24h.，已和一些長效磺胺如SMP、SMD 等的半衰期相接近，因此以往的服藥方法，每日2-3h 次，每次1-2g 可能不妥當(dāng)，也可能是結(jié)晶尿之所以

5、較多的重要原因之一。1.2.4 磺胺二甲基嘧啶（SM2） 抗菌作用較弱，臨床療效也較SD和SM1為差，其優(yōu)點(diǎn)為不易出現(xiàn)血尿或結(jié)晶尿。本品及其乙?；苌锞容^易于溶解，毒性較低，也是三磺合劑中主要成分之。1.2.5 磺胺二甲異嘧啶 抗菌作用較SD差，但較SM1為強(qiáng)。本品的主要優(yōu)點(diǎn)為乙?；实?，自尿中排出時(shí)呈游離狀態(tài)，因而可用于尿路感染。1.2.6 磺胺異口噁唑（SIZ） 本品的乙?；实停咕饔幂^SD強(qiáng)，臨床療效較好。其特點(diǎn)在尿中不易出現(xiàn)結(jié)晶，即在酸性時(shí)也然。本品的蛋白結(jié)合率雖然較高，但仍有一定濃度的藥物滲入腦脊液中。1.2.7磺胺甲基異口惡唑（SMZ） 本品的抗菌作用和SIZ 基本相同，因

6、半衰期和抗菌增效劑（TMP）接近，故兩者常合用；合用后抗菌作用可增加數(shù)倍至數(shù)十倍，抗菌范圍和臨床應(yīng)用范圍也大見增廣。其主要缺點(diǎn)為乙?；瘦^高（48%），應(yīng)用后出現(xiàn)結(jié)晶尿和血尿的機(jī)會(huì)遠(yuǎn)比SIZ 為多，因此在較大量和較長時(shí)間應(yīng)用時(shí)宜和碳酸氫鈉合用。1.2.8 磺胺苯吡唑（SPP） 抗菌作用和SM2相似，乙?；室驳停部蓱?yīng)用于尿路感染，但其療效不及SIZ或SMZ。1.3 長效磺胺1.3.1 磺胺甲氧嗪（SMP） 是國內(nèi)最常用的長效磺胺，抗菌作用和臨床療效較好，其半衰期為37h，可每日服藥1次。其主要缺點(diǎn)為毒性和過敏性反應(yīng)較多，某些且相當(dāng)嚴(yán)重，兒童尤易發(fā)生，故有被新長效制劑SMD 和DS-36 取代

7、的趨向。1.3.2 磺胺- 2- 二甲氧嘧啶（SDM） 抗菌作用和臨床療效與SMP 相仿，其乙?；瘦^低，但尿中排出的)80%為無抗菌作用的葡萄糖醛結(jié)合物。本品的毒性較SMP為小，但嚴(yán)重的過敏性反應(yīng)仍偶有所見。1.3.3 磺胺-4，2- 二甲氧嘧啶（SDM） 即周效磺胺，其抗菌作用雖較弱，但本品的半衰期為磺胺藥中最長者（150h），因此可每周或每數(shù)日服藥1 次。除用以治療一般感染外，也可用以治療瘧疾、結(jié)核和麻風(fēng)，其毒性反應(yīng)及其他副作用較少。1.3.4 磺胺甲氧吡嗪（SMPZ） 本品的半衰期為65h，毒性也較低，和TMP 合用對(duì)間日瘧和 惡生瘧（包括對(duì)氯喹耐藥的瘧疾）有效，對(duì)麻風(fēng)也有一定療效。1

8、.3.5 磺胺5- 甲氧嘧啶（SDM） 本品的抗菌作用雖較SDM 和SMP 略差，但和TMP 合用時(shí)其抗菌效能有顯著（10-40倍）增長，國內(nèi)用于尿路感染取得了良好效果。本品的乙?；瘦^低，毒性和其他副作用也較小，偶可發(fā)生嚴(yán)重過敏性反應(yīng)。1.3.6 磺胺-2 -甲氧嘧啶（SMM 或DS-36） 本品的半衰期為36-48，其抗菌作用和對(duì)動(dòng)物感染的保護(hù)效能較其他磺胺藥為強(qiáng)，臨床應(yīng)用也取得較好療效。本品的乙?；瘦^低（5%-10%），因此尿中有較多的游離型，而出現(xiàn)結(jié)晶尿或血尿的機(jī)會(huì)較少。毒性較低，是一個(gè)較好的長效磺胺。1.4 不吸收的磺胺或腸道磺胺1.4.1 磺胺脒（SG） 是國內(nèi)最常用的控制腸炎、

