1、.,1,第四十章 抗惡性腫瘤藥 Antineoplastic Drugs,2,.,本章要求,1. 了解抗腫瘤藥的細胞生物學(xué)基礎(chǔ)。 2. 了解抗腫瘤藥的分類及代表藥。 3. 掌握抗腫瘤藥的毒性反應(yīng)。,3,.,問題導(dǎo)入,1、抗惡性腫瘤藥主要有哪些不良反應(yīng)？ 2、根據(jù)細胞增殖周期的分類？哪些是屬于周期特異性抗腫瘤藥物？假如是，針對細胞增殖的哪個時期？哪些是屬于非周期特異性藥物？,4,.,什么是腫瘤？,1.腫瘤的概念 腫瘤是機體在致瘤因素作用下，局部細胞發(fā)生 質(zhì)的改變，導(dǎo)致異常增生形成的新生物。 腫瘤細胞基因突變，并伴有分化和調(diào)控障礙， 其形態(tài)、代謝和功能與正常細胞不同。 瘤細胞形成后，致瘤因素停止作

2、用，腫瘤細胞 仍可繼續(xù)分裂生長。腫瘤生長與機體不相協(xié)調(diào)， 對機體造成不同程度的不利影響。 2.腫瘤分為惡性腫瘤和良性腫瘤,5,.,.惡性腫瘤對機體的影響,惡性腫瘤生長迅速，向周圍組織浸潤，與周圍組織無明顯界線，并傳移至全身組織器官對機體影響嚴(yán)重 其主要影響有： 引起局部組織嚴(yán)重的壓迫和阻塞。 破壞組織，引起壞死、潰瘍、感染和出血等。 引起機體發(fā)生惡病質(zhì)，表現(xiàn)為嚴(yán)重消瘦、貧血、 全身衰竭等癥狀，動物最終死亡。 轉(zhuǎn)移，在其他組織器官形成轉(zhuǎn)移瘤，腫瘤全身化。,6,.,惡性腫瘤：死亡率排名第二,7,.,兒童腫瘤發(fā)病率在逐漸升高。在5-10歲兒童中，惡性腫瘤在造成死亡病種中排名第一位。,提高腫瘤防治水平

3、和尋找治療腫瘤的新方法已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所面臨的最大挑戰(zhàn)。,惡性腫瘤: 人類死亡的元兇 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)面臨的重要挑戰(zhàn)之一,8,.,良性,惡性,腫瘤(tumor),Carcinoma 癌,Sarcoma 肉瘤,Leukemia 白血病,癌癥 (cancer),9,.,tumor suppressor gene,Oncogene,+,-,Genes,增殖基因被開啟或激活,抑癌及分化基因被關(guān)閉或抑制,無限增殖狀態(tài),10,.,惡性腫瘤目前治療方法,手術(shù)治療 化療 放療 中醫(yī)中藥 免疫治療 基因治療 造血干細胞移植,.,11,化療適應(yīng)證 造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、 惡性淋巴瘤 某些化療效果好的實體瘤

4、：皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、睪丸癌、小細胞肺癌 實體瘤術(shù)后或放療后的鞏固治療，或有復(fù)發(fā)和播散者 實體瘤已有廣泛轉(zhuǎn)移，不適于手術(shù)或放療者,.,12,第一節(jié)常用的抗惡性腫瘤藥,一、概述 二、常用抗惡性腫瘤藥,13,.,腫瘤細胞的共同特點,與細胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激活，而與細胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制，從而使腫瘤細胞表現(xiàn)為不受機體約束的無線增值狀態(tài) 從細胞生物學(xué)角度講，誘導(dǎo)腫瘤細胞分化，抑制腫瘤細胞增殖或腫瘤細胞凋亡的藥物均可發(fā)揮抗腫瘤作用,14,.,抗惡性腫瘤藥物的特點,選擇性低 不良反應(yīng)多 全身毒性大,15,.,腫瘤細胞特點,腫瘤細胞群包括增殖細胞群、非增殖細胞群 【 靜止細胞群（G0期）

5、、無增殖能力細胞群】,腫瘤增殖細胞群 生長比率= （GF） 總腫瘤細胞群 GF大：對化療藥物敏感 GF?。簩熕幬锊幻舾?16,.,增殖期細胞 增殖細胞群：不斷按指數(shù)分裂增殖的細胞。 細胞周期：腫瘤細胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束的時間稱為細胞周期。,17,.,增殖期細胞 包括四個時期，DNA合成前期（G1期） DNA合成期（S期） DNA合成后期（G2期） 有絲分裂期（M期）,18,.,細胞增殖周期分為四期,腫瘤細胞的增殖動力學(xué),S DNA合成期,G2 分裂前期,M 分裂期,無增殖 力細胞,G0 靜止期,G1 DNA合成前期,19,.,非增殖期細胞,1.G0期細胞（靜止期細胞） 具有增殖

