1、.,1,腫瘤化療輔助藥物研究進展,.,2,一、5-羥色胺3受體拮抗劑,（一）化療引起的惡心、嘔吐 分級 1、急性反應： 2、延遲性反應： 3、預期性反應：,.,3,一、5-羥色胺3受體拮抗劑,（二） 5-羥色胺3受體拮抗劑 恩丹西酮（ondansetron,樞復寧） 格拉司瓊（gramisetrton,康泉、凱特瑞） 托烷司瓊（tropisetron,嘔必停） 拉莫司瓊（ramosetron,奈西雅） 阿扎司瓊（azasetron,蘇羅同） dolasetrone,.,4,（三）中度致吐性藥物所致惡心、嘔吐的治療,5-HT3受體拮抗劑療效明確 單藥應用完全控制率：恩丹西酮50-89%，格拉司瓊

2、50-76%，托烷司瓊75%，dolasetrone 44-83%。 Perez等進行的一項大宗、隨機、雙盲的對照研究得出：靜脈應用格拉司瓊或恩丹西酮預防CTX、ADM在初治乳癌患者中引起惡心、嘔吐完全控制率分別為58%和62%,.,5,（三）中度致吐性藥物所致惡心、嘔吐的治療,恩丹西酮在24小時內完全控制率為48%，略好于格拉司瓊（39%）；48小時再評價二藥的療效結果無差異（23%和28%）。 口服格拉司瓊與靜脈應用恩丹西酮治療初治癌癥患者中度惡心、嘔吐，完全控制率相似，24小時分別為73%、71%；48小時分別為59%、59%。,.,6,（四）重度致吐性藥物所引起惡心、嘔吐的治療,單藥應

3、用時，恩丹西酮的完全控制率為46-5 8%，格拉斯瓊為46-70%，托烷斯瓊為47-73%，dolasetrone為48-57%。 Navari等進行了一項雙盲、隨機、平行對照研究得出：單次靜脈注射格拉斯瓊10ug/kg 有效率為47%，或 40ug/kg有效率為48%；恩丹西酮0.15mg/kg，化療前30分鐘，化療后4小時、8小時各靜脈注射1次，有效率為51%。,.,7,（四）重度致吐性藥物所引起惡心、嘔吐的治療,另一項研究：1054例患者 接受DDP60mg/m2 ,單次口服格拉司瓊2毫克的有效率為55% ,單次靜脈應用恩丹西酮32毫克總有效率為58% ,二者相似.提示對重度致吐性藥物所

4、引起惡心、嘔吐反應,口服應用5-HT3受體拮抗劑與靜脈用藥同樣有效.,.,8,(五).延遲性反應的治療,5-HT3受體拮抗劑對延遲性嘔吐控制率不顯著,僅在編人員50%以下. 意大利止吐研究小組對比單用地塞米松或合用恩丹西酮對延遲性嘔吐的作用,結果表明,在化療的第2天第5天,單用地塞米松對中度致吐性藥物引起的延遲性惡心嘔吐也能取得與恩丹西酮合用的作用;控制好延遲性惡心嘔吐最好的辦法是控制好急性惡心嘔吐.,.,9,(六)研究方向,提高止吐療效 控制延遲性嘔吐 5-HT3拮抗劑與其他止吐藥聯合應用 新型止吐藥的開發(fā),.,10,二.造血細胞集落刺激因子,(一)預防常規(guī)剤量化療所致的中性粒細胞減少: C

5、raw ford 等對接受CAE方案化療的SCLC患者進行篩選,給第一周期化療后出現發(fā)熱性粒細胞減少患者在下一周期化療后預防性應用G-CSF,結果第二周期的 中性粒細胞減少持續(xù)時間明顯縮短,第一周期為6天,第二周期為2.5天,而且由中性粒細胞減少引起的發(fā)熱的比例也從100%下降到23%.,.,11,(二)治療常規(guī)劑量化療所致的中性粒細胞減少,所有化療后出現發(fā)熱性中性粒細胞減少的患者隨機接受G-CSF12UG/KG/D,同時應用抗生素,或單用抗生素治療.結果:G-CSF治療組的 中性粒細胞恢復時間僅比對照組快1天,但患者的發(fā)熱時間及應用抗生素的時間均明顯縮短,治療組住院時間較對照組縮短11天.,

