1、.,1,糖尿病腎病(DN),.,2,DN是糖尿病(DM)慢性微血管病變的一種重 要表現(xiàn)，是DM致殘、致死的重要原因 1型DM約有40死于DN尿毒癥；2型DM中 DN發(fā)生率約20，其嚴(yán)重性僅次于心腦血管病 在歐美國家，因DN已導(dǎo)致慢性腎功能不全、而需血液透析或腎移植的患者，占透析及腎 移植的1/3；在我國，人數(shù)也占相當(dāng)大的比例,.,3,DN的發(fā)病機(jī)理(一),尚未完全闡明，DN的發(fā)生發(fā)展是遺傳與環(huán)境 因素相互 作用的結(jié)果 遺傳因素： 有DN的家族聚集性，有報告DN患者的同胞 中有3383發(fā)生DN 而無DN者的DM患者，其同胞發(fā)生DN的僅有 1017 發(fā)現(xiàn)DN與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因 多態(tài)性

2、可能有關(guān)聯(lián),.,4,DN的發(fā)病機(jī)理(二),代謝紊亂 A1. 高血糖和多元醇旁路亢進(jìn)可使腎基底膜增 厚，尿蛋白排出增多，腎小球?yàn)V過率(GFR) 下降 速度快； 2. DCCT已證實(shí)血糖控制良好者發(fā)生微血管 病變少 ; 3. 也有證據(jù)表明，用醛糖還原酶抑制劑可防 止 DM發(fā)生DN,.,5,DN的發(fā)病機(jī)理(三),代謝紊亂 B脂代謝紊亂 高膽固醇(TC)可促進(jìn)GFR的下降速度和腎小 球硬化的發(fā)展。有證據(jù)顯示，降低血TC 后可使尿蛋白的排泄率減低 C高血壓 促進(jìn)腎小球硬化的發(fā)生與發(fā)展，有原發(fā)性高血 壓家族史的DM患者發(fā)生DN危險性增加3倍 血壓晝夜節(jié)律失常對DN發(fā)展有重要影響，夜間 血壓不降可使GFR下

3、降速率加快,.,6,DN的發(fā)病機(jī)理(四),腎臟血液動力學(xué)改變 在DN發(fā)展上起重要作用 在DM一開始就可以有腎臟增生肥大，但組 織結(jié)構(gòu)尚無異常，此時已有腎血漿流量增 多，腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓增高，腎小球?yàn)V 過率增高2040。 腎小球高濾過與DN的 形成和發(fā)展顯著相關(guān),.,7,DN的發(fā)病機(jī)理(五),腎臟血液動力學(xué)改變 已有證據(jù)顯示，降低腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓和 高濾過可延緩DN的形成與發(fā)展，引起腎小球高濾過的原因 1)高血糖 2)高蛋白攝入 3)腎體積增大，致濾過面積增大 4)血管活性物質(zhì)如血 管緊張素(A)、內(nèi)皮素(ET)、NO、心 鈉素、胰島素樣生長因子(IGF)以及伴隨出現(xiàn)的胰高血糖素及生長激素增

4、高等,.,8,DN的發(fā)病機(jī)理(六),腎臟血液動力學(xué)改變 腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓增加，可導(dǎo)致腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)增加，濾過膜的負(fù)電荷減少，孔徑增大，毛細(xì)血管通性增加，開始漏出小分子白蛋白 但可以在近曲小管重吸收以致尿白蛋白排泄不增加 但因細(xì)胞溶酶體酶被激活，可致尿N乙酰D氨基葡萄糖苷酶(NAG)活性增加，再進(jìn)一步發(fā) 展可使尿蛋白排泄增多、GFR下降，大量蛋白尿 發(fā)展至腎功能不全,.,9,DN的發(fā)病機(jī)理(七),細(xì)胞生長因子 由于DM時多種代謝紊亂造成全身特別是腎臟局部 細(xì)胞生長因子的改變，而在DN發(fā)生發(fā)展中起一定 作用，例如：轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-)、 胰島素樣 生長因子(IGF)、血小板源性生長因子

5、(PDGF)、 Ang,ET(內(nèi)皮素)和前列腺素等 可影響腎臟血流動力學(xué)改變，并促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞增殖、肥大和膠原合成，最終導(dǎo)致腎小球硬化,.,10,DN分期(一),第一期 腎增生肥大高濾過 已診斷DM GFR 腎體積增大(B超) GFR130ml/min 第二期 腎組織有改變 DM 25年 GFR 腎增大，基底膜增 臨床無癥狀 2040 厚，系膜區(qū)擴(kuò)大 (尿白蛋白的排匯正常) 第三期 隱匿期(早期) DN DM510年 微量白蛋白 1/5患高血壓 (微量白蛋白尿) (20-200g/ 視網(wǎng)膜病變 分,或30300mg/24h) 尿蛋白0.15-0.5g/24h GFR or =正常,.,11

