1、簡(jiǎn)短回答問(wèn)題11.理想的藥物靶標(biāo)應(yīng)該具有哪些特征？(1)藥物作用于疾病治療目標(biāo)的有效性。(2)中靶引起的毒副作用小。(3)便于篩選藥物靶標(biāo)的藥物性質(zhì)13.骨架遷移及其在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用？骨架遷移：具有新結(jié)構(gòu)的分子是從新出現(xiàn)的或先導(dǎo)化合物分子中產(chǎn)生的，原始的生物活性得以保留。通過(guò)結(jié)構(gòu)骨架轉(zhuǎn)化，連接適當(dāng)?shù)乃幮F(tuán)，生成具有新結(jié)構(gòu)類型的藥物。骨骼遷移涉及豐富的藥物化學(xué)內(nèi)涵和技能。應(yīng)用：(1)將化合物轉(zhuǎn)化為藥物樣分子-改善藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)；剛?cè)峁羌艿霓D(zhuǎn)換以改善藥物動(dòng)力學(xué)特性；親脂性-極性骨架轉(zhuǎn)化以改善溶解性和分布；如果新骨架參與與受體的結(jié)合，與受體的親和力可以提高。如果骨架太小，比如苯環(huán)，就缺乏有用的信息

2、。過(guò)于復(fù)雜的骨架帶來(lái)成本過(guò)高的問(wèn)題。(2)創(chuàng)造具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥或知識(shí)產(chǎn)權(quán)產(chǎn)品突破專利，我也是，我更好；14、前藥設(shè)計(jì)應(yīng)注意哪些原則？(1)將載體分子鍵合在母體藥物最合適的官能團(tuán)上。(2)前藥應(yīng)該是無(wú)活性的或活性較低的，并且轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)應(yīng)該是無(wú)活性的。(3)闡明前藥在體內(nèi)的激活機(jī)制。(4)轉(zhuǎn)化為母體藥物的速度應(yīng)該是一個(gè)快速的動(dòng)力學(xué)過(guò)程，并減少母體藥物的直接代謝，以確保母體藥物在目標(biāo)處有足夠的濃度。(5)應(yīng)易于合成和純化，優(yōu)選一步反應(yīng)，載體廉價(jià)易得。1.簡(jiǎn)述基于目標(biāo)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)的基本過(guò)程。定義活性位點(diǎn)生成配體分子標(biāo)記配體分子合成和活性測(cè)定先導(dǎo)化合物2、根據(jù)設(shè)計(jì)來(lái)源不同，軟性藥物可分為幾種類型？

3、軟性藥物和前藥有幾個(gè)區(qū)別。軟模擬；激活的軟類似物；設(shè)計(jì)具有可控釋放內(nèi)源性物質(zhì)的天然軟性藥物；活性代謝物；非活性代謝物和其他類型。區(qū)別：鉛物質(zhì)不同。前體以原藥為先導(dǎo)物質(zhì)。軟藥物的鉛物質(zhì)可以是原藥，也可以是原藥的代謝產(chǎn)物。(2)作用方式不同。前體在體外沒(méi)有活性。只有當(dāng)它們到達(dá)目標(biāo)時(shí)，它們才能釋放原始藥物，而軟性藥物在體外是活躍的。它們到達(dá)目標(biāo)以發(fā)揮治療效果，然后經(jīng)歷代謝失活。3.簡(jiǎn)要描述發(fā)現(xiàn)鉛化合物的可能方法。(1)篩選路線：利用生物篩選模型從眾多化合物中篩選出具有生物活性的先導(dǎo)物質(zhì)?，F(xiàn)代篩選方法包括組合化學(xué)、組合文庫(kù)以及高通量和高內(nèi)含物篩選。(2)合理的藥物設(shè)計(jì)：基于靶點(diǎn)和配體作用機(jī)制、三維結(jié)構(gòu)