6、.,12,(三)通過增加藥物劑量和(或)縮短化療時間增加化療劑量強度,化療劑量強度對提高療效至關重要,CSF可使化療劑量提高8%-20% . 應用CSF可明顯減輕由提高劑量強度所引起的白細胞減少的程度,同時避免化療周期的延長及化療度性導致藥物減量,.,13,(四)用于骨髓或外周血干細胞移植,CSF可以明顯縮短中性粒細胞減少持續(xù)的時間,降低感染并發(fā)癥的發(fā)生率,恢復移植后骨髓的造血功能 在移植前的動員中,CSF合并化療藥物是目前公認的一種有效方法.,.,14,(五)研究方向,國外正在進行CSF與惡性淋巴瘤.乳腺癌.肺癌.卵巢癌.睪丸腫瘤.神經母細胞瘤等惡性腫瘤的相關研究 國外的研究還初步顯示rhG

7、M-CSF除可治療白細胞減少，還有調節(jié)免疫功能，抗微生物，抗腫瘤及炎癥和促進創(chuàng)傷愈合的作用，但尚需臨床進一步證實,.,15,三、雙磷酸鹽,世界各地有7種：etidronate 、ibandronate 、zoledronate、 tiludronate氯磷酸鈉(ciodronate)、帕米磷酸鈉(pamidronate)、阿倫磷酸鈉等,.,16,（一）對明確骨轉移的療效,療效肯定：口服或靜脈用藥能明顯減少骨骼并發(fā)癥，如病理性骨折，脊髓壓迫，高鈣血癥 不能延長生存期 長期用藥未發(fā)現有預期之外的不良反應,.,17,（二）、對無明確骨轉移的患者的療效,對僅有骨掃描異常而無影像學確診的 骨破壞，或無局

8、部疼痛的患者，沒有充分的理由建議應用雙磷酸鹽 對沒有骨轉移的患者，即使出現骨外其他器官的轉移，也不應使用這類藥物,.,18,（三）、用于輔助治療,結果尚不一致 對于任何期別的非骨性病變，無論其將來出現骨轉移的危險性有多高，目前均不推薦應用雙磷酸鹽,.,19,（四）、用于控制癌痛,不能替代癌痛的標準治療-止痛藥物和局部放療 對于全身治療或放療后仍有疼痛的患者可以使用雙磷酸鹽類藥物,.,20,（五）研究方向,應明確開始和停止治療的臨床指征、用藥療程 明確其作為輔助治療在預防骨轉移中的作用 與其他方法綜合治療骨轉移的應用,.,21,四、氨磷汀,Amifostine , ethyol ,氨磷汀，是一種

9、有機硫代磷酸鹽，其前體WR-2721 產生的巰基可清除對細胞產生損傷的自由基。是廣譜的細胞保護劑。臨床前研究顯示，其幾乎可以選擇地保護 除CNS以外的所有正常組織，而對腫瘤組織無保護作用,.,22,（一）、作用機制,在體內經AKP活化后脫去磷酸化基團，變?yōu)?含游離巰基的活性的代謝產物WR1605，它可清除氧自由基從而修復損傷的分子。 對正常的組織具有選擇性保護作用，因為氨磷汀在正常組織可以快速脫磷酸，游離巰基濃度高 AKP在腫瘤組織中的含量少，活性很低，因而腫瘤組織中的氨磷汀的濃度較低,.,23,（一）作用機制：游離巰基的作用,清除化療藥物產生的自由基團、過氧化物 與鉑類、烷化劑的活性部分結合

