1、.,腫瘤藥物相關性肝損傷防治專家共識鄭州人民醫(yī)院消化科鄭州消化疾病研究所,.,是最大實質性器官。肝重1.5千克，分為五葉、八段。約有2000億個肝細胞、50萬個肝小葉組成。肝細胞凋亡失肝動物即使目前給予相應的治療，最多也只能生存50多個小時,.,藥物性肝損傷（Drug-InducedLiverInjury，DILI）,藥源性肝損害的發(fā)生率僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱,15%.一般人群中10的肝炎為藥物性肝損害.老年人群中40的肝炎為藥物性肝損害急性肝衰竭的10-30%，死亡率1%10%占住院肝病患者的1%5%;臨床醫(yī)師新的執(zhí)業(yè)風險之一3個月為界急性90%以上，慢性不足10%多發(fā)生于給藥后5-90

2、天，少數(shù)膽汁淤積型延遲（1年）,.,藥物性肝病,可預測性,特異性代謝,過敏反應,.,DILI的常見類型,肝細胞型是指ALT大于2倍正常值，且ALT和ALP的比值大于5淤膽型是指ALP大于2倍正常值，或者ALT和ALP的比值小于2混合型肝損傷是指ALT和ALP升高，均大于2倍正常值，且ALT和ALP比值介于25之間,.,DILI的嚴重度分級,HEPATOLOGY2010;52:730-742,.,DILI基本病理,變性、壞死、炎性細胞浸潤再生、修復,.,肝損傷的修復,肝臟的再生修復能力是非常驚人的，手術切除脊椎動物部分肝臟的肝臟損傷模型的肝臟通常在5至7天的時間內就能夠得到恢復！基本上可以被分為

3、兩大階段：第一個階段是誘導期（inductivephase），這個過程大約持續(xù)1至3天，在此階段肝細胞會大量再生、增殖，肝細胞數(shù)量迅速增加；第二個階段是血管生成期（angiogenicphase），在這個階段主要形成新生血管，以及其它肝臟組織內的非肝臟細胞，包括各種支持細胞、間質細胞等，促進肝臟組織的再生和修復。,.,肝損傷的細胞學應答,肝臟損傷修復反應因損傷程度的大小而異。當肝臟受到外界刺激出現(xiàn)損傷時，成熟肝實質細胞分裂迅速增殖以彌補丟失的肝細胞。當肝臟受到嚴重損傷，成熟肝細胞連續(xù)丟失或和生長反應被抑制時，小肝細胞被激活、擴增。肝臟大部分被毀損或由于某些原因使肝細胞增生受到抑制，肝臟干細胞則

4、被激活、增生，產生卵圓細胞，并進一步分化為肝細胞和膽管細胞。,肝損傷的細胞學應答：成熟肝實質細胞能維持進行8-12次細胞分裂.但在嚴重肝損傷時,成熟肝實質細胞被擊垮而不能通過其大量復制來修復損傷，祖細胞亞群（卵圓細胞、小肝細胞）可以作為第二梯隊細胞發(fā)揮作用。,.,肝損傷的修復,理想的治療應該包括減輕組織損傷、促進組織修復和改善器官預后，以實現(xiàn)真正意義的“治愈”。修復的調控機制不清。不完全性修復。,.,腫瘤藥物性肝損傷高危人群及易感因素,.,中國DILI數(shù)據,匯總1994-2011年公開發(fā)表的279項中國DILI研究論文；共納入24112例患者，系統(tǒng)分析了中國DILI的藥物構成狀況,12,Eur

5、JGastroenterolHepatol.2013;25:825829.,.,抗腫瘤藥物與急性肝衰竭,13,2013年回顧分析38個國家，6370例肝衰竭患者結果顯示:DILI引起的ALF的藥物中，抗腫瘤藥物位居第2位(11.9%)2,1AnnInternMed.2002;137(12):94754.2JClinPharmacol.2013;53(4):435-43.,2002年，美國，DILI已取代HBV感染成為引起ALF的第一病因1,.,DILI的高危人群,年齡是5-Fu毒性的獨立危險因素：小兒血液病肝損害發(fā)生率高于成人急性小兒白血病肝損害發(fā)生率達到45%女性患者發(fā)生急性肝衰竭的危險因素

