1、,腫瘤的免疫治療和療效評價,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科 張 戰(zhàn) 民,本文檔由醫(yī)學(xué)百事通高端醫(yī)生網(wǎng)專家制作 免費咨詢醫(yī)生網(wǎng)址：,外科治療,放療,免疫治療,化療,目前的腫瘤治療方案,腫瘤免疫治療相關(guān)假說,免疫編輯假說： 免疫監(jiān)視免疫平衡免疫雕刻免疫逃逸,化放療刪除體內(nèi)原有的淋巴細胞，回輸體外準備的腫瘤抗原特異性淋巴細胞并使用大劑量IL-2維持其活性。 免疫重建策略在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中獲得成功，在26例常規(guī)治療失敗的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中有效率達72%，完全緩解（CR）率達16%，有效部位包括常規(guī)治療難以見效的腦、肝等轉(zhuǎn)移灶。但是，免疫重建策略也伴隨嚴重的自身免疫反應(yīng)相關(guān)的副作用,獲得性局部免疫豁免假說

2、：,活化腫瘤抗原特異性記憶性T細胞治療性腫瘤疫苗 直接阻斷免疫系統(tǒng)的負性調(diào)節(jié)機制負向：抗 CTLA-4，抗 PD-1；正向：抗 CD137，抗 CD40，抗OX40。 誘導(dǎo)腫瘤細胞免疫原性死亡新型生物化療,腫瘤免疫治療相關(guān)假說,2010年4月美國FDA批準負載前列腺酸性膜抗原的自體樹突細胞疫苗Sipuleucel-T治療激素抵抗的轉(zhuǎn)移性前列腺癌，標志著治療性腫瘤疫苗獲得突破性進展。,治療性腫瘤疫苗,抗 CTLA-4 單克隆抗體,免疫原性細胞死亡抗原特異性T細胞浸潤腫瘤組織逆轉(zhuǎn)免疫抑制性微環(huán)境 有學(xué)者用草酸鉑誘導(dǎo)結(jié)腸癌細胞免疫原性死亡，用吉西他濱殺滅浸潤腫瘤組織的抑制性免疫細胞，用IL-2和粒-

3、巨噬細胞集落刺激因子活化免疫系統(tǒng)。二線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌21例，7例達CR。更重要的是，免疫系統(tǒng)活化者的疾病進展時間明顯長于未活化者（23.8個月對10.5個月）。,免疫原性細胞死亡,雙相調(diào)節(jié)假說： 在腫瘤免疫逃逸階段，免疫細胞對腫瘤細胞的作用取決于腫瘤微環(huán)境，它們既可能抑制、也可能促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。參與這一過程的免疫細胞包括T淋巴細胞、巨噬細胞、樹突細胞（DC）、自然殺傷細胞（NK）、自然殺傷T細胞（NKT）、肥大細胞和B細胞等。在不同的腫瘤微環(huán)境下，它們都有可能抑制或促進腫瘤生長。 針對雙相調(diào)節(jié)假說的策略：細胞因子、分子靶點藥物或免疫效應(yīng)細胞調(diào)節(jié)免疫網(wǎng)絡(luò)等。 目前臨床常用于治療惡性腫瘤的

4、細胞因子主要包括IFN-和IL-2。 不僅免疫調(diào)節(jié)劑能調(diào)節(jié)免疫效應(yīng)，分子靶向藥物、血管生成抑制劑、內(nèi)分泌治療和部分化療藥物也能調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。例如，伊馬替尼、索拉非尼、舒尼替尼等靶向藥物可通過減少髓系衍生的抑制細胞和調(diào)節(jié)性T細胞等免疫抑制細胞的募集和增殖，來調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境。5氟尿嘧啶、紫杉醇、吉西他濱和奧沙利鉑等化療藥物也能從不同環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。,腫瘤免疫治療相關(guān)假說,非特異性主動免疫療法 非特異性刺激因子：卡介苗（BCG）、短小棒狀桿菌（PV）、左旋咪唑（LMS），香菇多糖等 細胞因子：有IL2、IL-4、TNF、IFN等。,腫瘤的主動免疫治療,特異性主動免疫療法腫瘤疫苗 滅活的腫瘤細胞