4、和識(shí)別過(guò)程以及與藥物理化性質(zhì)相關(guān)的體內(nèi)過(guò)程的靶向藥物設(shè)計(jì)。4.藥物靶標(biāo)的定義和理想藥物靶標(biāo)的特征是什么？靶標(biāo)：又稱靶標(biāo)，是指具有重要生理或病理功能的生物大分子，能與藥物結(jié)合產(chǎn)生藥理作用，并具有特定的結(jié)構(gòu)位點(diǎn)。這些生物大分子主要是蛋白質(zhì)，其中一些是核酸或其他物質(zhì)。特點(diǎn)：藥物作用于疾病治療靶點(diǎn)的有效性；藥物作用于靶標(biāo)引起的毒副作用??；易于篩選藥物靶點(diǎn)的藥物性質(zhì)。5.簡(jiǎn)述藥效團(tuán)虛擬篩選的一般過(guò)程。小分子的制備構(gòu)象生成活性分子產(chǎn)生藥效團(tuán)的假設(shè)藥效團(tuán)假設(shè)的優(yōu)化和修正藥效團(tuán)模型的生成數(shù)據(jù)庫(kù)搜索(虛擬篩選)6.利普斯基的毒品五倍法則是什么？在什么情況下這種方法不適合預(yù)測(cè)藥物的性質(zhì)？(1)相對(duì)分子質(zhì)量500(

5、5100)；氫鍵供體數(shù)量少于5(51)；(3)氫鍵受體的數(shù)量少于10(52)； lgp 5(如果使用ClgP)或4.15(如果使用mlGP)(51)分子中可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)目RB8或環(huán)的數(shù)目4極性分子表面2.藥物設(shè)計(jì)分為三種不同的篩選方法(基于功能方法、基于癥狀方法和基于機(jī)制方法)。18.舉例說(shuō)明軟性藥物的設(shè)計(jì)原則。設(shè)計(jì)原則是：(1)將某種藥物的已知非活性代謝物作為先導(dǎo)物質(zhì)。(2)對(duì)代謝物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以獲得非活性代謝物的結(jié)構(gòu)類似物。(3)新的軟類似物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)應(yīng)使原始非活性代謝物能夠通過(guò)一步代謝產(chǎn)生，而不經(jīng)過(guò)毒性中間階段。(4)在活化階段對(duì)分子進(jìn)行修飾，以控制所設(shè)計(jì)的軟藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)、結(jié)合性質(zhì)、代謝速

6、率和藥代動(dòng)力學(xué)行為。潑尼松龍等能在體內(nèi)將17位的羥乙基酮基團(tuán)氧化成無(wú)活性的羧基，是設(shè)計(jì)軟藥物的良好前體。將潑尼松龍酸與氯乙醇酯化，得到軟性藥物布替潑諾，它成為一種副作用小的軟性藥物，用作治療炎癥和過(guò)敏性眼病的滴眼液。在吸收到血液循環(huán)中后，氯替潑諾迅速代謝成預(yù)期的非活性代謝物，從尿液和膽汁中排出。治療指數(shù)與氫化可的松的比值增加了20倍。19.舉例說(shuō)明生物電子學(xué)的原理等。生物等排現(xiàn)象：當(dāng)分子或基團(tuán)的外部電子相似，或電子密度分布相似，分子的大小或形狀相似時(shí)，它們可視為生物等排現(xiàn)象。它們的物理和化學(xué)性質(zhì)可能大不相同，但它們與同一受體相互作用，產(chǎn)生大致相似或相關(guān)的生物效應(yīng)。二氫邁斯卓和硫邁斯卓是-氨基丁

