1、.,1,腦卒中預(yù)防的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)現(xiàn)狀與展望,楊新春 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院 2011年7月15日,走在心腦血管病學(xué)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)前沿,.,2,主要內(nèi)容,全球腦血管病流行病學(xué)特征 我國腦卒中現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì) 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在腦卒中預(yù)防中的臨床應(yīng)用 寓防于治、零級(jí)預(yù)防、三P醫(yī)學(xué) H型高血壓的理論研究與中國實(shí)踐 感染與高血壓發(fā)病機(jī)制的關(guān)系,.,3,.,4,Lancet Neurol 2009; 8: 34554,年齡、性別校正后腦卒中死亡率,.,5,全球腦血管病流行特征,過去40年間 全球卒中發(fā)病率差別加大 高收入國家減少42 中低等收入國家增加100 過去8年間 中低等收入國家卒中發(fā)生首次超過高收入國家20

2、,Lancet Neurol 2009; 8: 35569,.,6,Malnutrition Poor control of risk factors Lack knowledge and education Higher rates of smoking Stress and work related factors Role of infectious disease,Stroke is caused by poverty,Lloyd-Sherlock P. 2010. Stroke in developing countries: Epidemiology, impact and pol

3、icy implications. Development Policy Review 28(6):693-709.,全球腦血管病流行特征,Lancet Neurol 2009; 8: 35569,.,7,7,“在2020健康中國戰(zhàn)略規(guī)劃研究中考慮將腦卒中篩查與防控列入重大專項(xiàng)。 這應(yīng)是一個(gè)投入產(chǎn)出效益明顯，而且能較快見到工作效果的項(xiàng)目”,中國政府的行動(dòng),.,8,主要內(nèi)容,全球腦血管病流行病學(xué)特征 我國腦卒中現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì) 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在腦卒中預(yù)防中的臨床應(yīng)用 寓防于治、零級(jí)預(yù)防、三P醫(yī)學(xué) H型高血壓的理論研究與中國實(shí)踐 感染與高血壓發(fā)病機(jī)制的關(guān)系,.,9,2008年衛(wèi)生部和科技部組織的全國死因調(diào)

4、查,.,10,1984年,腦卒中發(fā)生率以每年8.7%的速度增加,亞太NO1,2004年,腦卒中：我國重大的公共衛(wèi)生問題,8.7%/年,Zhao et al, Stroke, 2008 (國際“卒中”雜志上發(fā)表的中國-MONICA-北京調(diào)查結(jié)果 ),.,11,WHO對(duì)1990-2030年中國腦卒中死亡人數(shù)的預(yù)測(cè) Based on Annual Rate of Change (%), China 1990-2030,no change (impact of ageing) (3.9m),-2% decrease (1.7m),+1% increase (5.8m),Based on urban C

5、hina rates from World Health STATISTICS Annual, WHO,Number of stroke deaths,.,12,腦卒中導(dǎo)致了我國巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),腦卒中是高血壓最主要的嚴(yán)重并發(fā)癥。 15-30%存活患者留下永久殘疾。46%腦卒中患者因再發(fā)就診。 中國腦卒中的死亡率是心肌梗死的4-6倍，帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)是其10倍。 我國2006-2007年期間48家三級(jí)醫(yī)院和14家二級(jí)醫(yī)院5255名腦卒中患者調(diào)查報(bào)告顯示：平均每位急性腦卒中住院醫(yī)療費(fèi)用是11,216元人民幣，相當(dāng)于我國居民平均年收薪酬的一半以上。,王隴德 2009年南方國際心血管學(xué)術(shù)會(huì)議大會(huì)報(bào)告