9、菌痢等的磺胺藥，但其毒性及用量均較PST 為大。1.4.2 酞磺胺噻唑（PST） 本品在腸內(nèi)很少吸收，其抗菌作用系由于ST的釋出而發(fā)生；用量較小、療效較好和副作用較少為本品的特點(diǎn)。1.4.3 琥珀磺胺噻唑（SST） 本品腸內(nèi)也很少吸收，其療效和,PST相同，但用量較大。1.4.4 羥喹酞磺胺噻唑（OQPST） 是PST的8-羥喹啉衍生物，對(duì)阿米巴腸病和菌痢均有一定療效。1.4.5 酞磺胺醋酰（PSA） 在腸內(nèi)有少量吸收，其抗菌作用和療效較PST差，國內(nèi)較少采用。1.4.6 水楊酸偶氮磺胺吡啶 本品口服后在腸內(nèi)分解為氨基水楊酸和磺胺吡啶而起治療作用，對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎有事實(shí)上療效。副作用有惡心、嘔吐

10、等。也可有由磺胺吡啶所引起的毒性反應(yīng)。此外尚有水楊酸偶氮磺胺二甲嘧啶，乃較新的治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物，副作用較小，在國內(nèi)均尚未生產(chǎn)。1.5局部應(yīng)用的磺胺藥1.5.1 甲磺滅膿（磺胺米?。?本品有較廣的抗菌譜，對(duì)綠膿桿菌創(chuàng)面感染尤有良好作用，用藥后4-6h即能將創(chuàng)面的細(xì)菌殺滅且能滲入創(chuàng)面及焦痂中，而不為對(duì)氨苯甲酸、膿液、組織分解物、壞死組織等所破壞。其缺點(diǎn)為用藥量大，外敷時(shí)有灼痛感，鹽酸制劑大量應(yīng)用后有產(chǎn)生酸中毒的可能。國內(nèi)曾以注射法給藥治療綠膿桿菌感染而取得一定效果（一般認(rèn)為本品在血中很快失去性）。1.5.2磺胺嘧啶銀鹽（SD=Ag） 本品和甲磺滅膿一樣，主要用于綠膿桿菌、大腸桿菌等創(chuàng)面感染，

11、有良好療效，用量?。?%-2%）局部灼痛感輕、具有收斂作用等為其優(yōu)點(diǎn)。1.5.3磺胺醋酰鈉（SA） 本品為眼科常用藥物，毒性低，對(duì)結(jié)膜炎、沙眼等有良好療效。2.磺胺藥的作用2.1磺胺藥的作用機(jī)理細(xì)菌不能直接利用其生長環(huán)境中的葉酸，而是利用環(huán)境中的對(duì)氨苯甲酸(PABA)和二氫喋啶、谷氨酸在菌體內(nèi)的二氫葉酸合成酶催化下合成二氫葉酸。二氫葉酸在二氫葉酸還原酶的作用下形成四氫葉酸，四氫葉酸作為一碳單位轉(zhuǎn)移酶的輔酶，參與核酸前體物（嘌呤、嘧啶）的合成。而核酸是細(xì)菌生長繁殖所必須的成分?；前匪幍幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與PABA類似，能與PABA競爭二氫葉酸合成酶，影響了二氫葉酸的合成，因而使細(xì)菌生長和繁殖受到抑制。 葉