6、能力，暫時不進行分裂，當(dāng)增殖細胞群被藥物殺滅后，靜止期的細胞進入增殖狀態(tài)。靜止期細胞對藥物不太敏感，是腫瘤復(fù)發(fā)根源。 2.無增殖力細胞,20,.,21,.,（二）根據(jù)細胞增殖周期的藥物分類 1. 細胞周期非特異性藥物： 殺滅增殖周期各期細胞及G0期細胞 ，如：多數(shù)烷化劑、多數(shù)抗癌抗生素、氮芥、絲裂霉素等 2. 細胞周期特異藥物： 僅對增殖周期某期有較強作用，對G0期細胞不敏感。如：抗代謝藥：S期 長春堿類：M期,22,.,按藥物的作用機制分類,1.抑制DNA合成藥 如氟尿嘧啶，阿糖胞苷，甲氨蝶呤 2.破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能藥 如環(huán)磷酰胺，白消安，卡鉑 3.干擾轉(zhuǎn)綠過程和阻止RNA 合成藥 如柔紅

7、霉素，放線菌素D，多柔比星 4.抑制蛋白質(zhì)合成藥 如長春堿，長春新堿，紫杉醇 5.改變機體激素水平藥 如糖皮質(zhì)激素，乙烯雌酚,23,.,抗惡性腫瘤藥的常見不良反應(yīng),1.消化道反應(yīng) 常見且較嚴(yán)重 2.抑制骨髓造血功能 最嚴(yán)重的不良反應(yīng) 表現(xiàn)癥狀：白細胞減少，血小板減少，紅細胞減少，出血，貧血，甚至發(fā)生再生障礙性貧血。,24,.,抗惡性腫瘤藥的常見不良反應(yīng),3.肝功能損害 表現(xiàn)：肝臟腫大，黃疸 4.腎功能損害 表現(xiàn)：血尿，蛋白尿，管型尿等 5.抑制免疫功能 長期大劑量使用所致 6.影響生殖功能 表現(xiàn)：精子減少，閉經(jīng)，不育癥等,.,25,二、常用的抗惡性腫瘤藥,.,26,抗腫瘤藥的分類,根據(jù)藥物化學(xué)

8、結(jié)構(gòu)和來源分,烷化劑：氮芥，環(huán)磷酰胺 抗代謝藥：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶， 羥基脲，阿糖胞苷 抗腫瘤抗生素：阿霉素，絲裂霉素 抗腫瘤植物成分藥：長春新堿，喜樹堿 激素類藥：地塞米松，他莫昔芬 其它藥物：順鉑，門冬酰胺酶，干擾素,27,.,一、烷化劑 具有活潑的烷化基團 與DNA或蛋白質(zhì)中的氨基、巰基、羥基和磷酸基等起作用，使DNA鏈斷裂 在復(fù)制時，使堿基配對錯碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害,28,.,1.本無烷化活性，在體內(nèi)經(jīng)P450代謝成有活性的磷酰胺氮芥，與DNA發(fā)生烷化 2.惡性淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病、兒童神經(jīng)母細胞瘤 3.不良反應(yīng)：骨髓抑制和出血性膀胱炎（分次給藥、利尿藥、應(yīng)用美司鈉）,

9、環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）,29,.,二、抗代謝藥,干擾核酸代謝的藥物：主要作用于S期， 細胞周期特異性性藥物。 抗葉酸類：甲氨喋呤（MTX），阿糖胞苷； 抗嘌呤類：6-MP（ 巰嘌呤） 抗嘧啶類：5-FU （氟尿嘧啶） 核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲（HU）,30,.,藥理作用： 化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸。導(dǎo)致DNA和蛋白質(zhì)合成障礙 不易通過血腦屏障。 血藥濃度與骨髓毒性密切相關(guān)，可據(jù)其監(jiān)測毒性。,甲氨蝶呤（ MTX ）,31,.,臨床應(yīng)用： 兒童急性白血?。▋和毙粤馨图毎籽。?絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎 骨肉瘤、軟組織肉

10、瘤、肺癌、乳腺癌、 卵巢癌。 頭頸部腫瘤 其他：鞘內(nèi)注射,32,.,不良反應(yīng)： 骨髓抑制 減輕骨髓毒性，加用亞葉酸鈣，保 護正常細胞。 消化道癥狀,33,.,不良反應(yīng)： 口腔潰瘍是毒性反應(yīng)的首發(fā)特征之一 肝、腎功能損害 長期大劑量使用所致 色素沉著、脫發(fā)、皮疹及剝脫性皮炎（偶見） 局限性肺炎、骨質(zhì)疏松性骨折（偶見）,34,.,藥理作用： 本身無抗腫瘤活性，在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為 5F-dUMP（5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸），抑制脫氧胸苷酸合成酶的作用，阻止dUMP（脫氧鳥苷酸）甲基化生成dTMP （脫氧胸腺酸），從而影響DNA合成。 5-FU在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷后，也能摻入RNA中，干擾蛋白質(zhì)合成

