1、.,1,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),免疫缺陷病,一、概述,Immunedeficiency diseases （IDD） 免疫系統(tǒng)、功能異常疾病 機(jī)制：免疫細(xì)胞免疫分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等缺陷,Back,.,2,由于先天性免疫系統(tǒng)發(fā)育不良或后天損傷因素而引起的免疫器官、免疫細(xì)胞發(fā)生、分化發(fā)育和代謝異常，并導(dǎo)致機(jī)體免疫功能降低或產(chǎn)生缺陷，臨床上表現(xiàn)為易反復(fù)感染的一組綜合癥。,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),.,3,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),2. 分類(lèi) （1）原發(fā)性免疫缺陷?。≒IDD） 體液免疫缺陷 聯(lián)合免疫缺陷 補(bǔ)體缺陷 吞噬缺陷 （2）獲得性免疫缺陷?。ˋIDD）,細(xì)胞免疫缺陷,.,4,.,5,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),3. 特點(diǎn) 反復(fù)、持續(xù)嚴(yán)重感染 伴有自身免疫

2、病 好發(fā)腫瘤 遺傳傾向,.,6,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),二、原發(fā)性免疫缺陷?。≒IDD） 免疫系統(tǒng)先天性（多為遺傳）發(fā)育缺陷所致,原發(fā)性B細(xì)胞缺陷 性聯(lián)無(wú)丙種球蛋白血癥（男性發(fā)病），Bruton病 Btk gene缺陷B不能發(fā)育（pre-B），不能合成Ig 無(wú)生發(fā)中心、漿細(xì)胞、淋巴濾泡 X性聯(lián)隱性遺傳，女性為致病基因攜帶者：X+X- 男性為發(fā)病者：XY,.,7,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),選擇性IgA、IgG缺陷 gene不詳 最常見(jiàn)的體液免疫缺陷病，在白人中的發(fā)病率1/700-1/800常有家族史，有家族史者呈常染色體顯性或隱性遺傳。 臨床表現(xiàn)：無(wú)特殊癥狀?；騼H表現(xiàn)為反復(fù)的呼吸道、消化道、泌尿道感染。少數(shù)出現(xiàn)反復(fù)嚴(yán)重感

3、染，造成永久性損傷，伴自身免疫病如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、SLE、過(guò)敏性鼻炎、哮喘等。,.,8,性聯(lián)高IgM綜合征 男性發(fā)病，反復(fù)發(fā)生化膿性感染，常發(fā)生肺孢菌 性肺炎。 CD40L gene 突變，T不表達(dá)CD40L B無(wú)法活化、轉(zhuǎn)類(lèi)受阻（IgMIgG、A、E）,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),.,9,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,.,10,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,2. 原發(fā)性T細(xì)胞缺陷 DiGeorge綜合征,.,11,DiGeorge 綜合征（先天性胸腺發(fā)育不良） 免疫學(xué)異常：PBMCs中T細(xì)胞數(shù)目減少，Ig水平降低或正常。但抗體產(chǎn)生水平降低。T細(xì)胞增殖反應(yīng)、混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)低下或缺如淋巴結(jié)T

4、細(xì)胞區(qū)細(xì)胞稀少，生發(fā)中心不發(fā)育。臨床表現(xiàn)：反復(fù)發(fā)生病毒、真菌、胞內(nèi)寄生菌感染，常伴出生后24小時(shí)內(nèi)手足抽搐，心血管及面部器官畸形。不慎接種減毒活疫苗可造成播散性感染而死亡。,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),.,12,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷 CD3-缺陷 ZAP-70缺陷,.,13,.,14,.,15,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,.,16,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),3. 聯(lián)合免疫缺陷（CID）,（1）Severe combined immunodeficiency（SCID） 性聯(lián)SCID（XSCID）： IL-2R（、/ gene）突變，T細(xì)胞發(fā)育停滯于pro-T，B, NK發(fā)育受阻 腺苷脫氨酶（ADA）、

5、嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）缺陷 T、B發(fā)育受阻，停滯于pro-T、pro-B 1990年通過(guò)轉(zhuǎn)基因ADA成功治療一個(gè)4歲女孩。,.,17,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,.,18,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,.,19,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),MHC I、II類(lèi)分子缺陷 MHC ICD8+Tc功能（TAP gene突變） MHC IICD4+Th功能（調(diào)節(jié)gene CIITA缺陷）,.,20,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),（2）其他SCID 毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)綜合征 TCR gene缺陷 伴濕疹血小板減少的免疫缺陷病 T、B、血小板缺陷,.,21,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),4. 補(bǔ)體缺陷,（1）補(bǔ)體成分缺陷 C3致