6、高于男性：由藥物導致自免肝只發(fā)生于女性，女性患者隨年齡增加肝臟對其清除能力下降，如蒽環(huán)類藥物、5氟尿嘧啶等肥胖或脂肪代謝異常、營養(yǎng)不良等,.,肝酶多態(tài)性與藥物聯(lián)合,N-乙酰基轉移酶2（NAT2）和谷胱甘肽-S-轉移酶（GST）基因多態(tài)性；NAT2可導致快速和慢速乙酰化肝毒性，引起DILI，甚至肝癌CYP450-2c19/3A4基因多態(tài)性(快慢代謝)并多種化療藥物代謝相關；抗微生物藥多為CYP4503A4抑制劑；可能影響藥物代謝導致毒性增加，盡管發(fā)生率相對低，但是往往導致致命性肝損害藥物相互作用抑制肝臟解毒功能導致藥效/毒性增加藥物副作用發(fā)生率隨所用藥物的數(shù)量呈指數(shù)型增長；聯(lián)合化療、止吐藥等；輔

7、助治療用藥多：中藥和中成藥、抗糖尿病藥、治療高血壓藥、解熱鎮(zhèn)痛藥等,LeeWM,etal.ToxicologicPathology,2005,33:155-164；HussainZ,IndianJExpBiol.2003Nov;41(11):1226-32,.,合并基礎疾病,非酒精性脂肪肝是發(fā)生DILI的獨立危險因素腫瘤累及肝臟、原發(fā)性肝癌、糖尿病、腎臟疾病等病毒性肝炎是化療患者治療中轉氨酶增加的獨立危險因素乙肝病毒感染的腫瘤患者肝功能損害發(fā)生率增加腫瘤合并乙肝占10%以上，化療后肝損傷發(fā)生率35-65%乙肝病毒再激活定義：抗腫瘤治療中(或緊隨其后)，HBVDNA升高10倍以上或絕對值達到10

8、9拷貝/ml活動性HBV感染者化療后慢性活動性肝病惡化為爆發(fā)性肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭,.,病毒肝炎再激活,1975年Wands：HBsAg陽性者血清HBsAg增加；HBsAg陰性或和HBsAb陽性出現(xiàn)HBsAg重現(xiàn)伴隨HBsAb消失日前通常以HBVDNA水平作為再激活的標志；指先前非活動性或康復的HBV感染者突然出現(xiàn)血清HBVDNA升高。2000年Yeo將其定義為接受細胞毒性或免疫抑制劑治療期間或其后立即出現(xiàn)的肝炎，伴隨HBVDNA升高10倍以上或其絕對值109拷貝/ml。,.,HBsAg-/抗-HBc+者化療肝炎發(fā)生率,平均發(fā)生時間在18.5周（12-28周）HBV相關肝炎發(fā)生

9、率為3.3%（8/244）其中發(fā)生肝衰竭者達37.5%（3/8）推薦密切監(jiān)測HBVDNA和HBsAg，若陽轉則應及時抗病毒治療,HuiCK,etal.Gastroenterology.2006;131:59-68.,.,標志性研究1980年代來自香港。前瞻性研究了100例淋巴瘤行化療者的病毒學、血清學和生化學標志。在化療期間或化療后不久，27例HBsAg陽性者中48%發(fā)生HBV再激活；51例帶乙肝康復期血清標志者，即HBsAg陰性但抗HBc陽性，發(fā)生2例HBV再激活并HBsAg轉陽性。本研究中半數(shù)的再激活病人有黃疸，其中20%死亡，遠高于典型的乙型肝炎急性活動。,乙型肝炎再激活發(fā)生率,.,腫瘤

10、化療48%發(fā)生HBV再激活腎移植后HBV再激活率50%94%不等，再激活常常呈亞臨床。肝移植HBV激活在HBsAg陽性病人肝移植后很普遍。供體HBsAg陽性或是抗HBc陽性，發(fā)生再激活比率高于受體。抗HBc陽性而HBsAg陰性的供體移植入無HBV感染的受體，可發(fā)生血清學逆轉換，約70%這樣的移植會致受體發(fā)生HBV感染。提示HBV在乙肝痊愈的病人肝臟內可仍然隱藏有HBVDNA。骨髓移植后發(fā)生HBV再激活達到50%。還可能是最有意思的例子，在經典的同種異體骨髓移植中，受體的骨髓被高劑量的化療藥物催毀，所以骨髓移植表現(xiàn)出最極端的免疫抑制。出現(xiàn)以下兩種情況：抗HBc陽性但HBsAg陰性的受體在骨髓移植

