1、D-二聚體臨床意義及應(yīng)用,1,簡介,D-二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子III交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，是一個(gè)特異性的纖溶過程標(biāo)記物。D-二聚體來源于纖溶酶溶解的交聯(lián)纖維蛋白凝塊。,2,臨床意義,D二聚體主要反映纖維蛋白溶解功能。 增高或陽性見于繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進(jìn)，如高凝狀態(tài)、彌散性血管內(nèi)凝血、腎臟疾病、器官移植排斥反應(yīng)、溶栓治療等。 只要機(jī)體血管內(nèi)有活化的血栓形成及纖維溶解活動，D-二聚體就會升高。心肌梗死、腦梗死、肺栓塞、靜脈血栓形成、手術(shù)、腫瘤、彌漫性血管內(nèi)凝血、感染及組織壞死等均可導(dǎo)致D-二聚體升高。特別對老年人及住院患者，因患菌血癥等病易引起凝血異常而導(dǎo)

2、致D-二聚體升高。,3,纖溶系統(tǒng)及D二聚體的形成機(jī)理,體內(nèi)纖維蛋白溶解系統(tǒng)： 在纖溶激活酶的作用下溶解纖維蛋白和纖維蛋白原，部分血管內(nèi)纖維蛋白的沉積和清除已在血管內(nèi)沉著的微量纖維蛋白。正常人纖溶酶和抑制酶之間保持了動態(tài)平衡，使血液循環(huán)能正常進(jìn)行。 病理狀態(tài)下，機(jī)體發(fā)生凝血時(shí)，凝血酶作用于纖維蛋白，轉(zhuǎn)變?yōu)榻宦?lián)纖維蛋白，同時(shí)纖溶系統(tǒng)被激活，降解形成各種FDP碎片。r鏈能把二個(gè)含D片斷的碎片連接起來形成D-二聚體。D二聚體的升高，表示纖溶活性增強(qiáng)，提示體內(nèi)存在著頻繁的纖維蛋白降解過程。,4,D二聚體形成示意圖,體內(nèi)發(fā)生凝血DIC，深靜脈血栓 正常人 病人 纖溶酶系統(tǒng) 纖溶酶抑制系統(tǒng) 纖溶抑制減弱 動

3、態(tài)平衡關(guān)系破壞 纖溶活 性增強(qiáng) 凝血酶作用于纖維蛋白 纖溶系統(tǒng)同時(shí)被激活 FDP碎片 D-二聚體 鏈 交鏈 交聯(lián)纖維蛋白 降解 FDP碎片,5,D-二聚體在臨床上的應(yīng)用,6,應(yīng)用范圍廣泛：,深靜脈血栓、肺栓塞（早期排除診斷） DIC的早期診斷和動態(tài)監(jiān)測 外科手術(shù)后的血栓監(jiān)測 妊高癥、先兆子癇的監(jiān)測 惡性腫瘤、白血病 早期識別、血栓監(jiān)測 肝臟疾?。ㄖ匕Y肝炎、肝硬化） 腎臟疾?。I病綜合征、腎移植術(shù)后） 溶栓治療評估及血栓復(fù)發(fā)的監(jiān)測 心血管疾病病情評估（心力衰竭、房顫、旁路手術(shù)） 腦梗死鑒別和治療監(jiān)測 嚴(yán)重感染,肺栓塞,7,1.DVT和PE的排除,D-二聚體檢測最大的臨床價(jià)值是 用于排除DVT和P