12、酸 磺胺藥2.2磺胺藥的臨床價(jià)值自從1908 年發(fā)現(xiàn)苯磺胺后的10年里經(jīng)合成并研究過的同類物質(zhì)超過5400種，但有治療價(jià)值的不足20種?；前奉愃幬锸侨祟惏l(fā)現(xiàn)的作為全身應(yīng)用以預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的第一類有效的抗菌藥物。德國科學(xué)家首例用于治療感染葡萄球菌的嬰兒并獲得奇效?；前奉愃幘哂锌咕V廣、療效確切、生產(chǎn)時(shí)不消耗糧食的特點(diǎn)，對(duì)醫(yī)療和公共衛(wèi)生所起的重要作用很快地就反映出來?；前匪幣c磺胺增效藥甲氧芐啶（TMP）的聯(lián)合應(yīng)用更擴(kuò)大了磺胺類藥用于治療特殊微生物感染的途徑。雖然抗生素的出現(xiàn)減少了磺胺類藥的應(yīng)用，但磺胺類在治療中仍占有重要位置，且有數(shù)個(gè)品種為歷版中華人民共和國藥典收載，如用于全身感染性治療的磺

13、胺甲唑（SMZ）、磺胺嘧啶（SD）等，口服易吸收。SMZ與磺胺增效藥TMP聯(lián)合應(yīng)用，抗菌作用更強(qiáng)，對(duì)呼吸道感染、尿路感染、皮膚化膿性感染、扁桃體炎、中耳炎等療效顯著；SD 易透過血腦屏障，在腦脊液中的濃度可達(dá)血清濃度的70%，故至今仍為治療流行性腦膜炎的首選藥物；磺胺脒（SG）、酞磺醋胺（PSA）等口服吸收甚少，對(duì)腸道菌叢局部作用強(qiáng)，應(yīng)用于腸炎、細(xì)菌性痢疾的治療及預(yù)防腸手術(shù)感染；甲磺滅膿（SML）、磺胺嘧啶銀（SDAg）等對(duì)銅綠假單胞菌及多種致病菌有很強(qiáng)作用，且不受膿液、壞死組織的影響，能迅速滲入創(chuàng)面和焦痂，局部應(yīng)用于燒傷感染及化膿創(chuàng)面，SD-Ag 還保留了硝酸銀的抗菌作用，故效果更佳；磺胺醋

14、酰鈉（SA）易溶于水，刺激性小，對(duì)葡萄球菌及沙眼衣原體療效較佳，制成滴眼劑用于結(jié)膜炎、沙眼、角膜炎等治療。3磺胺藥的合理運(yùn)用3.1磺胺藥的主要不良反應(yīng)磺胺藥的應(yīng)用因各種高效、低毒抗菌藥的出現(xiàn)而使其應(yīng)用范圍受到限制。在當(dāng)前藥品分類管理尚不嚴(yán)格的情況下，特別是一些經(jīng)濟(jì)條件尚不富裕的患者更認(rèn)為這類藥使用方便，價(jià)格低廉，常自買自用，以致出現(xiàn)一些不良后果。如較為常見的過敏反應(yīng)，主要表現(xiàn)為藥疹，嚴(yán)重者可發(fā)生滲出性多形紅斑、剝奪性皮炎及大皰表皮松懈萎縮性皮炎，也有表現(xiàn)為對(duì)光敏感性增強(qiáng)、藥物熱、關(guān)節(jié)及肌肉疼痛等反應(yīng)；血液系統(tǒng)可出現(xiàn)粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、再生障礙性貧血、溶血性貧血、血紅蛋白尿、高膽紅素血癥

15、及新生兒黃疸等；還可能引起肝、腎損害，嚴(yán)重者可發(fā)生急性肝壞死、血尿、結(jié)晶尿、管型尿等。3.2磺胺藥的正確使用方法3.2.1 應(yīng)用磺胺藥要嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥?；前匪幱糜陬A(yù)防的主要適應(yīng)癥為流腦和風(fēng)濕熱，用于治療的主要適應(yīng)癥為流腦、菌痢、腸炎、鼠疫等及敏感細(xì)菌（如溶血性鏈球菌、肺炎球菌、金葡菌、大腸桿菌、變形桿菌等）所致的各種感染。和抗菌增效劑（TMP）合用時(shí)尚可應(yīng)用于傷寒、副傷寒、布氏桿菌病、結(jié)核、麻風(fēng)、金葡菌、骨髓炎等。3.2.2 病毒性疾病或疑為病毒性疾病則不宜用磺胺藥?；前匪帉?duì)各種病毒性感染并無療效。咽峽炎、咽痛和上呼吸道感染中大部分為病毒所引起，因此很少有采用磺胺藥的指征。中草藥如板藍(lán)根、大青