11、后13年，進一步隨訪發(fā)現(xiàn)HBVDNA和HBsAg的比例很高（達到50%）；血清中HBsAg陽性的病例檢測HBsAg陰轉,.,HBV再激活的機制,機體的免疫功能被抑制，HBV在體內大量復制HBVDNA中含有糖皮質激素的應答成分,皮質激素會作用于HBVDNA,激活HBV基因表達，使HBV再度活躍?？沽馨图毎麊慰寺】贵w及針對腫瘤壞死因子單克隆抗體，不論單用或聯(lián)合細胞毒藥物均可引起HBV再激活?；瘜W治療藥物本身對肝臟有一定的損害，可能成為啟動因素，打破了肝細胞內HBV免疫耐受狀態(tài)。如體外實驗結果表明蒽環(huán)類抗生素能以劑量相關方式刺激HepG2來源的2.2.15細胞分泌HBVDNA。單純免疫抑制劑可以誘導

12、HBV復制增加和疾病激活，但比腫瘤化療中的發(fā)生率要低一些，化療抑制免疫系統(tǒng)使病毒復制，還有腫瘤本身的免役受損因素。,.,化療中HBV再激活的自然史,化療后時間（周）,化療甾體類固醇,HBVDNA,粒細胞減少恢復停用類固醇,恢復,急性肝衰竭,壞死,慢性肝炎,肝硬化,急性肝炎,ALT,免疫抑制,免疫反跳,血清HBVDNA峰值的出現(xiàn)與肝炎發(fā)生的時間間隔是可變的,.,進行HBV再激活干預的作用,無預防治療預防性治療HBV再活動41-100%0-40%肝衰竭24-100%0-28%肝病相關死亡0-50%0%停止化療11-20%2-6%總死亡率6-100%0-35%,.,早期療法：當DNA/ALT-開始治

13、療無法預防所有肝衰/壞死只適用于“最低風險”：*無類固醇，細胞毒，抗淋巴細胞單克隆抗體*基線HBVDNA，ALT正常延遲干預：轉氨酶升高后治療不能降低肝炎發(fā)生率和化療中斷率預防用藥：化療開始前一周,控制HBV激活的三種治療方法,.,HCV再激活,盡管因HCV再激活所致嚴重肝炎已見個案報道，化療及免疫抑制與HCV再激活的關系不如HBV再激活那樣清楚。研究報道抗HCV陽性的血液惡性病治療與輕度肝功能異常相關者為18%。另一報道，32/33例患者以HCVRNA陽性和ALT升高為表現(xiàn)，然而，僅一例患者以原有肝炎嚴重再激活為特征，由此，盡管化療可能與肝功能異常相關，HCV再激活似乎不是主要問題。HCV感

14、染在接受高劑量化療和造血干細胞移植患者中似乎增加發(fā)生靜脈閉塞癥（VOD)的危險性。在器官移植后的背景下，免疫抑制治療可能在加速肝病進展方面發(fā)揮作用。關于HCV感染對腎移植患者影響的一項回顧性研究中，HCV抗體攜帶者與非感染者比較，生存率降低（20年生存率，63.9%v.s.87.9%）。國外，丙肝相關肝衰竭是肝移植的最主要的適應癥，約10%的HCV感染受體由于丙肝相關性移植物功能喪失而死亡或失去移植物。加速丙肝進展的危險因素與免疫抑制有關包括急性細胞排斥（ACR)發(fā)作治療、甲強龍脈沖治療、OKT3應用。與非HCV感染受體的治療相比較，HCV感染移植受體與患者存活下降相關。有研究報道在免疫抑制的

