1、肉毒毒素治療胃腸動(dòng)力疾病研究進(jìn)展,解放軍總醫(yī)院 劉慶森 楊云生 劉文徽,肉毒毒素發(fā)展史,肉毒毒素（Botulinum Toxin，BT）分為A、B、C、D、E、F、G七個(gè)型，其中A型的結(jié)構(gòu)、功能己較清楚 1973年Scott醫(yī)生首次以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了BT有麻痹眼外肌的作用 1978年美國(guó)FDA允許在自愿者身上應(yīng)用BT治療斜視 1989年12月美國(guó)FDA批準(zhǔn)BT作為新藥投產(chǎn)，此后該療法得到越來(lái)越多的神經(jīng)科醫(yī)生的關(guān)注，并在基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用方面進(jìn)行了廣泛深入的研究 1990年我國(guó)應(yīng)用國(guó)產(chǎn)BT制造出人工實(shí)驗(yàn)性斜視的動(dòng)物模型，其后衛(wèi)生部批準(zhǔn)BT應(yīng)用于人體治療斜視，眼瞼及面肌痙攣均獲滿意療效 1993年10月

2、，衛(wèi)生部批準(zhǔn)該產(chǎn)品作為新藥投產(chǎn)，使我國(guó)成為繼美英之后能生產(chǎn)該藥的第三個(gè)國(guó)家,肉毒毒素的結(jié)構(gòu)與功能,前體毒素:BT通常以神經(jīng)毒素和血凝素或非血凝活性蛋白的復(fù)合體形式存在，也叫前體毒素。BT的生物活性與它的空間形態(tài)結(jié)構(gòu)有關(guān)血凝素在保持三維結(jié)構(gòu)及穩(wěn)定性上起著重要作用 神經(jīng)毒素:前體毒素為單一多肽鏈，被蛋白分解酶切割為雙鏈而顯示其毒性。被切毒素的兩個(gè)多肽鏈間至少有一個(gè)二硫鍵連結(jié)，二硫鍵的作用在于維護(hù)毒素的完整性和毒性,肉毒毒素的功能和治療機(jī)理,BT作用于周?chē)\(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢，神經(jīng)一肌肉接點(diǎn)即突觸處，抑制突觸前膜對(duì)神經(jīng)介質(zhì)一乙酰膽堿的釋放，從而引起肌肉松弛性麻痹，起到緩解痙攣和強(qiáng)直的治療作用。 神經(jīng)毒素發(fā)揮

3、其麻痹活性的三過(guò)程為： l）與神經(jīng)細(xì)胞上受體位點(diǎn)結(jié)合； 2）依賴能量的內(nèi)化過(guò)程（生物大分子進(jìn)入細(xì)胞過(guò)程）； 3）阻礙神經(jīng)介質(zhì)釋放。 BT的這種作用能持續(xù)數(shù)月，隨著新的神經(jīng)末梢的發(fā)芽和運(yùn)動(dòng)終板處的功能連結(jié)，神經(jīng)傳導(dǎo)和肌肉活動(dòng)得以逐步恢復(fù),臨床用肉毒毒素的制備,己知的七個(gè)型（AG）的BT目前都得到了分離和純化。但市場(chǎng)上供臨床應(yīng)用的制劑僅有A型毒素一種 國(guó)外現(xiàn)有兩種制劑： 英國(guó)：Dysport； 美國(guó)和其他地區(qū)：Botox. 兩者的差別在于 1單位Botox的作用為1單位Dysport的3倍,毒素的保存,將結(jié)晶毒素在 4下留于結(jié)晶的母液中可以保存10年或更長(zhǎng)時(shí)間，毒力基本不變 臨床上用的A型BT為稀

4、釋凍干劑型 BT在酸性環(huán)境中穩(wěn)定，結(jié)晶狀態(tài)、低溫下保存1-2年 室溫下數(shù)月內(nèi)或堿性溶液中數(shù)小時(shí)即可分解失效,肉毒毒素在胃腸動(dòng)力疾病中的應(yīng)用,賁門(mén)失馳緩,Pasricha et al提出將BTA注射到食管下括約肌內(nèi)通過(guò)阻斷乙酰膽堿的釋放，糾正這種失衡。他研究31個(gè)病人發(fā)現(xiàn)首次BTA注射后平均緩解期1.3年，3個(gè)病人需要第二次注射，首次注射后最短和最長(zhǎng)緩解期分別是5個(gè)月和28個(gè)月 Annese等在一個(gè)54個(gè)患者的研究中發(fā)現(xiàn)平均隨訪16個(gè)月后40個(gè)病人（74%）緩解，但是當(dāng)癥狀復(fù)發(fā)時(shí)，25個(gè)病人需要重復(fù)注射,賁門(mén)失馳緩,我院2002年總結(jié)應(yīng)用BT治療賁門(mén)失弛緩165例 治療前后病人食管下段括約肌壓力