16、葉、銀花、連翹等對(duì)病毒性感染，特別是流感有較好療效，故其煎劑、沖劑或針劑宜首先采用。3.2.3 發(fā)熱原因不明者不宜用磺胺。因其應(yīng)用后常使正確診斷難以建立而延誤了恰當(dāng)?shù)闹委?。中草藥如柴胡、穿山龍、銀黃等具有良好退熱作用，而對(duì)骨髓、肝、腎等并無影響，值得在原因不明的發(fā)熱患者中優(yōu)先應(yīng)用。3.2.4 應(yīng)盡量避免皮膚、粘膜等局部應(yīng)用磺胺藥。 局部應(yīng)用后易發(fā)生過敏反應(yīng)，有礙于日后全身性應(yīng)用，同時(shí)也易于導(dǎo)致耐藥菌侏的產(chǎn)生。因此，除主要供局部應(yīng)用的磺胺藥如甲磺滅膿、SD 銀鹽、磺胺醋酰鈉等外，其他磺胺藥的局部應(yīng)用要盡量避免。有條件時(shí)應(yīng)及早分離出致病菌，并測定其藥敏，以供選用或調(diào)整藥物參考。應(yīng)結(jié)合診斷、感染輕重

17、患者的一般情況、藥物副作用、細(xì)菌產(chǎn)生耐藥酶可能性、藥物供應(yīng)狀況等選用適當(dāng)?shù)幕前匪?。為有利于?zhàn)備和節(jié)約化工原料，應(yīng)優(yōu)先采用中草藥。3.2.5 用量應(yīng)適當(dāng)，療程應(yīng)充足，以免細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性或引起復(fù)發(fā)劑量過大過小均不適宜，過小起不了治療作用，反可促使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。過大劑量不但浪費(fèi)藥物，而且引起更多的副作用。首次劑量可以加倍，使血中濃度迅速達(dá)到有效水平。急性感染在癥狀完全消退后2-4 天可以考慮停藥。3.2.6 磺胺藥通常以口服為主，必要時(shí)也可靜脈內(nèi)推注、靜脈滴注和肌肉注射。靜脈內(nèi)推注時(shí)速度宜慢，肌肉注射要深，并時(shí)常更換注射部位。病人需多喝水，每日入水量宜在1500ml左右以利排出。使尿液呈堿性以防止

18、結(jié)晶析出，這對(duì)于應(yīng)用溶解度較低的磺胺藥如SD、ST、SMZ 等尤為重要。應(yīng)用以上磺胺藥，如劑量較大，或每日服用次數(shù)較多時(shí)，宜和等量碳酸氫鈉同服。三磺合劑的應(yīng)用使臨床療效有所提高，而三者在尿中的溶解度則各不影響；由于合用時(shí)單藥劑量相應(yīng)減少，故出現(xiàn)結(jié)晶尿的機(jī)會(huì)也有減少，值得推廣采用。細(xì)菌對(duì)磺胺藥之間可產(chǎn)生不同程度的交叉耐藥性，因此細(xì)菌對(duì)某一磺胺藥產(chǎn)生耐藥后，換另一種磺胺藥一般是無效的。磺胺藥之間有交叉致敏性，因此當(dāng)病人對(duì)某一磺胺藥產(chǎn)生過敏后，換用其他磺胺藥是不妥當(dāng)和不安全的。對(duì)磺胺藥過敏者應(yīng)在病史卡上顯明處注明，并不再采用。4.結(jié)論 磺胺藥應(yīng)用于臨床上已近70年，在控制各種細(xì)菌感染疾病上療效較好，而近10 余年來由于各種抗生素的研制，其臨床應(yīng)用受到了一定限制。有人錯(cuò)誤地認(rèn)為磺胺藥已屬淘汰之列，但實(shí)際情況并非如此。高效、速效和長效而副作用較少的品種不斷出現(xiàn)，而更重要的