4、E。循證醫(yī)學(xué)證實(shí) 其VTE和PE的排除性診斷價(jià)值。 目前臨床結(jié)合驗(yàn)前概率（pretest probability, PTP）同時(shí)使用高靈敏度方法檢測患者D-二聚體濃度，來排除DVT和PE。當(dāng)PTP評估為低、中風(fēng)險(xiǎn)，D-二聚體檢測cutoff值為陰性（0.5mg/L FEU）,即可排除DVT和PE，無需再做進(jìn)一步的影像學(xué)檢查。,8,D-二聚體檢測的臨床應(yīng)用原則,1、用于排除DVT ，而不是診斷DVT 2、用于排除PTE ，而不是診斷PTE 3、在可疑VTE患者中的其它應(yīng)用 （1）在無癥狀的高危患者中篩選DVT/PTE （2）診斷復(fù)發(fā)VTE 4、在DIC診斷中的意義 5、溶血栓治療的監(jiān)測,9,We

5、lls可疑DVT評分標(biāo)準(zhǔn),癌癥活動期（正在治療或6月前治療過，或用姑息治療） 1 偏癱，輕癱或最近下肢石膏固定 1 大型手術(shù)或4周內(nèi)臥床3天 1 局部僵硬，沿深部靜脈系統(tǒng)分布 1 小腿或大腿水腫 1 與無癥狀的腿相比，小腿水腫3cm（脛骨粗隆10cm下測量） 1 凹陷性水腫（有癥狀的腿明顯） 1 雙側(cè)表淺靜脈曲張 1 其他類似DVT的診斷 -2 注：積分累加后0，預(yù)測可能性低，發(fā)病率5%；積分1或2，預(yù)測可能性中度，發(fā)病率20%； 積分2，預(yù)測可能性高，發(fā)病率66%。,10,11,Wells可疑PTE評分標(biāo)準(zhǔn),有DVT臨床癥狀和體征（水腫和疼痛） 3 與其他疾病相比，PET的可能性更大 3 固

6、定/制動，臥床連續(xù)3天或4周內(nèi)曾手術(shù) 1.5 曾有DVT/PTE史 1.5 心率100次/min 1.5 咯血 1 癌癥活動期（正在治療/6個(gè)月前治療） 1 注：積分累加后0-2，預(yù)測可能性低，發(fā)病率4%；積分3-6，預(yù)測可能性中度，發(fā)病率21%； 積分6，預(yù)測可能性高，發(fā)病率67%。,12,VTE中國發(fā)病率趨勢,中國肺栓塞年住院發(fā)生率:0.1% ,推估每年有26萬人罹患肺栓塞 (vs.美國肺栓塞年住院發(fā)生率0.3-0.4%)。 男性明顯高于女性，而年齡越大其肺栓塞發(fā)生率也呈倍數(shù)上升。肺栓塞發(fā)生率和死亡率與地域分布有關(guān)，北方發(fā)病率高于南方，但死亡率低于南方。,13,2.彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC

7、）的診斷,作為繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的標(biāo)志性物質(zhì)，D-二聚體在DIC的診斷和病程監(jiān)測上具有良好的應(yīng)用價(jià)值。在DIC形成早期即有D-二聚體升高，而且隨病程的發(fā)展，D-二聚體可持續(xù)升高達(dá)10倍以上。因此，D-二聚體可作為DIC早期診斷和病程監(jiān)測的主要指標(biāo)。 D-二聚體與FDP同時(shí)測定，可大大提高其診斷效率。,14,D-dimer與FDP在診斷DIC中的應(yīng)用：,敏感性（%）特異性（%）診斷效率（%）,單用FDP 100 67 87 單用D-dimer 91 61 80 聯(lián)用FDPD-dimer 91 94 95,15,DIC實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的選擇和應(yīng)用,同時(shí)有三項(xiàng)以上異常： 血小板計(jì)數(shù)： 4.0 g/L,或進(jìn)行性

