1、依諾肝素鈉注射液 （外科）,臨床路徑推薦 引領(lǐng)抗凝治療新時(shí)代,目錄,疾病知識(shí)回顧,依諾肝素產(chǎn)品介紹,深靜脈血栓形成定義及危害,深靜脈血栓形成（DVT）是指血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)引起的病癥，多發(fā)生于下肢。血栓脫落可引起肺血栓栓塞癥（PTE），兩者合稱靜脈血栓栓塞癥（VTE） DVT常導(dǎo)致PTE和血栓后綜合征（PTS），嚴(yán)重影響生活質(zhì)量甚至導(dǎo)致患者死亡。,病因,靜脈血栓形成的主要原因是靜脈壁損傷、血流緩慢和血液高凝狀態(tài)。 危險(xiǎn)因素包括原發(fā)性因素和繼發(fā)性因素。 血液中活化的凝血因子在血栓形成過程中起著重要作用，如果沒有活化的凝血因子，即使存在血流瘀滯或者血管損傷，血栓仍不會(huì)形成。同樣僅有活化的凝血

2、因子，也無法形成血栓，其很快被機(jī)體清除。因此靜脈血栓是在多因素作用下形成的。,易感因素,年齡 制動(dòng) 靜脈血栓史 惡性腫瘤 手術(shù) 創(chuàng)傷 原發(fā)性血液高凝狀態(tài),懷孕 口服避孕藥 血型 人種 中心靜脈插管 腸炎 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 其他,外科患者VTE危險(xiǎn)分級(jí)及發(fā)生率（%）,數(shù)據(jù)來源： 第六屆美國胸內(nèi)科醫(yī)生學(xué)會(huì)（ACCP）報(bào)道 注：DVT 發(fā)生率計(jì)算是基于1980 年后發(fā)表的術(shù)后臨床隨訪強(qiáng)制性靜脈造影的結(jié)果，在這些研究中，患者未接受預(yù)防性治療或安慰劑治療。肺栓塞發(fā)生率來自包括預(yù)防措施在內(nèi)的預(yù)期研究。,骨科大手術(shù)后VTE發(fā)生率,數(shù)據(jù)來源： 第七屆美國胸內(nèi)科醫(yī)生學(xué)會(huì)（ACCP）報(bào)道 注：DVT 發(fā)生率計(jì)算是基

3、于1980 年后發(fā)表的術(shù)后臨床隨訪強(qiáng)制性靜脈造影的結(jié)果，在這些研究中，患者未接受預(yù)防性治療或安慰劑治療。肺栓塞發(fā)生率來自包括預(yù)防措施在內(nèi)的預(yù)期研究。,國內(nèi)數(shù)據(jù),據(jù)邱貴興等報(bào)道，關(guān)節(jié)置換術(shù)后 DVT 的發(fā)生率在未預(yù)防組為30.8 %（16/52）、預(yù)防組為 11.8%(8/68)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05 ）。 余楠生等報(bào)道，2001至2005年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后 DVT 發(fā)生率為 20.6%（83/402），膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后為58.2%（109/187 ） 呂厚山等報(bào)告，1997至1998 年髖關(guān)節(jié)置換和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT 發(fā)生率為47.1%（24/51）。 宋琳琳等報(bào)告 147 例髖、膝

4、關(guān)節(jié)置換術(shù)和髖部骨折內(nèi)固定術(shù)后DVT 發(fā)生率為 42.2%（62/147）。,約50%80%的DVT可無臨床表現(xiàn)，但由于可并發(fā)致命性PTE和遠(yuǎn)期下肢深靜脈功能不全，危害極大，需及早預(yù)防、診斷和治療,預(yù)防措施,基本預(yù)防 在四肢或盆腔臨近靜脈周圍的操作應(yīng)輕巧、精細(xì)，避免靜脈內(nèi)膜損傷 術(shù)后抬高患肢時(shí)，不要在腘窩或小腿下單獨(dú)墊枕，以免影響小腿深靜脈回流 鼓勵(lì)患者盡早開始經(jīng)常的足、趾的主動(dòng)活動(dòng)，并多做深呼吸及咳嗽動(dòng)作 術(shù)后盡可能早期離床活動(dòng)，下肢可穿逐級(jí)加壓彈力襪,藥物預(yù)防 小劑量肝素 低分子肝素：目前國內(nèi)外以廣泛用于臨床，為預(yù)防血栓形成的首選藥物。代表藥物有依諾肝素、那曲肝素、達(dá)肝素等。 口服抗凝藥

5、口服抗血小板藥 其他,目錄,疾病知識(shí)回顧,依諾肝素產(chǎn)品介紹,12,低分子肝素通過與抗凝血酶結(jié)合使凝血因子Xa和凝血因子IIa失活而起到抗凝作用,低分子肝素,使凝血因子IIa失活至少需要18個(gè)糖單位,抗Xa/抗IIa比=1:1,使Xa失活的活性更強(qiáng)，而且對(duì)凝血因子IIa的作用較小,依諾肝素抗Xa/抗IIa比=34:1,13,增加的抗因子Xa:抗因子IIa 比值和多種作用機(jī)制1 生物利用度高, 半衰期長而且 獨(dú)立于劑量的清除率1,2 可預(yù)計(jì)的藥代動(dòng)力學(xué)1,2 可能更少免疫原性1, 2,1. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510S 2. Weitz JI.