11、，對其它各期細胞也有抑制用。,5-氟尿嘧啶（5-FU）,35,.,臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)： 主要用于治療實體瘤，特別是對消化道癌癥和乳腺癌療效較好；對卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。 不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，重者血性腹瀉而死。骨髓抑制、脫發(fā)、共濟失調(diào)等。因刺激性可致靜脈炎或動脈內(nèi)膜炎。偶見肝、腎功能損害。,36,.,其他抗代謝藥,阿糖胞苷 抑制DNA多聚酶 用于成人急性粒細胞白血病，單核細胞白血病 巰嘌呤 用于兒童急性淋巴細胞白血病 大劑量用于絨毛膜上皮癌,37,.,破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能藥,對腫瘤細胞和正常細胞的選擇性低，毒性較大 屬于細胞周期非特異性藥物 藥物分類： 烷化劑類 環(huán)

12、磷酰胺，白消安，塞替派，卡莫司汀 抗生素類 博來霉素，絲裂霉素,38,.,環(huán)磷酰胺,藥理作用 1.抗腫瘤 作用機制： 環(huán)磷酰胺 醛磷酰胺 磷酰胺氮芥 磷酰胺氮芥與DNA發(fā)生烷化并形成交叉連接，改變DNA的結(jié)構(gòu)和功能，抑制腫瘤細胞生長繁殖 2.抑制免疫,39,.,環(huán)磷酰胺,臨床用途 1.環(huán)磷酰胺抗瘤譜廣 主要用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細胞性白血病，神經(jīng)母細胞瘤 2.作為免疫抑制藥 用于某些自身免疫性疾病及器官移植排斥反應(yīng),40,.,環(huán)磷酰胺,不良反應(yīng) 1.骨髓抑制 （常見） 2.消化道反應(yīng) 3.出血性膀胱炎 （多飲水，及服用美司鈉） 4.脫發(fā) 5.心肌損害，腎功能損害 （過量所致）,41,.,其他

13、常用的烷化劑藥物,白消安 明顯抑制粒細胞生成 為慢性粒細胞白血病首選藥 塞替派 主要用于乳腺癌，卵巢癌 卡莫司汀 脂溶性高，易透過血腦屏障 多用于腦瘤，小細胞肺癌,42,.,順鉑、卡鉑,順鉑 結(jié)構(gòu)特點：二價鉑同一個氯原子和兩個氨基結(jié)合成的金屬配合物 作用機制：順鉑進入體內(nèi)后，先將所含的氯解離，然后與DNA鏈上的堿基形成交叉聯(lián)結(jié)，從而破壞DNA 的結(jié)構(gòu)和功能,43,.,順鉑、卡鉑,作用特點及用途 作用與烷化劑相似 順鉑 抗癌譜較廣，常聯(lián)合用藥 多用于乳腺癌，卵巢癌，睪丸癌，前列腺癌，肺癌，膀胱癌，頭頸部癌等 卡鉑 主要用于肺癌及不能耐受順鉑的晚期卵巢癌，睪丸癌和頭頸部癌等,44,.,順鉑、卡鉑的

14、用藥指導(dǎo),患者大劑量用藥時要多飲水，并加用甘露醇或呋塞米利尿 順鉑加用呋塞米時要注意聽神經(jīng)的損害,45,.,腺嘌呤6位-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤藥。 體內(nèi)在HGPRT作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼≤账?，阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA合成。 兒童急性淋巴細胞白血病緩解期的維持治療。 大劑量用于治療絨毛膜上皮癌有一定療效。 不良反應(yīng)多見胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制；少數(shù)病人可出現(xiàn)黃疸和肝功能障礙。偶見高尿酸血癥。,巰嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP）,46,.,干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成藥,柔紅霉素 抑制DNA復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄 主要用于急性淋巴細胞白血病和急性

15、粒細胞 白血病。 不良反應(yīng)：骨髓抑制、胃腸反應(yīng)、心臟毒性 注意：心臟病患者禁忌，藥液勿漏出血管外,47,.,抑制蛋白質(zhì)合成藥,影響微管蛋白的藥物： 長春新堿類（阻止微管蛋白聚合） 紫杉醇、紫杉特爾（阻止微管解聚藥） 干擾核糖體功能：三尖杉酯堿類 三尖杉酯堿，高三尖杉堿,48,.,藥理作用,長 春 花,機制：影響微管裝配和紡錘絲形成有絲分 裂停止 細胞周期特異性藥物：M期,長春堿 (VLB)、長春新堿(VCR),49,.,VLB主要用于急性白血病、惡性淋巴瘤、絨毛膜上皮癌，對頭頸部腫瘤、腎母細胞瘤、乳腺癌有效 VCR主要用于兒童急性淋巴細胞性白血病和惡性淋巴瘤 VCR與潑尼松合用對兒童急性淋巴細