6、,DN分期(二),第四期 癥狀性 DN DM1025年 尿白蛋白300mg/日 6070人有 (大量蛋白尿) 尿蛋白0.5g/日 ， 高血壓，水腫 GFR(當(dāng)UAER=100 mg/24h時開始下降， 下降速率1ml/分/月)視網(wǎng)膜病變 第五期 終末期DN DM1530 蛋白尿 氮質(zhì)血癥尿 GFR正常值1/3 毒癥,.,12,早期診斷指標(biāo)(一),微量白蛋白尿的診斷 晨尿(6ml)白蛋白20mg/L,或晨尿(6ml)白蛋白/肌酐 2.5mg/mmolCr,進(jìn)一步測24h尿白蛋白排泄率(UAER) 排出量有變異，應(yīng)在16月內(nèi)收集3次24h尿，若二次 為20200g/分或30300mg/日，或3次平

7、均值為 30300mg/日可診斷 影響因素：酮癥、原發(fā)性高血壓、血糖控制差、心衰 泌尿系統(tǒng)感染、其他腎病,.,13,早期診斷指標(biāo)(二),血肌肝清除率(ml/min) = (140-年齡)x體重(kg) 72x血肌酐(mg/dl) 為常數(shù)， 男 = 1.23 女 = 1.05,或 = (140-年齡)x體重(kg)xu 血肌酐(mol/L),.,14,早期診斷指標(biāo)(三),尿N乙酰D氨基葡萄糖苷酶(NAG)活性增 高，尿NAG/Cr比值增高，可先于尿白蛋白排泄率 增高; 尿轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRF):其分子量與白蛋白相似，但TRF 所帶負(fù)電荷明顯比白蛋白少，當(dāng)腎小球?yàn)V過膜負(fù)電 荷減少而裂孔尚無增大時，TR

8、F可以從腎小球?yàn)V過， TRF可作為早期診斷指標(biāo)比微量白蛋白更敏感; 尿內(nèi)皮素1(ET1)升高可反映早期腎小管損傷，血ET1升高反映早期腎小球的病變。,.,15,治療(一),控制血糖水平：使空腹血糖達(dá)5.67.0mmol/L,餐后血 糖達(dá)8.0mmol/L，HbA1c20ml分者可加5g/日，5ml分者僅能用約20g/日蛋白質(zhì); 限制脂肪攝入 限鈉,.,16,治療(二),控制血壓水平：血壓140/90mmHg時就應(yīng)開始降壓治療, 控制在135/85mmHg，以ACEI 或 ACE受體阻斷劑最好, 鈣拮抗劑降低尿蛋白和保護(hù)腎臟作用不如 ACEI； 治療高血脂； 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI):

9、 作用機(jī)理 A. 阻滯 A形成，使緩激肽增加，降低腎小球毛 細(xì)血管內(nèi)壓從而糾正腎小球高濾過狀態(tài)，減少蛋 白尿，目前已證實(shí)ACEI還可以直接改善腎小球毛 細(xì)血管的選擇濾過作用; B. 降低系膜細(xì)胞對大分子物質(zhì)的吞噬作用，從而減少 了因蛋白尿?qū)е碌南的ぜ?xì)胞增生及小管間質(zhì)纖維化;,.,17,治療(三),C.促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶降解，使已形成的細(xì)胞外基質(zhì)部分得以降解; D.抑制A誘導(dǎo)的纖維蛋白溶酶原激活抑制 物PAI1生成的能力，使PAI1減少; E.抑制腎小管對鈉重吸收作用; F.抑制去甲腎上腺素的釋放，降低交感神經(jīng) 興奮性; G.增加胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗;,.,18,治療(四),H. 以上作用不依賴其降壓作用，即使不伴有高血壓 者也可用此藥效果也好; I . 其副作用主要由于激肽增高引起咳嗽，不能用于 伴有低腎素低醛固酮者或型腎小管酸中毒者， 因?yàn)榭梢约又馗哐? 血管緊張素受體拮抗劑(AT1Ra):能特異性抑制全身及局部器官組織的自分泌與旁分泌A的生物效應(yīng)，作用與ACEI相似，因?yàn)閷る臒o影響，可以無咳嗽副作用; 腹膜透析與血液透性; 腎移植。,.,19,預(yù)后,蛋白尿是中年DM患者致殘致死的一個常見和重要的危險因素，伴蛋白尿者有較高的血壓和血漿膽固醇。 蛋白尿與腎和心血管高死亡率有關(guān)，蛋