8、下降 D-二聚體、FDP：進(jìn)行性增高 凝血酶原時(shí)間（PT）：縮短或較正常對照延長 3 sec以上，肝病超過 5 sec 纖溶酶原（PLG）：含量、活性降低 抗凝血酶含量和活性降低（不適用于肝病） F活性：50%（肝病必備）,16,3.溶栓治療的監(jiān)測,是否會見效指標(biāo)： 2PI35 y的婦女尤為明顯。 禁忌：血栓、心絞痛和TIA、DM、高血壓、癌癥。 抗磷脂綜合癥 早期流產(chǎn)：3次以上，原因不明，常罹患血栓。 凝血試驗(yàn)： D-Dimer 增高、 APTT延長、F、活性減低，原因不明。 圍產(chǎn)期 D-Dimer：持續(xù)增高提示DVT風(fēng)險(xiǎn)。 位置：左下肢發(fā)病顯著多于右下肢。 人群：高齡產(chǎn)婦圍產(chǎn)期靜脈血栓監(jiān)測

9、 重度子癇前期 病理基礎(chǔ)：血管內(nèi)皮廣泛損傷。 實(shí)驗(yàn)室檢查： D-Dimer 、vWF、AT,23,6.老年人D二聚體水平,隨著年齡的升高，D二聚體作為DVT排除的cutoff值需要逐漸提高,24,7. 外科術(shù)后靜脈血栓的監(jiān)測,術(shù)后DVT發(fā)生率與年齡、手術(shù)類型、創(chuàng)面、手術(shù)持續(xù)時(shí)間相關(guān) DVT可在術(shù)后3 d2 w 內(nèi)發(fā)生，需連續(xù)監(jiān)測 手術(shù)損傷造成的D-二聚體增高會掩蓋患者自身病理性增高,25,8.D-二聚體與心腦血管疾病,靜脈血栓：排除診斷 動脈血栓：鑒別診斷和病情監(jiān)測 D-二聚體對于心血管疾病的價(jià)值正在被重新認(rèn)識 目前普遍認(rèn)為心血管疾病患者D-二聚體水平增高提示患者病情嚴(yán)重。 冠脈綜合征、冠脈再

10、灌注損傷、慢性心衰、主動脈夾層房顫等均可引起D-二聚體不同程度升高，需動態(tài)監(jiān)測,26,急性大腦內(nèi)出血,有作者得出結(jié)論：急性大腦內(nèi)出血的病人，神經(jīng)系統(tǒng)損傷的病人和神經(jīng)系統(tǒng)未損傷的病人的D二聚體有顯著性差異。 對于急性大腦內(nèi)出血的病人，D二聚體大于1.9mg/L FEU時(shí)，神經(jīng)系統(tǒng)損傷的比值比為OR 6.8; 病人死亡的比值比為OR 8.75. 因此，D二聚體可以作為急性大腦出血的神經(jīng)系統(tǒng)損傷或病人死亡的預(yù)測因子。,27,D-二聚體在腦梗塞中應(yīng)用,腔隙性腦梗塞患者：D-二聚體增高不常見。 心源性腦栓塞患者：D-二聚體增高常見。,28,D-dimer與冠心病,血漿D二聚體是評價(jià)CHD風(fēng)險(xiǎn)的有效標(biāo)志物

11、 高D二聚體比低者患CHD風(fēng)險(xiǎn)高70% D二聚體濃度對于MI具有獨(dú)立的診斷價(jià)值。 心電圖結(jié)合病史，診斷靈敏度從73%提高到 92%,29,9、惡性腫瘤與止凝血障礙,1865年，Trousseau報(bào)道，胃癌患者有自發(fā)凝血傾向，易形成靜脈血栓，可伴游走性血栓性靜脈炎。后被大量臨床研究所證實(shí)，稱為Trousseau Syndrome。 近年來，隨著癌癥患者存活時(shí)間的延長，患者血栓栓塞發(fā)病率卻較前明顯增高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約 90 %的惡性腫瘤患者存在血栓形成傾向。國外研究顯示，腫瘤患者的死亡原因中，血栓僅次于腫瘤本身而位居第二位。 臨床表現(xiàn) （1）無癥狀的高凝狀態(tài)/血栓栓塞 （2）DVT、致死性PE和DIC