5、或細胞濾液； 抗原肽疫苗； 基因工程瘤苗； DC疫苗； 抗獨特型抗體疫苗； 核酸疫苗； 免疫調(diào)節(jié)性抗體。,腫瘤的主動免疫治療,過繼性細胞免疫治療 LAK、TIL、腫瘤抗原特異性CTL、NK細胞、巨噬細胞、 CIK細胞、 腫瘤的抗體導(dǎo)向治療 抗體偶聯(lián)物、雙特異性抗體 指以腫瘤相關(guān)抗原、糖類結(jié)構(gòu)、細胞因子受體的mAb、細胞因子等 腫瘤組織的核為導(dǎo)向性載體,以放射性核素(放射性導(dǎo)向) 或免疫毒素( 免疫毒素導(dǎo)向)為彈頭,通過定位于素或毒素直接破壞腫瘤細胞,造成腫 瘤細胞變性、壞死而達到治療目的。,腫瘤的被動免疫治療,Antibody-based immunotherapy,Therapeutic m

6、Ab against defined TAA in solid tumors,目前腫瘤治療的療效評價標準,WHO療效評價標準 RECIST療效評價標準 mRECIST療效評價標準,WHO療效評價標準,化療藥物是通過腫瘤縮小量來評價其抗腫瘤作用的，1979年WHO確定了實體瘤雙徑測量的療效評價標準。,二維（雙徑）測量：以最大徑(a)及其最大垂直徑(b)的乘積代表腫瘤面積,b,a,WHO療效評價標準的不足之處,評價哪些病灶？所有的還是部分的？ 在初始評級時，如何界定可測量的最小病灶尺寸？ 腫瘤病灶有可測量、可評價、不可測量但可評價的差別，WHO標準 對此沒有給出統(tǒng)一的要求； 過高評定PD(雙徑乘積

7、增大25%，相當(dāng)于體積增大43%)，使得一些病 人過早地失去了治療機會； 對已廣泛用的檢查結(jié)果如CT和MRI并未提及； 某些腫瘤標志物的變化能反映腫瘤病期及療效，但WHO標準對此沒 有提及。,RECIST標準的誕生,在WHO療效評價標準的基礎(chǔ)上進行了必要的修改和補充，采用簡易精確的單徑測量代替?zhèn)鹘y(tǒng)的雙徑測量方法，保留了WHO標準中的CR、PR、SD、PD。 首次在1999年美國的ASCO會議上介紹，并于同年的JNCI雜志上正式發(fā)表。,RECIST標準的優(yōu)點,創(chuàng)建RECIST標準的理論基礎(chǔ)： 腫瘤直徑的變化較雙徑乘積的變化能更好地反映腫瘤細胞數(shù)量的變化。 RECIST標準較WHO標準的優(yōu)點： 更

8、科學(xué)的理論基礎(chǔ)； 簡化測量步驟； 減少誤差； 重復(fù)效果更好。,WHO與RECIST療效評價標準比較,腫瘤的直徑（RECIST） 、面積變化(WHO) 體積的關(guān)系 直徑 面積 體積 緩解 減少30% 減少50% 減少65% 減少50% 減少75% 減少87% 進展 增加12% 增加25% 增加43% 增加20% 增加44% 增加75% 增加25% 增加56% 增加95% 增加30% 增加69% 增加120%,最長徑之和:Target Lesions Sum of Longest Diameter(Shish Kabob),治療后如出現(xiàn)壞死、液化，則需重新劃定經(jīng)線，盡量避開壞死區(qū)域。,腫瘤療效評價