7、酸的環(huán)狀類似物。環(huán)中的碳氮部分是-氨基丁酸分子中碳氧的生物電子等排，環(huán)中的硫是環(huán)中氧的等排。兩者都對(duì)-氨基丁酸-受體有強(qiáng)烈的興奮作用。神經(jīng)遞質(zhì)-氨基丁酸具有降血壓、安神、促進(jìn)腦血流、增強(qiáng)大腦活動(dòng)、增強(qiáng)肝腎功能、改善更年期綜合征等作用。設(shè)計(jì)“我也吸毒”的主要策略和方法是什么？現(xiàn)在提到的藥物通常是指基于已發(fā)現(xiàn)藥物的結(jié)構(gòu)框架并具有改善的活性、生物利用度等的藥物?；蛲ㄟ^(guò)取代基或側(cè)鏈的改變降低毒性，并繞過(guò)專利。從本質(zhì)上說(shuō)，它是一種化學(xué)創(chuàng)新藥物，但其創(chuàng)新性略低于具有新結(jié)構(gòu)的新化學(xué)實(shí)體(nce)。藥物研究和設(shè)計(jì)中使用的主要技術(shù)手段主要是生物電子等靜壓原理。一般來(lái)說(shuō)，我也可以從以下幾個(gè)方面來(lái)設(shè)計(jì)藥物。1.定期

8、知識(shí)跟蹤和更新，關(guān)注新的突破性藥物，利用生物電子學(xué)理論對(duì)新化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和修飾等。希望找到具有相同、相似甚至相反作用機(jī)制的新化學(xué)實(shí)體來(lái)治療疾病。2.在追蹤新藥的過(guò)程中，如果發(fā)現(xiàn)NCE沒(méi)有專利保護(hù)，應(yīng)該盡快進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和修飾。如果能找到活性更好的化合物，應(yīng)該盡快申請(qǐng)專利，形成自己的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)。3.對(duì)于受專利保護(hù)的新藥，要深入開(kāi)展專利研究，研究專利保護(hù)范圍，在不侵犯他人專利的前提下，在專利邊緣進(jìn)行創(chuàng)新。我們可以從以下幾個(gè)方面在專利的邊緣創(chuàng)新：(1)有意識(shí)地改變化合物的局部化學(xué)結(jié)構(gòu)，改變脂水分配系數(shù)、酸堿度、體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化方向，延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間；(2)引入雜原子，甚至稀有元素，以改變化合物的元

9、素組成；(3)同時(shí)研究和調(diào)查同一領(lǐng)域的多項(xiàng)專利，分析總的構(gòu)效關(guān)系，結(jié)合藥物化學(xué)和化學(xué)合成的原理和知識(shí)，將兩個(gè)或多個(gè)活性構(gòu)象融合成一個(gè)新化合物；(4)應(yīng)重視手性藥物的開(kāi)發(fā)和研究?？梢詫?duì)以前由外消旋體提供的化合物進(jìn)行拆分或手性立體合成，并分離異構(gòu)體用于研究。有可能獲得新的“我也是”藥物?？傊姨幬锏脑O(shè)計(jì)要求我們的團(tuán)隊(duì)對(duì)專利進(jìn)行深入的研究，接觸到我的專利法基礎(chǔ)知識(shí)，并運(yùn)用藥物化學(xué)、藥理學(xué)、藥物分析等藥學(xué)知識(shí)。對(duì)受專利保護(hù)的化合物進(jìn)行充分研究，突破專利保護(hù)，設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)新穎的抗腫瘤藥物。酶抑制劑酶抑制劑：限制酶催化底物的反應(yīng)能力作用基礎(chǔ)：通過(guò)限制酶催化底物反應(yīng)的能力和增加底物濃度或降低代謝物濃度來(lái)改善

10、癥狀。酶抑制劑有三個(gè)特點(diǎn)：1、結(jié)構(gòu)類似于底物或中間產(chǎn)物；2、必須能夠達(dá)到目標(biāo)酶，并保持一定的濃度；3.它是特異性的，其作用僅限于靶酶。分類：1?？赡嬉种苿焊?jìng)爭(zhēng)性抑制劑、非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑、反競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑：化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于底物，與底物競(jìng)爭(zhēng)酶的活性位點(diǎn)可逆抑制劑的例子：非布索坦，一種新的抗痛風(fēng)藥物(非嘌呤黃嘌呤氧化酶的高選擇性抑制劑)；磺胺類藥物(二氫葉酸合酶抑制劑)有一種作用機(jī)制：磺胺類藥物可與對(duì)氨基苯甲酸(PABA)產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用，對(duì)氨基苯甲酸是細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的，并干擾細(xì)菌酶系統(tǒng)對(duì)PABA的利用；抗艾滋病病毒：齊多夫定(核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，作用機(jī)制：抑制病毒復(fù)制所需的逆轉(zhuǎn)錄酶-抑制

