1、肝硬化低鈉血癥,1,肝硬化是各種慢性肝病進(jìn)展導(dǎo)致的肝臟進(jìn)行性、彌漫性病變。它嚴(yán)重威脅生命健康，是列于心腦血管疾病、惡性腫瘤、阻塞性肺病之后的重要死亡原因。肝硬化晚期可出現(xiàn)多種并發(fā)癥，包括肝性腦病、感染、肝腎綜合征、肝肺綜合征、消化道出血、原發(fā)性肝癌等。,2,低鈉血癥是失代償期肝硬化患者常見的電解質(zhì)紊亂，在肝硬化患者中的發(fā)生率約21635，其發(fā)生與黃疸、難治性腹水、肝性腦病、肝腎綜合征均密切相關(guān)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和生存率，是肝硬化預(yù)后不良的重要指標(biāo)。低鈉血癥與肝腎綜合征的診治是臨床肝硬化治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)。,3,肝硬化患者低鈉血癥的發(fā)生與精氨酸加壓素(AVP)分泌異常相關(guān)。AVP合成于下丘腦視

2、上核和室旁核，儲存于垂體后葉，受下丘腦滲透壓感受器和位于心臟和大血管的壓力感受器調(diào)節(jié)。肝硬化患者，尤其是腹水患者，肝功能受損和門脈高壓導(dǎo)致內(nèi)臟血管擴(kuò)張，有效循環(huán)血量不足，動脈血壓下降，激活壓力感受器，刺激AVP非滲透性分泌增加，導(dǎo)致腎遠(yuǎn)曲小管和集合管上皮細(xì)胞對水的通透性增加，髓袢升支粗段對鈉的主動重吸收也增加，且重吸收水大于鈉，引發(fā)稀釋性低鈉血癥。,發(fā)病機(jī)制,4,除AVP外，內(nèi)皮素、一氧化氮等擴(kuò)血管物質(zhì)也參與肝硬化低鈉血癥的進(jìn)展。此外，肝硬化患者常伴有消化道癥狀，出現(xiàn)進(jìn)食減少、嘔吐、腹瀉、上消化道出血，加上不適當(dāng)限鈉、利尿、放腹水等醫(yī)源性損害，均可能導(dǎo)致低鈉血癥。,發(fā)病機(jī)制,5,過去曾將血鈉低

3、于130mmol/L作為肝硬化低鈉血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但近期多數(shù)學(xué)者建議，根據(jù)普通人群診斷標(biāo)準(zhǔn)，將血鈉低于135mmol/L者判斷為低鈉血癥，而血鈉低于130mmol/L可作為需要干預(yù)的指標(biāo)。,診斷,6,肝硬化低鈉血癥分為2型：血容量增多型及血容量減少型。血容量增多型即稀釋性低鈉血癥較為常見，伴有水腫和腹水，常自發(fā)產(chǎn)生或繼發(fā)于肝硬化并發(fā)癥，尤其是細(xì)菌感染，部分患者也可能與過量輸注低張液體，如5葡萄糖水有關(guān)。血容量減少型低鈉血癥則常由過度使用利尿劑所致。,分型,7,諸多研究證實(shí)低鈉血癥與肝硬化預(yù)后密切相關(guān)。低鈉血癥是肝硬化患者死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)測因素。2006年一項(xiàng)涵蓋28個(gè)中心996例患者的前瞻性

4、研究發(fā)現(xiàn)，低鈉血癥(血清鈉水平低于135mmol/L)不僅與嚴(yán)重腹水，如難治性、大量腹水及反復(fù)腹腔穿刺、腎功能損傷等密切相關(guān)，低鈉血癥患者發(fā)生肝性腦病、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎及肝腎綜合征的幾率也大大升高，特別當(dāng)血鈉水平低于130mmol/L時(shí)尤為明顯。,預(yù)后,8,Londofio等對241例肝移植肝硬化患者的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前血鈉水平與肝移植術(shù)后短期生存率密切相關(guān)，血鈉水平低于130mmol/L的患者肝移植術(shù)后1月內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂、感染及腎功能衰竭的比例均顯著高于血鈉水平正常者，3月生存率僅為84，也遠(yuǎn)低于對照組(95)。,預(yù)后,9,此后多項(xiàng)研究證實(shí)了該結(jié)果。鑒于低鈉血癥與肝硬化預(yù)后及術(shù)后生存率的密