6、 PLoS One. 2010 Sep 28;5(9).,.,13,腦卒中導(dǎo)致了我國巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),中國衛(wèi)生部衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)研究所. 中國衛(wèi)生經(jīng)濟(jì).2005，24（7）:43-46,.,14,陳竺部長指出 我國腦卒中發(fā)病率正以每年9%的速率上升 “十二五”目標(biāo)： 控制在6%以下,2011中國腦卒中大會(huì) 2011 China Stroke Conference,實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的有效策略和銳利武器是什么？,.,15,主要內(nèi)容,全球腦血管病流行病學(xué)特征 我國腦卒中現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì) 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在腦卒中預(yù)防中的臨床應(yīng)用 寓防于治、零級(jí)預(yù)防、三P醫(yī)學(xué) H型高血壓的理論研究與中國實(shí)踐 感染與高血壓發(fā)病機(jī)制的關(guān)系,.

7、,16,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（Translational Medicine）,Translational Research is the underlying basis for Translational Medicine: the process which leads from evidence based medicine to sustainable solutions for public health problems eventually. 轉(zhuǎn)換醫(yī)學(xué)倡導(dǎo)以患者為中心，從臨床工作中發(fā)現(xiàn)和提出問題，由基礎(chǔ)研究人員進(jìn)行深入研究，然后再將基礎(chǔ)科研成果快速轉(zhuǎn)向臨床應(yīng)用，基礎(chǔ)與臨床科技工作者密切合作，

8、以提高醫(yī)療總體水平。,British Medical Journal 2008;337: a863,.,17,21世紀(jì)醫(yī)學(xué)發(fā)展趨勢(shì)和上世紀(jì)的比較,更早期預(yù)防,更早期發(fā)現(xiàn),更經(jīng)濟(jì)，有效，安全,.,18,“0級(jí)”預(yù)防(Preemption)心血管疾病 最大限度提高健康水平，降低醫(yī)療負(fù)擔(dān),重治輕防？,預(yù)防為主？,人群干預(yù)，預(yù)防整個(gè)社會(huì)發(fā)生危險(xiǎn)因素的流行，而不是有了危險(xiǎn)因素再預(yù)防心血管事件，提高整個(gè)人群的心血管健康是終極目標(biāo)。及早發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)因素，及早采取防治措施。 Strasser 1978,.,19,腦卒中預(yù)防轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究展望Transform Medicine from Curative to Pr

9、eventive in CVD,Preventive,Predictive,三P醫(yī)學(xué)：從治療到預(yù)防,Personalized,預(yù)測(cè)性,個(gè)體化,預(yù)防性,.,20,主要內(nèi)容,全球腦血管病流行病學(xué)特征 我國腦卒中現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì) 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在腦卒中防治中應(yīng)用 寓防于治、零級(jí)預(yù)防、三P醫(yī)學(xué) H型高血壓的理論研究與中國實(shí)踐 感染與高血壓發(fā)病機(jī)制的關(guān)系,.,21,NOTES: Estimates are age-adjusted. Starting with 1999 data,causes of death were coded according to ICD10.,SOURCE: CDC/NCHS, N

10、ational Vital Statistics System. Chartbook Health, United States, 2008,冠心病和腦卒中死亡率趨勢(shì)及中美比較,Stroke,1950,1960,1970,1980,1990,2000,2005,Year,10,000,100,10,Deathsper100,000population(logscale),Heart disease,1985,1990,1995,2000,2005,Year,150,100,0,Mortality(1/100000),50,USA,Lisheng Liu, Cardiovascular dise

11、ases in China, Biochem. Cell Biol. 85: 157163 (2007),Stroke,CHD,138,54,211.1,46.6,China,.,22,SOURCE: CDC/NCHS, National Vital Statistics System Report on Cardiovascular Diseases in China (2008-2009) N Engl J Med 2006;2010；北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版) 2007(39),冠心病和腦卒中高危因素的中美比較,.,23,JANA.2004；7；11-24 Circulation 2006;