15、肝移植受體，干擾素及利巴韋林可作為丙肝再感染的預防及治療措施以降低移植物功能喪失和病人死亡率。肝移植后丙肝復發(fā)是一種進展性疾病，20%未行抗病毒治療的患者在5年內發(fā)生肝硬化，故移植患者，再發(fā)HCV感染的治療是生存最重要的決定因素。,.,HBV陽性患者的化療,CD20抗體或/和皮質激素治療易于激活HBV，導致患者死亡,.,HCV陽性患者,目標人群篩選的陽性率不高，一旦有感染，預后等同于乙肝，應及時抗病毒治療,.,腫瘤藥物性肝損傷的防治,.,抗腫瘤治療前的預防,了解病史、用藥史、肝功能評估、肝炎相關檢測、肝基礎病變的評估和治療建議肝功能達到以下標準且無肝基礎疾病才可考慮化療血清膽紅素1.5正常值上

16、限（N）AKP、AST和ALT2.5N（無肝轉移),但若有肝轉移，AKP、AST和/或ALT5N,除外敏感腫瘤肝臟轉移所致的肝功能損傷,.,抗腫瘤治療期間的預防,化療期間密切監(jiān)測肝功能變化不建議合并使用其他肝損嫌疑的藥物，特別注意中藥和中成藥合并肝炎者，監(jiān)測病毒載量，必要時抗病毒治療有肝臟基礎病變的患者可以考慮預防性保肝藥物有肝臟基礎疾病患者，使用高劑量有肝損報告的藥物化療后隨訪監(jiān)測,.,全程管理的患者受益,研究表明：保肝藥和化療藥物同時使用更多健康和經濟獲益,秦叔逵：評價異甘草酸鎂注射液預防抗腫瘤化療相關性急性肝損傷的作用,2040例受試者,A組試驗組,B組對照組,對照組：僅給予抗腫瘤常規(guī)化

17、療,試驗組：異甘草酸鎂注射液+抗腫瘤常規(guī)化療,研究設計：前瞻性、隨機對照、多中心的臨床研究,.,預防用藥使肝功能異常率降低了14%,P=0.0052,秦叔逵,等.異甘草酸鎂注射液預防抗腫瘤化療相關性急性肝損傷的隨機對照、多中心臨床協(xié)作研究.37家中心,申辦單位:CSCO.2013-2015(INPROGRESS).,.,預防顯著改善ALT和AST,（試驗組）（對照組）,P=0.0014,P0.0001,第1周,第2周,第1周,第2周,秦叔逵,等.異甘草酸鎂注射液預防抗腫瘤化療相關性急性肝損傷的隨機對照、多中心臨床協(xié)作研究.37家中心,申辦單位:CSCO.2013-2015(INPROGRESS

18、).,.,預防可獲得更好臨床獲益和經濟獲益,秦叔逵,等.異甘草酸鎂注射液預防抗腫瘤化療相關性急性肝損傷的隨機對照、多中心臨床協(xié)作研究.37家中心,申辦單位:CSCO.2013-2015(INPROGRESS).,.,DILI的治療原則,及時停藥可疑的藥物正確使用抗炎、護肝、解毒的藥物同時治療肝基礎疾病和感染性疾病積極改變飲食結構護肝療效不佳或肝衰時，請肝科醫(yī)師會診，,.,如何平衡治療的獲益和肝毒性風險？,化療藥物導致的肝毒性,臨床療效,加大劑量,減少劑量,KathrynMField,MichaelMichael.LancetOncol2008;9118190,.,化療前肝功能異常風險評估,病史

19、生活習慣（吸煙、酒精）用藥史體格檢查基礎肝功能評估影像學評估,化療后48h內及時監(jiān)測肝功能,KathrynMField,ChrisDow,MichaelMichael.LancetOncol2008;9:1092101,.,對肝細胞具有多重保護機制的保肝藥物可用來預防藥物性肝損傷。選用保肝藥物治療藥物性肝損傷。,血液病患者藥物性肝損傷的預防和規(guī)范化治療專家共識（2012）,血液病患者藥物性肝損傷的預防和規(guī)范化治療專家共識.中華血液學雜志,2012;33(3):252-256腫瘤藥物相關性肝損傷防治專家共識（2014版）,正確使用抗炎、護肝、解毒等藥物治療藥物性肝損傷。建議對于合并基礎肝病、既往

