1、第十九章 生物技術藥物制劑,主講教師：杜 艷 山西醫(yī)科大學藥劑教研室,藥 劑 學 pharmaceutics,第一節(jié) 概 述,一、基本概念,生物技術是應用生物體或其組成部分，在最適條件下，生產(chǎn)有價值的產(chǎn)物或進行有益過程的技術。,現(xiàn)代生物技術是應用基因工程、細胞工程、發(fā)酵工程和酶工程，以生物體為依托發(fā)展各種生物產(chǎn)業(yè)的技術。 核心是基因工程技術。,二、 生物技術藥物的特點,劑量小，藥理活性高 穩(wěn)定性差，極易失活 分子量大，胃腸吸收少 半衰期短，作用時間短,二、 生物技術藥物的特點,多肽、蛋白質藥物使用劑量小，藥理活性高，副作用少，很少有過敏反應。 穩(wěn)定性差，在酸堿環(huán)境或體內酶存在下極易失活。 藥物

2、分子量大，還時常以多聚體形式存在，很難透過胃腸道粘膜的上皮細胞層，故吸收很少，不能口服給藥，一般只有注射給藥，不方便長期給藥的病人； 另外很多此類藥物的體內生物半衰期較短，從血中消除較快，因此在體內的作用時間較短，沒有充分發(fā)揮其作用。,三、 蛋白質的結構與性能,1. 氨基酸的結構與分類,氨基酸是組成蛋白質的基本單元。 除少數(shù)氨基酸為二氨基一羧基結構外，大多數(shù)氨基酸含一個氨基和一個羧基。,構成蛋白質的氨基酸均為L型-氨基酸： H R - C- COOH NH2,根據(jù)側鏈R結構和性質，氨基酸可分為： 脂肪族 極 性 正電性 芳香族 雜環(huán)族 非極性 負電性 根據(jù)側鏈結構的不同，氨基酸可分為脂肪族、芳

3、香族和雜環(huán)氨基酸。 根據(jù)側鏈的親水性不同，可分為極性（含 -H，-OH，-SH，或-CONH2）和非極性氨基酸。 根據(jù)電荷不同分為正電性與負電性氨基酸。,2. 肽的結構,一個氨基酸的羧基與另一氨基酸的氨基脫去1分子水而生成肽。 H H -H2O H O H H2N-C-COOH + H2N-C-COOH H2N-C-C-N-C-COOH R1 R2 R1 H R2 肽鍵(共價鍵、酰胺鍵） 兩個氨基酸組成的肽稱為二肽，10個以上氨基酸組成的肽稱為多肽。,3. 蛋白質的結構,蛋白質是由20多種L型-氨基酸通過肽鍵相連而組成。 蛋白質的分子量一般在51035106。 蛋白質結構中的化學鍵包括:,一級

4、結構是指蛋白質多肽鏈中氨基酸的組成與排列順序，是由共價鍵相連的。一級結構是區(qū)別不同蛋白質最基本、最重要的標志。 二級結構為多肽鏈的有規(guī)律或無規(guī)律的折疊方式，包括螺旋與折疊結構等。 三級結構是指螺旋或折疊的肽鏈的空間排列組合方式；每條多肽鏈都具備固有的三級結構，稱為蛋白質的亞基。 四級結構則是指兩個以上的亞基通過非共價鍵連接而形成的空間排列組合方式。,蛋白質的四級結構,4. 蛋白質的理化性質,旋光性 紫外吸收 兩性電解質 膠體性質,蛋白質的不穩(wěn)定性,1、蛋白質中的共價鍵破壞引起不穩(wěn)定性 蛋白質的水解：蛋白質在酸、堿、酶的催化下可發(fā)生肽鍵的水解與脫酰氨基作用，產(chǎn)生多肽片段、氨基酸或氨基酸殘基等；

5、蛋白質的氧化：在氧化劑存在下，蛋白質中的某些氨基酸側鏈（如-SH和-SCH3）很容易被氧化，結果使蛋白質失活，或引起聚集等； 消旋化作用：蛋白質在堿水解中常伴有某些氨基酸的消旋化作用，使氨基酸成為非代謝形式； 二硫鍵斷裂及交換：加熱可引起二硫鍵的斷裂或交換，而二硫鍵的破壞可嚴重影響蛋白質的生物活性。,2、蛋白質中非共價鍵的破壞可導致蛋白質變性。 在某些物理、化學的條件下，蛋白質分子的高級結構受到破壞（但一級結構未被破壞），結果引起蛋白質生物活性的損失和理化性能的改變，這就是蛋白質的變性。 蛋白質變性因素：溫度、pH值、鹽類、有機溶劑、表面活性劑、機械應力、超聲波、光照等。,蛋白質藥物評價方法,

6、理化分析和檢測 紫外和熒光； 液相色譜(HPLC) 圓二色譜(CD) 紅外光譜(IR) 電泳技術 質譜 DSC和X射線粉末衍射 生物學方法 免疫學方法,第二節(jié) 蛋白質類藥物制劑的處方與工藝,蛋白質類藥物 一般處方組成 液體劑型中蛋白質類藥物的穩(wěn)定化 穩(wěn)定劑包括：緩沖液、表面活性劑、糖和多元醇、鹽類、聚乙二醇類、大分子化合物、組氨酸等、金屬離子,固體狀態(tài)蛋白質藥物的穩(wěn)定性與工藝 高分子聚合物中蛋白質藥物的穩(wěn)定化,第三節(jié) 蛋白質類藥物新型給藥系統(tǒng),新型注射給藥系統(tǒng) 控釋微球制劑 脈沖式給藥系統(tǒng),非注射給藥系統(tǒng) 鼻腔給藥系統(tǒng) 口服給藥系統(tǒng) 直腸給藥系統(tǒng) 口腔粘膜給藥系統(tǒng) 經(jīng)皮給藥系統(tǒng) 肺部給藥系統(tǒng),第四節(jié) 蛋白質類藥物制劑的評價方法,制劑中含量測定 紫