5、切聯(lián)系，近年來有學(xué)者將終末期肝病模型(MELD)與血鈉水平結(jié)合，建立MELD-Na評分系統(tǒng)，認(rèn)為其預(yù)測肝硬化患者經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)術(shù)后及外科手術(shù)后生存率顯著優(yōu)于MELD評分。不過，近期也有研究指出與MELDNa評分比較，嚴(yán)重低鈉血癥(125mmol/L)本身是預(yù)測肝硬化合并難治性腹水患者死亡率的更佳指標(biāo)。,預(yù)后,10,：血容量減少型低鈉血癥應(yīng)適當(dāng)增加鈉的攝人，并調(diào)整利尿劑用量。臨床處理的難點(diǎn)是稀釋性低鈉血癥。由于上述患者存在明顯的水鈉潴留，臨床常建議病人適當(dāng)限制水的攝入。但限制水的攝人盡管可能避免血鈉進(jìn)一步下降，對于改善已有的水鈉潴留狀態(tài)卻效果不佳，嚴(yán)格限水(水?dāng)z入小于1L/d

6、)僅能改善小部分患者的血鈉。目前尚無臨床試驗(yàn)觀察限水的療效，大部分病人也無法耐受嚴(yán)格限水；因此各指南并未推薦限水作為低鈉血癥的常規(guī)治療。,治療,限水及補(bǔ)充高滲鈉溶液,11,過去部分學(xué)者曾建議在嚴(yán)重低鈉血癥(血清鈉低于120mmol/L)時(shí)可考慮使用高滲氯化鈉溶液。但近期的多項(xiàng)指南指出，盡管補(bǔ)充高滲氯化鈉溶液可能部分改善低鈉血癥，可是維持時(shí)間很短，并且容易誘發(fā)嚴(yán)重水腫及腹水(參考文獻(xiàn))。由于大部分肝硬化患者低鈉血癥并無顯著癥狀，且補(bǔ)充高滲氯化鈉溶液導(dǎo)致血鈉水平迅速上升所導(dǎo)致并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過低鈉血癥本身的危害，因此，多數(shù)情況下不推薦其使用。,治療,限水及補(bǔ)充高滲鈉溶液,12,但若血鈉水平低于1

7、10mmol/L或下降過快，可適當(dāng)補(bǔ)充高滲氯化鈉溶液，使用過程應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者尿量、體征及電解質(zhì)水平，24小時(shí)血鈉水平上升速度不應(yīng)超過12mmol/L(以3高滲透氯化鈉溶液改善血鈉低于110mmol/L肝硬化患者低鈉血癥為例，滴注速度一般不超過8ml/h，每24小時(shí)補(bǔ)充量不超過100ml，期問注意尿量和電解質(zhì)變化)。,限水及補(bǔ)充高滲鈉溶液,13,正確使用利尿劑是避免出現(xiàn)低鈉血癥的關(guān)鍵。早期的一項(xiàng)隨機(jī)對照研究證實(shí)呋塞米(速尿)治療肝硬化腹水的療效不如醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯，因而不建議單獨(dú)使用。,利尿劑,14,Santos等對100例肝硬化伴中度腹水分別采用螺內(nèi)酯或螺內(nèi)酯聯(lián)合呋塞米治療，發(fā)現(xiàn)對于非難治性

8、腹水，螺內(nèi)酯單藥治療和聯(lián)合用藥同樣安全有效，鑒于螺內(nèi)酯單藥治療的利尿速度較慢，無需頻繁調(diào)整劑量，認(rèn)為該方案更適合用于輕中度肝硬化腹水患者的非住院治療。呋塞米和螺內(nèi)酯聯(lián)合用藥是肝硬化腹水的另一重要經(jīng)典治療方案，主要用于難治性及復(fù)發(fā)性腹水。,利尿劑,15,呋塞米口服生物利用度高，與靜脈用藥比較更少引起腎小球?yàn)V過率急劇下降，因而通常選用經(jīng)口服給藥途徑。近年來多項(xiàng)研究表明，多數(shù)腹水患者最終都需要聯(lián)合用藥；聯(lián)合用藥可將90肝硬化患者的腹水控制在可接受水平；早期采用呋塞米和螺內(nèi)酯聯(lián)合用藥利尿更快，可縮短控制腹水時(shí)間，并避免單獨(dú)使用螺內(nèi)酯引起的高鉀血癥。,利尿劑,16,關(guān)于藥物的使用方法，一般提倡初始劑量螺