10、或中和，而保護正常的組織 腫瘤組織由于巰基濃度低而得不到保護 自由巰基在正常組織如骨髓、腎臟、唾液腺和心臟中的濃度是腫瘤組織中濃度的100倍,.,24,（二）臨床應用,（一）、用于減輕化療導致的腎毒性 在氨磷汀的期臨床研究中，2424例晚期卵巢癌的患者隨機接受相同劑量的CTX、DDP，合用或不合用氨磷?。?10MG/M2），氨磷汀治療組有10%的患者出現肌酐清除率的下降，而對照組為40%，兩組腫瘤的緩解率和中位生存期相近。因而美國FDA將減輕化療所致的腎毒性作為氨磷汀的首要適應癥,.,25,（二）用于化療導致的血液學毒性,可明顯減輕化療所致的粒細胞減少癥 在上述的期臨床研究中，氨磷汀治療組出現

11、4度粒細胞減少的患者為10%，而對照組為21%，氨磷汀治療組患者的住院日也顯著減少，分別為111天和284天,.,26,（三）用于減輕化療導致的神經毒性和耳毒性,實驗研究顯示氨磷汀能降低細胞毒性化療藥物所致的神經毒性和耳毒性 臨床研究不足以證明氨磷汀能減輕DDP和紫杉類藥物引起的神經毒性和耳毒性,.,27,（四）、不良反應,低血壓，機制不清，僅5%以下的低血壓患者需要降低劑量 其他：惡心、嘔吐、熱感、輕度嗜睡、口 中有金屬味，偶有過敏反應，也有一過性低鈣血癥的報道，可能由于其對甲狀旁腺的抑制以及直接抑制鈣吸收的作用導致 總的來說耐受性良好,.,28,（五）、用法及用量,推薦為氨磷汀910MG/

12、M2 ，溶于NS中，化療前30分鐘靜滴，靜滴時間為15分鐘 輸注過程中保持臥床，每隔3-5分鐘測BP一次，如BP明顯下降或出現相關癥狀，應立即停藥，并維持補液，BP大多能自行恢復 胃腸道反應，療前可應用止吐藥,.,29,五、IL-11,rhIL-11，商品名為Neumega ,由美國Genetics Institute (GI)公司研制成功，1997年11月經FDA批準上市，是目前治療化療導致的血小板減少癥方面唯一批準上市的有效藥物,.,30,（一）生物學特性和藥理作用,Neumega是通過基因工程技術在大腸桿菌中通過DNA重組方法生產的 由177個AA組成，分子量為1900 D，無糖基化，與

13、天然的178個AA 的IL-11比較，末端僅少一個脯氨酸，但兩者在體內外沒有差別 動物實驗表明IL-11能促進PLT 計數的恢復，緩解骨髓抑制PLT減少癥 臨床前研究表明在rhIL-11作用下，體內發(fā)育成熟的巨核細胞在超微結構上是正常的，形成的PLT形態(tài)、結構、功能和壽命方面也與正常的PLT相同。,.,31,（二）、臨床研究,最早開展的一項多中心、隨機、安慰劑對照的臨床研究明確了rhIL-11 的作用。93例已接受過1周期化療的患者入組，這些患者在第一周期中均因嚴重的PLT減少而輸過PLT。入組患者隨機分成3組：第二周期化療后分別接受rhIL-11 50ug/kg,25ug/kg和安慰劑治療共14-21天。結果接受50ug/kg rhIL-11治療的17例患者中有8例沒有因為PLT減少而再次接受PLT輸注，而安慰劑組的28例僅有1例沒有輸注PLT，其余27例均因PLT20X109 而接受PLT輸注（P0.05）。提示rhIL-11 50UG/KG能顯著減少由于PLT減少而輸注PLT 另一項研究表明在多次化療后出現PLT減少癥的患者仍能獲得更好的療效，能縮短PLT恢復到50X109 /L的時間,.,32,（三）、不良反應,主要是水鈉潴留，患者可出現周圍性水