5、（41.76 22.00 比 19.14 11.40mmHg）和LES松弛壓力（14.74 9.41 比 8.51 7.85mmHg）差異顯著（P3cm 排便時(shí)不能或不能完全排空 排便不全，時(shí)間延長(zhǎng)、排便困難，需經(jīng)常灌腸，使用瀉藥或用手指深入直腸和陰道以協(xié)助排便。 直腸陰道癥狀持續(xù)12個(gè)月 結(jié)腸運(yùn)輸時(shí)間測(cè)定正常 靜止或排便時(shí)，雖肛管直腸角增加鋇劑仍不能完全排空,阻塞便型直腸前突,方法： 患者左側(cè)臥位在經(jīng)直腸內(nèi)超聲引導(dǎo)下將30u的肉毒毒素A注入兩側(cè)恥骨直腸肌和外括約肌前部，治療時(shí)不需要鎮(zhèn)靜和局麻 目前研究證實(shí)，肉毒毒素A 有助于治療肛管直腸和盆底功能失調(diào)，并能有效治療出口梗阻型便型直腸前突，與手

6、術(shù)治療比較，該方法價(jià)格低，易于操作,慢性肛裂,慢性肛裂是肛門(mén)邊緣上或邊緣內(nèi)的皮膚的小撕裂，常見(jiàn)部位在后正中線上。局部缺血是慢性肛裂的主要發(fā)病機(jī)制 由于大多數(shù)人肛門(mén)后結(jié)合處有一個(gè)相對(duì)低壓灌注，而慢性肛裂病人具有高的靜息肛門(mén)張力，同時(shí)括約肌松弛較少，當(dāng)血液流經(jīng)肛門(mén)內(nèi)括約肌時(shí)，高括約肌張力影響肛門(mén)皮膚血流，導(dǎo)致缺血，尤其是后接合處更明顯,慢性肛裂,傳統(tǒng)治療包括內(nèi)括約肌側(cè)切開(kāi)，減少括約肌張力改善血流，促進(jìn)肛裂愈合。括約肌切開(kāi)能導(dǎo)致大約35%患者便失禁 肛門(mén)內(nèi)括約肌注射BTA，通過(guò)阻斷神經(jīng)肌肉接頭處乙酰膽堿的釋放，暫時(shí)降低了括約肌張力。肛門(mén)張力的降低提高了肛門(mén)皮膚的血流，促進(jìn)肛裂愈合。 BTA與硝酸甘油

7、油劑相比治愈率更高。用BTA治療的肛裂病人中期隨訪沒(méi)有復(fù)發(fā)，對(duì)硝酸甘油難以控制的慢性肛裂病人，將BTA與硝酸甘油混合應(yīng)用比單用BTA治愈率高。 BTA優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單、門(mén)診治療、治愈率高、副作用少、肛門(mén)張力下降可以逆轉(zhuǎn)，大多數(shù)病人只需單次注射,查格斯?。–hagas Disease）及其它疾病,查格斯病 彌漫性食管痙攣 非特異性食管動(dòng)力紊亂 假賁門(mén)失弛緩癥 喉頭切除術(shù)后出現(xiàn)的吞咽困難 和/或發(fā)聲障礙,BTA的副作用,BTA治療有很好的耐受性，沒(méi)有嚴(yán)重的副反應(yīng)發(fā)生 局部：一過(guò)性胸痛、燒心、繼發(fā)性食管下括約肌松弛, 用抑酸藥能夠控制。慢性肛裂病人BTA注射后，繼發(fā)于肛門(mén)內(nèi)括約肌松弛的短暫的排氣排便失禁已有報(bào)道，注射部位肛周血栓罕見(jiàn)。 全身副反應(yīng)：注射后一過(guò)性皮疹不常見(jiàn)，BTA能否致畸還不明確。 BTA具有劑量依賴性削弱胃腸自主神經(jīng)通路的作用，這種作用可能延緩膽囊的排空，導(dǎo)致膽汁淤積，因此，在反復(fù)多次使用BTA時(shí)，應(yīng)注意劑量累計(jì)性胃腸道副作用，特別是伴膽囊疾病者,BTA抵抗,抵抗的產(chǎn)生,原發(fā)性抵抗：是第一次治療就無(wú)效 繼發(fā)性抵抗：開(kāi)始治療有效，幾次治療后，再治療無(wú)效，發(fā)生率約為510 產(chǎn)生抗體的危險(xiǎn)因素： 注射頻率高，注射間隔時(shí)間短，使劑量堆積； 每次治療用較大劑量； 身體瘦小而使用與他人相同劑量，產(chǎn)生抵抗的危險(xiǎn)性更大