20、抗病毒治療后曾出現(xiàn)肝損傷、使用抗病毒藥物肝毒性明顯或用藥劑量較大的患者，抗腫瘤治療的同時除了密切監(jiān)視肝臟血清學指標以外，可酌情合用抗炎、解毒、護肝藥物，以期達到預防性護肝確保治療順利完成的目的。,腫瘤藥物相關性肝損傷防治專家共識（2014）,.,如何選擇抗炎保肝藥物？,.,肝損傷治療,肝臟炎癥及其防治專家共識中華肝臟病雜志.2014:22(1):95-104,.,護肝治療適應癥,抗炎保肝治療是肝臟炎癥綜合治療的一部分，無論是否存在有效的病因療法，均應考慮實施抗炎保肝治療外科手術治療前后的輔助治療；肝功能異常的人群；病毒肝炎中抗病毒治療的輔助治療,護肝治療的原則,盡量精簡，適當應用不同機制的藥物

21、聯(lián)合應用用藥療程應根據不同病因及病情而定注意逐漸減量、維持治療以減少或避免病情反復,.,護肝治療,優(yōu)點：延緩肝硬化和肝癌的發(fā)生改善癥狀，提高生活質量療程有限，較為經濟提高手術安全性，提高肝臟儲備功能不足之處：失去判斷病情的尺度延誤或者降低抗病毒療效不能預防和控制下一次復發(fā)容易反跳,.,保肝藥物分類,維生素及輔酶類必需磷脂類解毒保肝藥物抗炎保肝藥物利膽保肝藥物降酶藥物,.,護肝治療用藥,.,選擇臨床療效經循證醫(yī)學證實的藥物,血液病患者藥物性肝損傷的預防和規(guī)范化治療專家共識強調，盡管種類繁多，但并非所有保肝藥物的臨床療效都非?？隙ǎ?因此使用外源性谷胱甘肽治療肝病的療效仍值得商榷。所以最好選擇臨床

22、療效經循證醫(yī)學證實的藥物。,血液病患者藥物性肝損傷的預防和規(guī)范化治療專家共識.中華血液學雜志,2012;33(3):252-256,.,治療抗腫瘤藥物引起的急性肝損傷,多中心、隨機、雙盲、陽性藥物平行的III期臨床試驗。將55例合格受試者按2:1的比例隨機分入異甘草酸鎂組(35例，200mg/d，連續(xù)2周)和硫普羅寧組(20例，200mg/d，連續(xù)2周)。觀察兩組的肝功能恢復情況和不良反應。,湯麗娜,等.TUMOR,2012;32:738-744,異甘草酸鎂組：異甘草酸鎂注射液200mg/d靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療2周；硫普羅寧組：硫普羅寧注射液200mg/d靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療2

23、周。,異甘草酸鎂與硫普羅寧治療化療引起的急性肝損傷的反應率比較,治療反應,顯著有效無反應,總反應率，%,治療1周硫普羅寧(n=20)異甘草酸鎂(n=35)治療2周a硫普羅寧(n=20)異甘草酸鎂(n=35),*P0.05vs硫普羅寧；aP0.05硫普羅寧vs異甘草酸鎂,.,抗炎保肝藥物：,腎上腺皮質激素樣作用；誘生IFN-及IL-2，提高NK細胞活性,有抗病毒作用；激活網狀內皮系統(tǒng)，增強單核巨噬細胞的功能；抑制細胞膜磷酸酶A2和前列腺素E2的形成和肉芽腫性反應，有抗炎作用；抑制自由基和過氧化脂的產生和形成，對肝細胞有保護作用，降低脯氨羥化酶的活性，阻止膠原形成和減少膠原纖維沉積，有抗纖維化作用；調節(jié)鈣離子通道，保護溶酶體膜及線粒體，減輕細胞的損傷壞死；,.,異甘草酸鎂與部分抗癌藥物的協(xié)同作用,異甘草酸鎂與10種化療藥不同給藥次序對肝癌細胞系HepG-2的作用,采用MTT法，在體外培養(yǎng)的HepG-2細胞培養(yǎng)液中，分別檢測10種化療藥物與異甘草酸鎂聯(lián)用/序貫使用時，對不同細胞系的抑率。,朱林忠,等.中華肝膽外科雜志,2012;18(12):944-947,.,異甘草酸鎂對白血病細胞增殖的抑制作用,對人急性淋巴細胞白血病Molt4