12、113;e409-e449,2006年美國AHA指南，高同型半胱氨酸血癥 10umol/L,心腦血管事件發(fā)生率達(dá)到2倍,進(jìn)入心腦血管事件高危區(qū),.,24,高血壓和高Hcy具有協(xié)同作用,歐洲,1977年Graham大樣本人群調(diào)查,12,28,.,25,高血壓和高Hcy具有協(xié)同作用,J Neurol Sci 298,153-157. 1994-2004；12683 北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版) 2007;39:614-618,.,26,高HCY經(jīng)NO-H2S-ACE偶聯(lián)增加血管應(yīng)激-高血壓,Cell Biochem Biophys. 2010 ; 57: 4958,高Hcy與高血壓的發(fā)生,.,27,高H

13、cy病理作用示意圖,氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷 破壞機(jī)體凝血和纖溶之間的平衡，使機(jī)體處于血栓前狀態(tài) 引起血管平滑肌細(xì)胞的增殖和膠原的合成 具有細(xì)胞毒性和基因毒性作用,Stroke. 2004;35:345-347,.,28,Am J Physiol Cell Physiol 2006; 290:883-891,動(dòng)物試驗(yàn)：同型半胱氨酸（Hcy）可以通過激活腦基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）顯著（a）增加軟腦膜小血管通透性,高Hcy改變腦膜血管通透性和血腦屏障結(jié)構(gòu),解釋了高HCY與腦卒中顯著關(guān)聯(lián)性,.,29,H-型高血壓發(fā)生率 H-type Hypertension,伴同型半胱氨酸升高的高血壓

14、定義為H型高血壓，需要防治新對(duì)策,伴有血漿同型半胱氨酸水平升高（10mol/l）的高血壓 六大城市研究（北京、上海、南京、沈陽、哈爾濱、西安）顯示中國高血壓人群75%是H型 深圳市南山區(qū)篩查高血壓患者2550例、70%為H型,Hu and Xu: J Chinese Intern Med 2008,Li J et al. J Peking University (Health Sciences) 2007;(39)614-618,91%,60%,75%,.,30,2008.3.3日獲得生產(chǎn)批件和新藥證書 具有完全知識(shí)產(chǎn)權(quán)（20年專利保護(hù)） 過去五年國內(nèi)唯一批準(zhǔn)I類降壓化藥 藥物基因組學(xué)，針對(duì)多

15、靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié) 同時(shí)降壓、降低Hcy水平,I類新藥“依葉”,藥物-診斷試劑產(chǎn)品對(duì) （Drug-test co-product） 全球首個(gè) 常見心腦血管疾病 “基因診斷-個(gè)體化治療” 產(chǎn)品對(duì),MTHFR基因診斷試劑盒,2011.1.4日獲得注冊(cè)證書,2011.1.4日獲得注冊(cè)證書,MTHFR基因診斷試劑盒,2011.1.4日獲得注冊(cè)證書,MTHFR基因診斷試劑盒,MTHFR基因診斷試劑盒,.,31,2008歐洲指南：Hcy是動(dòng)脈粥樣硬化和腦卒中/TIA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,引用了我們?nèi)~酸預(yù)防腦卒中有效性和分層效應(yīng)的研究成果,.,32,項(xiàng)目背景,In a meta-analysis of clinical

16、 trials evaluating the efficacy of folate supplementation for stroke prevention, folate was associated with an 18% reduction (RR, 0.82; 95% CI, 0.68 to 1.00; P0.045) in primary stroke risk. 378 supplementation also appeared to be beneficial for stroke prevention in patients receiving folate for 36 m

17、onths, cases with 20% reduction in homocysteine, and in populations without folate grain supplementation.,378. Wang X, Qin X, Demirtas H, Li J, Mao G, Huo Y, Sun N, Liu L, Xu X. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet. 2007;369:1876 1882.,感染與高血壓發(fā)病機(jī)制的關(guān)系,20