6、N Engl J Med 1997;10:688-98,低分子肝素 特性,低分子肝素 優(yōu)勢(shì),與UFH相比，低分子肝素的藥代動(dòng)力學(xué)和藥理學(xué)特性決定了它的臨床和實(shí)際優(yōu)勢(shì),更好的安全性及減少出血事件2 固定劑量1 能夠在家庭使用 節(jié)省資源及費(fèi)用 可預(yù)測(cè)的抗凝效果1，無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)2 減少實(shí)驗(yàn)室費(fèi)用 減少肝素誘導(dǎo)血小板減少癥的發(fā)生率2,14,好的低分子肝素的特征,抗Xa/抗IIa比值高 藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 生物利用度高 血漿抗Xa因子活性 半衰期長 達(dá)峰時(shí)間短 不同臨床情況下應(yīng)用的可靠性 在足夠多的患者中進(jìn)行了研究 在特定患者中進(jìn)行了研究,15,歐洲藥典顯示低分子肝素 依諾肝素的抗Xa/IIa 比值最高：

7、4.1,1. European Pharmacopeia Commission (March 1994) 2. Knoll Pharma 3. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510S,Anti-Xa activity was measured using an amidolytic assay (chromogenic substrate S-2222). Anti-IIa activity was measured using activated partial thromboplastin time4,Anti-Xa Anti-Iia 比率 (IU

8、/mg 干質(zhì)) (IU/mg 干質(zhì)) Enoxaparin1 依諾肝素 102.8 24.9 4.1 Nadroparin1 那屈肝素 103.6 29.9 3.5 Reviparin2 瑞肝素 127 36 3.5 Dalteparin1 達(dá)肝素 167.2 64.2 2.4 Certoparin1 舍托肝素 106.4 44.7 2.4 Tinzaparin1 亭扎肝素 99.6 53.7 1.9 UFH3 普通 肝素 193 193 1.0,16,皮下注射三種不同低分子肝素各1,000抗Xa單位： 依諾肝素皮下注射后的抗因子Xa 活性生物利用度最高,及其曲線下面積,最大抗Xa活性,F.

9、Collignon, A. Frydman, H. Caplain et al. Thromb Haemost 1995; 73 (4): 630-640,17,在不同低分子肝素DVT預(yù)防推薦劑量下,各LMWH的血漿抗Xa濃度,1. Collignon F, et al. Thromb Haemost 1995;73:2-12 2. Eriksson BI, et al. Thromb Haemost 1995;73:398-401,1.0,2.0,3.0,4.0,0,5.0,半衰期 (h),NS2,P0.052,P0.052,AUC (1000 IU anti-Xa/ml),0,0.4,0.

10、8,1.2,1.6,P0.0011,P0.0011,P0.0011,達(dá)肝素 5000 IU anti-Xa,依諾肝素 40 mg (4000 IU anti-Xa),那屈肝素 3075 IU anti-Xa,Tinzaparin 50 IU anti-Xa/kg,較其他低分子肝素,依諾肝素具有更強(qiáng)及更長的抗Xa抑制作用,LMWH, low-molecular-weight heparin,18,F. Collignon, A. Frydman, H. Caplain et al. Thromb Haemost 1995; 73 (4): 630-640,在不同低分子肝素DVT預(yù)防推薦劑量下，抗

11、Xa因子活性存留時(shí)間： 依諾肝素的緩慢清除導(dǎo)致其皮下注射后血漿中抗Xa因子活性存在時(shí)間比那屈肝素，達(dá)肝素更長,抗Xa活性存留時(shí)間 （均值標(biāo)準(zhǔn)差）,4000 IU Anti-Xa,3075 IU Anti-Xa,2500 IU Anti-Xa,19,藥代動(dòng)力學(xué)研究證明：依諾肝素是表現(xiàn)卓越的LMWH,依諾肝素抗Xa/抗IIa比值最高抗凝效果好，而出血風(fēng)險(xiǎn)小 藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 生物利用度最高依諾肝素抗凝作用強(qiáng) 半衰期最長依諾肝素抗凝作用持續(xù)時(shí)間長 達(dá)峰時(shí)間最短依諾肝素抗凝起效快 不同臨床情況下應(yīng)用的可靠性 在足夠多的患者中進(jìn)行了研究 在特定患者中進(jìn)行了研究,依諾肝素適應(yīng)癥,預(yù)防靜脈血栓栓塞性疾?。A(yù)防

12、靜脈內(nèi)血栓形成），特別是與骨科或普外手術(shù)有關(guān)的血栓形成。 治療已形成的深靜脈栓塞，伴或不伴有肺栓塞，臨床癥狀不嚴(yán)重，不包括需要外科手術(shù)或溶栓劑治療的肺栓塞。 治療不穩(wěn)定性心絞痛及非Q波心肌梗死，與阿司匹林合用。 用于血液透析體外循環(huán)中，防止血栓形成。,規(guī)格與用法用量,規(guī)格：0.6ml:6000AxaIU 用法：皮下注射 用量： 有中度血栓形成危險(xiǎn)時(shí)（如腹部手術(shù)），推薦劑量2000AxaIU（0.2ml）或4000AxaIU（0.4ml）qd,ih 普外手術(shù)中，應(yīng)于術(shù)前2小時(shí)給予第一次皮下注射。 有高度血栓形成傾向時(shí)（如矯形外科手術(shù)），推薦術(shù)前12小時(shí)開始給藥， 4000AxaIU（0.4ml）qd,ih 一般持續(xù)治療7至