1、高變異藥品的參比制劑校正的平均生物等效性試驗(yàn) 根據(jù)我們開展高變異藥物（highly variable drugs，HVDs）生物等效性試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)，介紹一下如何開展HVDPs的參比制劑校正的平均生物等效性（reference-scaled average bioequivalence，RSABE）試驗(yàn)。1 預(yù)試驗(yàn) 如果沒(méi)有關(guān)于試驗(yàn)用藥（參比制劑和受試制劑）藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)CVw的信息，最好先進(jìn)行一個(gè)小樣本的預(yù)試驗(yàn)，其目的是了解試驗(yàn)用藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的CVw。采用22交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，兩個(gè)周期分別服用參比制劑和受試制劑，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化后進(jìn)行方差分析得到均方差根（root mean square

2、 error，RMSE），如果RMSE0.294（相當(dāng)于CVw30%），則可以認(rèn)為試驗(yàn)用藥是HVDP2；但是，如果參比制劑與受試制劑之間藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的CVw差別較大，則不應(yīng)采取此方法進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)。 如果預(yù)試驗(yàn)結(jié)果提示，所有藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（AUC0-t、AUC0-?和Cmax）的CVw30%，則試驗(yàn)用藥不按HVDPs處理，采用ABE方法進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)；如果預(yù)試驗(yàn)結(jié)果提示，只要有一個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（AUC0-t、AUC0-?或Cmax）的CVw30%，則試驗(yàn)用藥應(yīng)該按HVDPs處理，采用RSABE方法進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。2 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 以RSABE方法進(jìn)行HVDPs的生物等效性評(píng)價(jià)，可采用以下兩

3、種試驗(yàn)設(shè)計(jì)： 半重復(fù)、三周期、交叉的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，即將受試者隨機(jī)分為三組，三組受試者三個(gè)周期的用藥順序不同，分別為TRR、RTR、RRT（僅重復(fù)使用參比制劑）。此試驗(yàn)設(shè)計(jì)僅可以得到參比制劑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的CVw，但不能得到受試制劑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的CVw，假如受試制劑和參比制劑之間藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的CVw差異較大，則生物等效結(jié)論的可信度降低。 全重復(fù)、四周期、交叉的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，即將受試者隨機(jī)分為兩組，兩組受試者四個(gè)周期的用藥順序不同，分別為TR、TR、RT、RT（重復(fù)使用參比制劑和受試制劑）。此試驗(yàn)設(shè)計(jì)較上述試驗(yàn)設(shè)計(jì)需要的樣本量較少。但相對(duì)于半重復(fù)、三周期、交叉的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，此試驗(yàn)設(shè)計(jì)周期延長(zhǎng)，易造成試驗(yàn)

4、成本增加、試驗(yàn)難以管理及數(shù)據(jù)脫落等問(wèn)題。3 樣本量確定在確定試驗(yàn)設(shè)計(jì)后，根據(jù)以下信息確定受試者例數(shù)：顯著性水平：5%。檢驗(yàn)效力：80%。平均生物等效性界限：80.00%125.00%。T/R比率：受試制劑與參比制劑的實(shí)際差別，一般可采用95%105%，CVw較大時(shí)可采用90%110%。預(yù)試驗(yàn)結(jié)果：藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（AUC0-t、AUC0-?或Cmax）中最大的CVw。目前，尚無(wú)RSABE試驗(yàn)樣本量的計(jì)算公式，F(xiàn)DA認(rèn)為樣本量不應(yīng)低于24例，可參考有關(guān)文獻(xiàn)確定受試者的入組例數(shù)。4 生物等效性評(píng)價(jià)對(duì)于HVDPs，判斷受試制劑與參比制劑具有生物等效性，F(xiàn)DA和EMA的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和方法有所不同。FDA要求

5、滿足如下兩個(gè)條件：1）的95%置信區(qū)間上限0，其中和分別為受試制劑與參比制劑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（AUC0-t、AUC0-?或Cmax）經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化后的群體均值；為校正的生物等效性的界值，為FDA規(guī)定的常數(shù)，取0.25；為參比制劑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（AUC0-t、AUC0-?或Cmax）的個(gè)體內(nèi)變異，亦即參比制劑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化后進(jìn)行方差分析得到RMSE的平方。2）受試制劑與參比制劑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（AUC0-t、AUC0-?或Cmax）幾何均數(shù)比值（geometric mean ratio，GMR）的估計(jì)值不超出80.00%125.00%的范圍。FDA增加對(duì)GMR限制這一條件有利于增加醫(yī)生和患者對(duì)

6、藥品的信心。當(dāng)CVw超過(guò)50%60%時(shí)，第二個(gè)條件將成為主要應(yīng)滿足的條件，并且應(yīng)該增加受試者的例數(shù)。FDA與EMA的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和方法有以下不同：1）對(duì)于受試制劑與參比制劑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（AUC0-t、AUC0-?或Cmax）幾何均數(shù)比值的90%置信區(qū)間，F(xiàn)DA的是不連續(xù)的，而EMA的是連續(xù)的。當(dāng)CVw=30%時(shí)，F(xiàn)DA的90%置信區(qū)間為0.7701.299，EMA的90%置信區(qū)間為0.8001.250。2）EMA認(rèn)為RSABE方法只適用于Cmax，且前提是確信Cmax差別較大時(shí)沒(méi)有臨床意義。3）EMA規(guī)定常數(shù)k（即校正因子）為0.760，相當(dāng)于藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（AUC0-t、AUC0-?或Cmax）的取值為0.294；FDA規(guī)定為0.25，因此校正因子為0.893。4）對(duì)于CVw50%的HVDPS，F(xiàn)DA與EMA計(jì)算受試制劑與參比制劑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（AUC0-t、AUC0-?或Cmax）幾何均數(shù)比值90%置信區(qū)間的公式相同；但當(dāng)CVw50%時(shí)，F(xiàn)DA依然使用同樣的公式，而EMA將90%置信區(qū)間固定為0.69841.4319。