6、死性感染 （2） CR缺陷 CR3、CR4白細(xì)胞粘附缺陷,.,22,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),（3）補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子缺陷 C1INH：遺傳性血管神經(jīng)性水腫 （C2a過(guò)多，血管通透性） DAF、CD59：陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿,.,23,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,.,24,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),5. 吞噬細(xì)胞缺陷,中性粒細(xì)胞減少 吞噬細(xì)胞功能缺陷：慢性肉芽腫 反復(fù)化膿性感染,.,25,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),Chediak-Higashi綜合癥吞噬細(xì)胞功能缺陷 吞噬細(xì)胞功能缺陷 反復(fù)化膿性感染,.,26,白細(xì)胞黏附缺陷癥（LAD）,LAD-1：白細(xì)胞可以在血管壁滾動(dòng)，但不能與ICAM-1結(jié)合，不能穿過(guò)血管到炎癥部位 LAD

7、-2：白細(xì)胞不能有效地在血管壁滾動(dòng)，不能穿過(guò)血管到炎癥部位 反復(fù)難以治愈的感染,.,27,.,28,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),三、獲得性免疫缺陷?。ˋIDD）,原因感染營(yíng)養(yǎng)不良藥物 手術(shù)創(chuàng)傷等,.,29,醫(yī)源性免疫缺陷病 屬繼發(fā)性免疫缺陷病指因治療需要而采取的醫(yī)療措施導(dǎo)致免疫功能的暫時(shí)性（可逆性）或永久性（不可逆性）損傷。常見(jiàn)原因：放射線照射，應(yīng)用免疫抑制劑和某些抗生素， 抗腫瘤化療,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),.,30,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),病因 HIV,獲得性免疫缺陷綜合征 （acquired immunodeficiency syndrome ，AIDS） 1981.6.5 USA CDC 1983. USA NIH Fran

8、ce Paris,.,31,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,CUBY p445 f19-8,.,32,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,.,33,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,.,34,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),DNA 毒性 HIV I9.2kb高 美國(guó)、歐洲 HIV II9.26kb低 非洲,.,35,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),2007年底全球艾滋病分布情況：,目前中國(guó)已有艾滋病感染者100萬(wàn)，以30%比例增加。,.,36,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),2. 傳播途徑 性接觸 血液 母胎,.,37,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),3. 特點(diǎn) 機(jī)會(huì)性感染 條件性腫瘤 神經(jīng)系統(tǒng)疾病,.,38,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,.,

9、39,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),4. 發(fā)病機(jī)制 * 免疫功能紊亂、崩潰 (1) CD4+ T,（a）直接殺傷CD4Th HIV受體CD4 共受體 CCR5, CXCR4,細(xì)胞膜損傷和功能受損；感染的和未感染的細(xì)胞融合成多核巨細(xì)胞，死亡；病毒DNA、蛋白積聚干擾細(xì)胞代謝；HIV損傷CD34+前體細(xì)胞,.,40,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,.,41,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,.,42,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,.,43,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),（b）HIV間接殺傷 誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞毒性因子； Tc活化攻擊Th；Ab通過(guò)ADCC殺傷Th； HIV（超抗原）、多克隆激活Tc （c）HIV誘導(dǎo)

10、細(xì)胞凋亡 gp120與CD4交聯(lián)，Ca2+ ,導(dǎo)致凋亡 gp120與CD4交聯(lián)，誘導(dǎo)Th的Fas表達(dá),.,44,（2）M、DC 病毒儲(chǔ)存庫(kù)，游走擴(kuò)散 （3）B細(xì)胞 多克隆激活高Ig血癥、self-Ab， Th破壞，輔助B的功能下降 （4）NK 分泌TNF-、IFN- ,.,45,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,.,46,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,.,47,HIV逃逸免疫攻擊的機(jī)制,表位序列變異 樹(shù)突狀細(xì)胞：完整包裹病毒顆粒，使HIV免于失活和被吞噬 潛伏感染：感染細(xì)胞表面不表達(dá)HIV蛋白；細(xì)胞表面CD4+和MHC分子表達(dá)下降,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),.,48,HIV誘導(dǎo)的機(jī)體免疫應(yīng)答,體液免疫應(yīng)答 中和抗體：但抗體低價(jià)，且病毒變異快 抗P24殼蛋白抗體：作用不清 抗gp120和抗gp41抗體：通過(guò)ADCC殺傷病毒感染細(xì)胞 細(xì)胞免疫應(yīng)答 CD8+T：殺傷病毒感染細(xì)胞 CD4+T：無(wú)癥狀時(shí)，Th1應(yīng)答為主，有保護(hù)作用；有癥狀后，Th2細(xì)胞因子為主,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),.,49,醫(yī)學(xué)免疫學(xué),上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室,抗HIV的免疫應(yīng)答 （4期）,急性期 潛伏期 癥狀期 急性發(fā)作期,.,50,免疫學(xué)診斷,HIV抗原檢測(cè) 核心抗原P24 (ELISA): 急性感染期和晚期 抗HIV抗體 CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù),醫(yī)學(xué)免疫學(xué)