1、多靶點(diǎn)治療研究,腫瘤治療方案設(shè)計(jì)之,天津市腫瘤醫(yī)院 趙洪猛,.,靶向治療的作用,傳統(tǒng)的化療與放療缺乏特異性，毒副作用較大 靶向治療作為一種“有的放矢”的治療手段，引起人們廣泛關(guān)注，也是目前研究熱點(diǎn) 高特異性 低毒副作用 實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療,2,.,3,理想的分子靶向藥物,高親合力,高通透性,高特異性,高同源性,高穩(wěn)定性,理想的靶向藥物,.,4,全球抗腫瘤藥物市場結(jié)構(gòu)(2004),資料來源:CA.Cancer.J.Clin ,.,靶向治療藥物分類,酪氨酸激酶抑制劑（TKIS） 單靶點(diǎn)TKIS 多靶點(diǎn)TKIS 抗體類 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制 法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制 Cox-2抑制劑,5,.,6,.,最為成功的例

2、子,90%的慢性粒細(xì)胞性白血病患者發(fā)現(xiàn)有BCR-ABL酪氨酸激酶的持續(xù)活化 Imatinib（格列衛(wèi)）特異性靶向此靶點(diǎn) 德國：選擇對(duì)干擾素?zé)o效或耐受不良的523例CML患者，每天給予imatinib 400 mg。91的患者白細(xì)胞減少，55的患者Ph細(xì)胞減少 imatinib是唯一治療CML的藥物，目前已得到美國FDA的批準(zhǔn),7,.,問題,實(shí)體瘤中，通常不是單一激酶的異常導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，腫瘤也并非單一依賴一條信號(hào)通路的異常 即便是一個(gè)分子的異常也可能會(huì)引起多種下游通路效應(yīng) 臨床試驗(yàn)證實(shí)，許多靶向治療藥物并不能達(dá)到預(yù)期的治療效果 除非可以靶向一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)（目前尚未明確），多靶點(diǎn)治療可能會(huì)更加有效,

3、8,.,多靶點(diǎn)治療,即靶向治療多個(gè)信號(hào)通路 注意：多靶點(diǎn)治療的概念并不等同于同時(shí)給予多個(gè)靶向藥物 序貫應(yīng)用非交叉耐藥的藥物可能會(huì)帶來更好的療效,9,.,腫瘤相關(guān)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,10,.,多靶點(diǎn)治療,優(yōu)點(diǎn) 通過同時(shí)阻斷多個(gè)通路及常見的逃逸通路（escape pathway），提高療效、降低耐藥 缺點(diǎn) 毒副作用 高額費(fèi)用,11,.,多靶點(diǎn)治療分類,單藥抑制多個(gè)信號(hào)通路 很難在可以接受的毒副劑量下達(dá)到有效的多靶點(diǎn)抑制 聯(lián)合應(yīng)用多個(gè)高度選擇性藥物 可以達(dá)到高度靶向選擇性及低全身反應(yīng) 存在藥物之間的藥效及藥代反應(yīng),12,.,多靶點(diǎn)藥物,目前得到批準(zhǔn)用于臨床的藥物包括sorafenib、sunitin

4、ib、lapatinib和pazopanib 其它： vandetanib（VEGFR、EGFR） 一項(xiàng)晚期NSCLC的期臨床試驗(yàn)顯示，與gefitinib相比，應(yīng)用vandetanib可以得到更長的無進(jìn)展生存時(shí)間 regorafinib（VEGFR、PDGFR、TIE2、KIT、RET、FGFR） 期臨床試驗(yàn)初步結(jié)果顯示其在轉(zhuǎn)移性ccRCC（透明細(xì)胞腎癌）中的抗腫瘤療效，有81%的患者疾病得到控制,13,.,多靶點(diǎn)藥物的局限性,很難在可以接受的毒副劑量下達(dá)到有效的多靶點(diǎn)抑制 不同的受體親和力可能導(dǎo)致為了達(dá)到某個(gè)受體的充分抑制而使其它受體超出其可耐受的毒副劑量,14,.,聯(lián)合應(yīng)用多個(gè)高度選擇性

5、藥物（聯(lián)合靶向治療）的設(shè)計(jì)原則,提高療效原則 降低全身反應(yīng)原則 減緩耐藥產(chǎn)生原則,15,.,耐藥的分類,內(nèi)源性耐藥 在治療前耐藥既已存在 獲得性耐藥 在治療過程中產(chǎn)生,16,.,耐藥的產(chǎn)生機(jī)制,靶向受體相關(guān)配體的上調(diào) 靶向RTK存在特殊變異 其它RTK的上調(diào)激活共同的下游通路 下游介質(zhì)存在基礎(chǔ)激活 反饋環(huán)的存在和信號(hào)通路間的交叉激活效應(yīng),17,.,Feedback loops & Cross talking,18,.,聯(lián)合靶向治療的具體設(shè)計(jì)方案舉例,VEGFR-I + EGFR-I mTOR-I + MEK-I mTOR-I + PI3K-I EGFR-I + PI3K-I PI3K-I +

6、MEK-I mTOR-I + VEGFR-I mTOR-I + IGFR-I mTOR-I + HER-2-I,19,.,臨床試驗(yàn)進(jìn)展,VEGFR-I + EGFR-I bevacizumab（VEGFR-I）和cetuximab（EGFR-I）分別與化療聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的療效已經(jīng)肯定 bevacizumab治療的同時(shí)應(yīng)用cetuximab，無論有沒有化療，均沒有提高療效，甚至對(duì)某些患者是不利的,20,.,臨床試驗(yàn)進(jìn)展,VEGFR-I + EGFR-I bevacizumab（VEGFR-I）與erlotinib（EGFR-I）聯(lián)合治療NSCLC的期臨床試驗(yàn)得到了比較鼓舞的結(jié)

7、果 對(duì)胰腺癌、乳腺癌、間皮瘤、婦科腫瘤以及透明細(xì)胞腎癌無效 erlotinib、bevacizumab與化療聯(lián)合治療結(jié)直腸癌總體上表現(xiàn)出不可耐受的毒副作用,21,.,臨床試驗(yàn)進(jìn)展,mTOR-I + VEGFR-I temsirolimus（ mTOR-I ）和bevacizumab（ VEGFR-I ）聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性ccRCC的期試驗(yàn)初步結(jié)果顯示，14位接受治療的患者中有8例有部分反映 bevacizumab（ VEGFR-I ）與everolimus（ mTOR-I ）聯(lián)合治療的期試驗(yàn)也證明，足量聯(lián)合應(yīng)用是可以耐受的 sorafenib（VEGFR-I、RAF-I）和sunitinib（VEGFR-I、PDGFR-I）分別與temsirolimus（ mTOR-I ）聯(lián)合顯示有明顯的毒副作用,22,.,前瞻,尋找產(chǎn)生耐藥的根本機(jī)制 關(guān)鍵：設(shè)計(jì)基于基因型的臨床治療方案，實(shí)施個(gè)體化治療 重新審核評(píng)價(jià)腫瘤反應(yīng)性的標(biāo)準(zhǔn) 激酶抑制劑通常是抗增殖作用，而不具有抗凋亡作用，因此抗腫瘤活性可能不一定會(huì)導(dǎo)致腫瘤的退化 長期持續(xù)的疾病穩(wěn)定狀態(tài)可能提示我們需要改進(jìn)傳統(tǒng)的實(shí)體腫