11、病毒的DNA合成。2.不可逆抑制劑：與酶上的官能團(tuán)形成共價(jià)鍵，導(dǎo)致酶的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生不可逆變化并完全失活。即使加入大量的底物，這種失活狀態(tài)也不能被去除。根據(jù)不可逆抑制劑的不同作用機(jī)制，基本上可以分為三類：靶向活性部位抑制劑、基于機(jī)制的抑制劑和偽不可逆抑制劑?；跈C(jī)理的抑制劑具有以下三個(gè)結(jié)構(gòu)特征和性質(zhì)：第一，它們類似于正常底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)；其次，在正常條件下，在沒(méi)有催化的情況下，通過(guò)目標(biāo)酶的誘導(dǎo)和活化，將反應(yīng)性能低的潛在基團(tuán)或中間體轉(zhuǎn)化為反應(yīng)性能強(qiáng)的活性基團(tuán)或中間體。第三種是與酶的活性位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合，使酶不可逆地失活。例子：-內(nèi)酰胺酶抑制劑(氧化青霉烷克拉維酸，青霉烷砜舒巴坦)肽模擬物天然活性肽的缺

12、陷：1。它不穩(wěn)定，容易被酶水解；2.選擇性差肽模擬物：通過(guò)生物活性肽的結(jié)構(gòu)修飾獲得的化合物稱為肽模擬物。與天然生物活性肽相比，它具有口服生物利用度高、耐酶解、作用時(shí)間長(zhǎng)、穩(wěn)定性好、易于被患者接受、易于保存、無(wú)免疫原性、研發(fā)和生產(chǎn)成本低等優(yōu)點(diǎn)。設(shè)計(jì)原則和方法：生物活性肽環(huán)化的構(gòu)象限制；限制氨基酸取代；肽二級(jí)結(jié)構(gòu)的分子模擬；酰胺鍵模擬物假肽的設(shè)計(jì)：肽樣設(shè)計(jì)；例如：計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)與制圖Cadd :(計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì))以計(jì)算機(jī)為工具，采用各種理論計(jì)算方法和分子圖形模擬技術(shù)，根據(jù)大量積累的結(jié)構(gòu)和功能數(shù)據(jù)，設(shè)計(jì)出具有一定藥效的新分子。CADD的主要目的是使用統(tǒng)計(jì)和分子建模技術(shù)來(lái)指導(dǎo)新的鉛結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)或發(fā)現(xiàn)。組合化學(xué)的概念是什么？合成的新化合物總數(shù)的決定因素是什么？答：組合化學(xué)是通過(guò)化學(xué)或生物合成將一些基本的分子構(gòu)建塊組裝成不同的組合，從而獲得大量具有結(jié)構(gòu)多樣性特征的分子，從而構(gòu)建化學(xué)分子庫(kù)的方法。合成的新化合物的總數(shù)取決于兩個(gè)因素(1)每一步反應(yīng)中使用的化合物的數(shù)量(2)反應(yīng)的步數(shù)根據(jù)化合物庫(kù)的不同來(lái)源，可以使用哪些方法來(lái)尋找先導(dǎo)化合物？答：(1)先導(dǎo)化合物是通過(guò)隨機(jī)篩選大量基于片段分子設(shè)計(jì)的研究方法是什么，有哪些優(yōu)點(diǎn)？答：研究方法： (1)片段庫(kù)的建立(2)片段庫(kù)的篩選(3)結(jié)構(gòu)信息的篩選(4)基于片段構(gòu)建新分子優(yōu)點(diǎn)：(1)可以探索更廣