18、10年10月21日首次被美國最新腦卒中防治二級(jí)指南所引用,.,33,603. Wang X, Qin X, Demirtas H, Li J, Mao G, Huo Y, Sun N, Liu L, Xu X. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet. 2007;369:1876 1882.,Summary and Gaps Hyperhomocysteinemia is associated with an increased risk of stroke. Th

19、e results of trials that have examined the effect of homocysteine-lowering therapy with B-complex vitamins on risk of stroke are inconsistent. Stroke reduction generally was found in trials in which the duration of treatment exceeded 3 years, the decrease in plasma homocysteine concentration was 20%

20、, the region did not fortify diet with folate, and participants had no prior history of stroke. Better understanding of the mechanisms through which homocysteine causes atherosclerosis may enable identification of more targeted and effective therapies to reduce risk of stroke in patients with elevat

21、ed homocysteine levels. Recommendation The use of the B-complex vitamins, pyridoxine (B6),cobalamin (B12), and folic acid, might be considered for prevention of ischemic stroke in patients with hyperhomocysteinemia, but its effectiveness is not well established (Class IIb; Level of Evidence B).,2010

22、年12月6日，首次被美國最新腦卒中一級(jí)防治指南所引用,.,34,重視中國特點(diǎn),HHCY是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，指導(dǎo)高血壓高危分層管理 HHCY檢測(cè)具有臨床診斷、篩查和防治干預(yù)價(jià)值的界值是10mol/L 采用多效固定復(fù)方制劑“依那普利/葉酸片（依葉）”，治療伴有同型半胱氨酸升高的（ 10mol/L ）高血壓，發(fā)揮依葉同時(shí)降壓降同型半胱氨酸，進(jìn)而降低心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)效性，提高患者長期防治的依從性,.,35,1993-2011,從基礎(chǔ)到臨床到社區(qū)：從國情需要出發(fā)、走適合中國國情發(fā)展之路18年心腦血管疾病的病因防治轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究-創(chuàng)新-實(shí)踐,.,36,突破長期徘徊的傳統(tǒng)的終末期疾病治療重于早期預(yù)防的

23、成本高、成效低的醫(yī)學(xué)模式,.,37,從H型高血壓做起，從腦卒中防治入手，從個(gè)體早期預(yù)測(cè)和早期干預(yù)入手，著眼于群體和中國國民健康,.,38,從H型高血壓入手：我國卒中防治新策略,中國高血壓75% H型高血壓（伴有HCY升高的高血壓）腦卒中為主要受累器官 歐美地區(qū)主要 C型高血壓（伴有膽固醇升高的高血壓）冠心病為主要受累器官,Go in Front Fight for Stroke and Heart Attack!,.,39,主要內(nèi)容,全球腦血管病流行病學(xué)特征 我國腦卒中現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì) 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在腦卒中預(yù)防中的臨床應(yīng)用 寓防于治、零級(jí)預(yù)防、三P醫(yī)學(xué) H型高血壓的理論研究與中國實(shí)踐 感染與高血壓發(fā)病機(jī)制的關(guān)系,.,40,了解高血壓病人的表觀遺傳學(xué)變化,microRNA與原發(fā)性高血壓,.,41,HCMV與高血壓病相關(guān)性的線索,比較高血壓病人與健康人血漿中microRNA表達(dá)譜,HCMV:人巨細(xì)胞病毒,采用miRNA芯片發(fā)現(xiàn)HCMV編碼的microRNA（hcmv-mic-UL112）在原發(fā)性高血壓組較健康對(duì)照組上調(diào)近3倍,.,42,高血壓病與微生物感染？,最近研究顯示高血壓患者炎癥標(biāo)志物表達(dá)上調(diào)，提示炎癥、免疫反應(yīng)參與其發(fā)生發(fā)展過程，到底是什么原因?qū)е铝烁哐獕翰⊙装Y免疫系統(tǒng)的激活和紊亂？ 病原微生物與人類慢性疾病的關(guān)系日益得到重視: 人乳頭瘤病毒與宮頸癌 EB病毒與鼻咽癌