12、,30,惡性腫瘤的血栓發(fā)生率,一般來說，惡性腫瘤患者中血栓發(fā)生率為10%30%，其中胰腺癌為17-57%，支氣管腫瘤16%，胃癌3.8%，卵巢癌8%，前列腺癌4%，大腸癌3.5%，泌尿道癌3%，造血系統(tǒng)惡性疾病2%。 腫瘤導(dǎo)致有明顯臨床意義的血栓形成主要發(fā)生在腫瘤的化療和外科手術(shù)環(huán)節(jié)上。 臨床：癌癥患者常見術(shù)后肺栓塞發(fā)生。 現(xiàn)狀：臨床醫(yī)生的關(guān)注點(diǎn)更多集中于：對于癌癥 患者術(shù) 后進(jìn)行抗凝治療以減少肺栓塞發(fā)生，降 低患者的死亡率，如應(yīng)用LMWH。,31,惡性腫瘤導(dǎo)致血栓形成的機(jī)制, 腫瘤細(xì)胞可自主分泌TF樣物質(zhì)或CP（癌促凝物質(zhì)），通過FVIIa或無需FVIIa激活FX； 腫瘤細(xì)胞自主分泌FII、

13、FVII、FVIII、FIX、FX、FXIIIa等凝血因子，促使局部高凝而導(dǎo)致血栓； 通過應(yīng)激反應(yīng)，使機(jī)體產(chǎn)生過多的FVIII、Fg等急性反應(yīng)相蛋白和vWF、Fn等多功能蛋白，引發(fā)血栓； 改變體內(nèi)的纖溶活性物質(zhì)和纖溶抑制物的平衡，調(diào)低血液凝固調(diào)節(jié)系統(tǒng)的活性，促進(jìn)血栓形成； 治療過程中藥物等因素導(dǎo)致的止血血栓機(jī)能改變。 血流變學(xué)異常和微循環(huán)障礙,32,惡性腫瘤與血栓的相互影響,惡性腫瘤與血細(xì)胞的相互作用包括內(nèi)皮細(xì)胞、血小板和單核-巨噬細(xì)胞。 腫瘤細(xì)胞及其代謝物可影響止血過程的各方面，即凝血、抗凝、纖溶和血小板，導(dǎo)致高凝狀態(tài)或易栓狀態(tài)。 血栓形成會保護(hù)腫瘤細(xì)胞不被破壞，并利于生長和轉(zhuǎn)移。,33,腫

14、瘤血栓疾病的不同表現(xiàn),血栓形成雖以靜脈栓塞為代表，但與非腫瘤原因的靜脈栓塞在臨床上和發(fā)病機(jī)制上都有很大不同。臨床上惡性腫瘤引發(fā)的靜脈栓塞，也以深靜脈血栓為主，但不是孤立的，往往呈游走性、多發(fā)性，也累及淺靜脈。例如在下肢深靜脈血栓、肺栓塞基礎(chǔ)上，還有胸部靜脈和上臂靜脈的栓塞，甚至有的患者是在靜脈血栓發(fā)生后數(shù)月至數(shù)年才診斷出惡性腫瘤。,34,近年來的研究發(fā)現(xiàn) 臨床實(shí)踐中： 對于不明原因的D-二聚體顯著增高的患者，當(dāng)排除了血栓性疾病和肝臟疾病后，則應(yīng)高度懷疑 惡性腫瘤的可能性。 臨床觀察發(fā)現(xiàn)： “不明原因的”或“無癥狀”靜脈血栓的存在，往往是癌癥發(fā)生的預(yù)警性征兆。,35,病例：康復(fù)科患者(男性，65歲),椎管內(nèi)注射止痛藥造成機(jī)械性損傷 D-二聚體3200g/L 0.4ml LMWH 7d無效 血漿D-二聚體水平增高，并難以降低時(shí)應(yīng)首先考慮 存在三個(gè)問題：（1）血栓形成和