9、內(nèi)酯100 mg/d，聯(lián)合用藥時(shí)加用呋塞米40mg/d，如利尿效果不佳，可35d按照螺內(nèi)酯100mg：呋塞米40mg的劑量增加，最大劑量可達(dá)螺內(nèi)酯400mg/d、呋塞米160mg/d。該用藥方法可基本保持血鉀穩(wěn)定。,治療,17,有兩項(xiàng)研究表明80mg呋塞米靜脈推注有助于迅速區(qū)分利尿劑抵抗及非利尿劑抵抗性腹水，盡早對利尿劑抵抗性腹水開始二線治療；但反復(fù)靜脈使用呋塞米可迅速降低腎小球?yàn)V過率，導(dǎo)致氮質(zhì)血癥，不建議常規(guī)使用。由于分次服藥可能增加夜尿量、降低依從性，因此美國腹水俱樂部2012年指南指出，利尿劑應(yīng)早晨頓服。,治療,18,使用利尿劑時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測電解質(zhì)及體重狀況等。利尿速度不宜過快，一般無水

10、腫者體重減輕不超過05kg/d，水腫者不超過1kg/d。值得注意的是，患者疾病狀況可能影響利尿劑用藥的效果和安全性，如酒精性肝病患者很容易出現(xiàn)低血鉀，一旦出現(xiàn)低血鉀，必須暫停使用呋塞米；肝移植術(shù)后或伴有器質(zhì)性腎病的患者對螺內(nèi)酯的耐受較差，容易出現(xiàn)高血鉀，可聯(lián)合使用呋塞米。,治療,19,其它臨床使用的利尿劑還包括阿米洛利、氨苯蝶啶、美托拉宗、雙氫克尿噻、托拉塞米、布美他尼、eplenerone等。氨苯蝶啶、美托拉宗、eplenerone在肝硬化患者中的用藥經(jīng)驗(yàn)很少。阿米洛利利尿效果不如螺內(nèi)酯，其價(jià)格相對較昂貴，一般用于螺內(nèi)酯導(dǎo)致男性乳房發(fā)育時(shí)的替代治療。,治療,20,雙氫克尿噻容易引起血鈉迅速下

11、降，特別是與螺內(nèi)酯或速尿聯(lián)合用藥時(shí)，血鈉下降更為明顯；此外，雙氫克尿噻利尿作用較呋塞米弱，少尿時(shí)易導(dǎo)致藥物蓄積毒性；長期使用可引起尿酸升高和脂代謝紊亂，增加動脈硬化風(fēng)險(xiǎn)，不推薦用于肝硬化腹水的治療。托拉塞米和布美他尼均是新開發(fā)的利尿劑，少數(shù)研究認(rèn)為利尿效果可能優(yōu)于現(xiàn)有藥物，但目前尚缺乏大規(guī)模長期用藥的隨訪結(jié)果，在進(jìn)一步證實(shí)其性價(jià)比優(yōu)于目前用藥前，指南暫未推薦其使用。,治療,21,關(guān)于補(bǔ)充白蛋白治療低鈉血癥的報(bào)道不多。1990年，McCormick等報(bào)道使用白蛋白靜滴治療4例肝硬化腹水合并低鈉血癥，其中3例取得滿意療效，2007年Jalan等發(fā)表了迄今為止唯一一項(xiàng)隨機(jī)對照研究摘要，提示對24例肝