16、胞性白血病緩解率達90%。,臨床應(yīng)用,50,.,兩者區(qū)別 VLB的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，表現(xiàn)為白細胞減少。 VCR的主要毒性：神經(jīng)毒性。不引起嚴(yán)重的骨髓抑制，有利于和有骨髓抑制的藥物聯(lián)合應(yīng)用。 VCR神經(jīng)毒性比VLB嚴(yán)重，為限制劑量的主要因素。,51,.,配伍禁忌,與潑尼松合用可使毒性增大 與環(huán)磷酰胺合用，應(yīng)先使用長春新堿12小時，否則會使療效降低 維生素B族可防止外周神經(jīng)毒性,52,.,被剝皮的紅豆杉在流淚 南方周末 觀察版,臨床用途：轉(zhuǎn)移性卵巢癌、乳腺癌 不良反應(yīng)：骨髓抑制、周圍神經(jīng)病變,紫杉醇 (paclitaxel),53,.,三尖衫酯堿、高三尖衫堿,抑制蛋白質(zhì)合成起始而阻止有絲分裂

17、 主要用于急性粒細胞白血病、急性非淋巴細胞白血病,54,.,四、影響體內(nèi)激素平衡的藥物,乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢腫瘤和甲狀腺癌等都與相應(yīng)激素失調(diào)有關(guān)。 治療：用激素或其拮抗劑調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡，可抑制這些腫瘤生長，而且無骨髓抑制等不良反應(yīng)。 缺點：激素作用廣泛，副作用較多 糖皮質(zhì)激素：淋巴細胞白血病，療效快而短暫 雌激素：前列腺癌、絕經(jīng)期乳腺癌 雄激素：晚期乳腺癌 抗雌性激素：乳腺癌,55,.,腫瘤化療輔助用藥,沙格司亭 刺激骨髓，促進白細胞、單核細胞成熟 用于化療時白細胞減少 亞葉酸鈣 （1）用于高劑量甲氨蝶呤滴注時的解救 （2）增強氟尿嘧啶的藥理作用,56,.,腫瘤化療輔助用藥,美司鈉

18、 屬于保護劑 環(huán)磷酰胺等合用，防止膀胱炎 昂丹司瓊 競爭腦內(nèi)5-HT受體，用于化療時的止吐 干擾素 有免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤作用,.,57,化療的兩大障礙 毒性反應(yīng) 耐藥性,抗惡性腫瘤藥應(yīng)用中的常見問題,58,.,一、毒性反應(yīng),1. 近期毒性 （1）共有反應(yīng)（早） 骨髓抑制：除激素類、博來霉素、門冬酰胺酶外 消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐 脫發(fā),59,.,（2）特有反應(yīng)（晚）,心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿 呼吸系統(tǒng)毒性：博來霉素、白消安、CTX 肝臟毒性：MTX、羥基脲、CTX、鬼臼毒素類 腎和膀胱毒性：CTX、順鉑 神經(jīng)毒性：長春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶 過敏反應(yīng)：博來霉素、門冬酰胺酶、紫杉醇

19、,60,.,2. 遠期毒性, 第二原發(fā)性惡性腫瘤 不育和致畸,61,.,二、耐藥性, 天然耐藥性 (natural resistance) 獲得性耐藥性 (acquired resistance) 多藥耐藥性 (MDR）,62,.,三、聯(lián)合應(yīng)用抗腫瘤藥物,目的： 1.抗瘤效果 2.藥物毒副作用 3.耐藥瘤株產(chǎn)生,63,.,原則,1. 從細胞增殖動力學(xué)出發(fā)進行設(shè)計 - 將作用于不同時相的藥物合用，在不同環(huán)節(jié)上 殺滅腫瘤； - 交替應(yīng)用周期非特異性藥物和周期特異性藥物。 2. 從抗腫瘤藥物的抗瘤機制進行設(shè)計 應(yīng)用不同作用機制的抗腫瘤藥物以增強療效 3. 從減低藥物的毒性出發(fā)設(shè)計 骨髓抑制毒性大的藥物應(yīng)與毒性小的合用。,64,.,4. 從抗瘤譜進行設(shè)計 根據(jù)抗瘤譜的不同來選擇藥物 5. 給藥方法設(shè)計 無論是聯(lián)合用藥還是單藥治療，一般使用機體所能耐受的最大劑量 原因： - 有利于大量殺滅瘤細