12、硬化腹水伴低鈉血癥(低于130mmol/L)患者分別給予限水、限鈉或限水、限鈉聯(lián)合蛋白(40g/d靜滴)治療，7天后補(bǔ)蛋白組平均血鈉水平由124mmol/L上升至132mmol/L，并發(fā)癥少于不補(bǔ)蛋白組。,補(bǔ)充白蛋白,22,上述研究結(jié)果提示補(bǔ)充白蛋白可能對低鈉血癥的治療有效，但研究例數(shù)較少，未見后續(xù)類似報(bào)道，結(jié)論有待于進(jìn)一步大規(guī)模臨床研究證實(shí)，目前還未推薦用于低鈉血癥的常規(guī)治療。,治療,補(bǔ)充白蛋白,23,利水劑是目前低鈉血癥治療的熱點(diǎn)。利水劑可選擇性促進(jìn)水排泄，而不影響尿鈉排泄，可能改善患者的水鈉潴留狀態(tài)。現(xiàn)有的利水劑可分為兩種，一種為選擇性-阿片樣受體類似物，可抑制AVP釋放，另一種為AVP

13、V2受體拮抗劑，主要與腎臟遠(yuǎn)曲小管和集合管的AVPV2受體結(jié)合，競爭性抑制AVP誘導(dǎo)的腺苷酸環(huán)化酶和含水通道AQP-2活性，從而促進(jìn)水排泄。,利水劑,24,2000年的一項(xiàng)研究在18例肝硬化腹水患者中使用選擇性-阿片樣受體類似物尼拉伏林(niravoline)052mg靜脈推注，可使患者1小時(shí)內(nèi)尿量顯著增加，3小時(shí)恢復(fù)正常，3小時(shí)血鈉水平有所上升，但大劑量(152mg)使用可出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀。鑒于選擇性-阿片樣受體類似物長期用藥存在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，目前研究主要集中于第二類利水劑，此類藥物包括利希普坦(lixivaptan)、考尼伐坦(conivaptan)、托伐普坦(tolvaptan)、sa

14、tavaptan等，可明顯增加尿量而不影響尿鈉排泄。,利水劑,25,早期的幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)托伐普坦、satavaptan均可改善患者的腹水和低鈉血癥，減少大量穿刺放腹水次數(shù)，提高生活質(zhì)量，主要副作用為尿頻、口渴、乏力、口干、多飲、多尿，安全性在可接受范圍內(nèi)。因此，2010年歐洲肝病學(xué)會曾推薦對于嚴(yán)重低鈉血癥(血鈉低于125mmol/L)的患者可考慮利水劑治療。,利水劑,26,但近期多項(xiàng)研究均不支持利水劑用于肝硬化患者。Wong等進(jìn)行的一項(xiàng)迄今為止最大宗隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究觀察了satavaptan對肝硬化腹水患者的長期療效及安全性，該研究共入選1200名肝硬化腹水患者，將其分為非難治性腹水、難治

15、性腹水聯(lián)合利尿劑治療和不聯(lián)合利尿劑治療3組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管satavaptan治療可改善低鈉血癥患者的血鈉水平，輕度延長腹水重聚時(shí)間，但并不能改善肝硬化腹水患者的遠(yuǎn)期生存率，且和利尿劑聯(lián)合治療難治性腹水時(shí)，死亡率有所升高，該研究在試驗(yàn)中期被FDA終止引。,利水劑,27,近期發(fā)表的一份包含1445例患者的關(guān)于托伐普坦治療多囊腎的大規(guī)模多中心III期臨床研究報(bào)告指出，在961例托伐普坦治療患者中，約49患者用藥期間出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值上限25倍，其中9例出現(xiàn)嚴(yán)重肝臟相關(guān)不良反應(yīng)，2例因此停藥。鑒于托伐普坦價(jià)格高昂，停藥后可迅速再次出現(xiàn)低鈉，并且有嚴(yán)重肝損害風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA于2013年5月宣布禁止該藥用于肝病，包括肝硬化患者。,利水劑,28,晚近的一項(xiàng)Meta分析總結(jié)了利希普坦、托伐普坦、satavaptan等選擇性AVPV2受體拮抗劑治療肝硬化腹水或低鈉血癥的12項(xiàng)隨機(jī)對照研究，共計(jì)納入2266例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AVPV2受體拮抗劑可升高血鈉水平、降低患者體重并延遲初次進(jìn)行腹腔穿刺放腹水的時(shí)間，