9、靶病灶 完全緩解(CR ) 所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標志物正常，至少維持4周。 部分緩解(PR) 靶病灶最大徑之和減少30%，至少維持4周。 疾病穩(wěn)定(SD) 靶病灶最大徑之和縮小未達PR，或增大未達PD。 疾病進展(PD) 靶病灶最大徑之和至少增加20%，或出現(xiàn)新病灶。 注：如僅一個靶病灶的最長徑增大20%，而記錄到的所有靶病灶的最長徑之和增大未達20%，則不應(yīng)評價為“PD”。,腫瘤療效評價非靶病灶 完全緩解(CR ) 非靶病灶消失，腫瘤標記物正常。 未達完全緩解(PR)/穩(wěn)定（SD） 非靶病灶減少，但一個或多個非靶病灶存在；和/或腫瘤標記物高于正常；如病灶減少、但腫瘤標記物不正

10、常，可判斷為SD。 疾病進展(PD) 出現(xiàn)一個或多個新病灶和/或非靶病灶明顯進展。,RECIST 1.1發(fā)表于2009年歐洲癌癥雜志,RECIST 1.1更新之處,RECIST 1.1版具有循證性，以文獻為基礎(chǔ)，采用了歐洲癌癥治療研究組織（EORTC）實體瘤臨床試驗數(shù)據(jù)庫中6500例患者、18000多處靶病灶的檢驗數(shù)據(jù)，主要針對靶病灶的數(shù)目、療效確認的必要性及淋巴結(jié)的測量等方面作了更新。,可測量靶病灶數(shù)目的更新,在RECIST 1.1版中，用于判斷療效的可測量靶病灶數(shù)目從最多10個、每個器官5個改為最多5個、每個器官2個。,疾病進展定義 （一）,可測量病灶：根據(jù)RECIST 1.1版，PD的定

11、義為原靶病灶長徑總和增加20%及其絕對值增加5mm，出現(xiàn)新病變也視為PD。,疾病進展定義 （二）,不可測量病灶 ：可以采用一種有用的模擬測試，以確定基于不可測量病灶的總腫瘤負荷增加量是否相當(dāng)于符合PD標準的可測量病灶的增幅（腫瘤負荷增加73%等于可測量病灶長徑總和增加20%）。例如，胸膜滲出從少量增加到大量，癌性淋巴管炎從局部進展為彌漫，或根據(jù)臨床試驗方案足以要求改變治療方法。,新影像學(xué)技術(shù)價值 （一）,RECIST 1.1版指出，療效評價時若要在腫瘤解剖體積測量的基礎(chǔ)上增加功能評估尚待積累大量數(shù)據(jù)。功能評估可補充用于新病灶評價。 CT是目前RECIST中最常用的療效評估手段和重復(fù)性較好的解剖

12、學(xué)成像技術(shù)，進行胸、腹、盆腔掃描時應(yīng)遍及所有的感興趣解剖范圍。,新影像學(xué)技術(shù)價值 （二）,目前氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射體層攝影（FDG-PET）等功能成像技術(shù)得到了很大的發(fā)展，但仍無法完全代替解剖成像技術(shù)用于評估療效。盡管FDG-PET被越來越多地應(yīng)用于臨床分期和殘留病灶檢測，但將其加入腫瘤解剖體積測量評估療效尚缺乏數(shù)據(jù)支持。,有病理意義淋巴結(jié)療效評估,RECIST 1.1版將 短徑10 mm的淋巴結(jié)視為正常淋巴結(jié)而不給予記錄和隨訪。 短徑10 mm和15 mm的淋巴結(jié)被視為有病理意義的不可測量非靶病灶。 CT掃描中短徑15 mm的淋巴結(jié)可作為有病理意義的可測量靶病灶，療效評估時靶病灶總數(shù)目可將

13、其包括進去。,療效確認的必要性,對于以O(shè)RR為主要研究終點的臨床研究，必須進行療效確認。但以總生存（OS）為主要研究終點的隨機對照期臨床研究不再需要療效確認。,用抗 CTLA-4 單克隆抗體 ( Ipilimumab 與 Tremelimumab ) 在一系列腫瘤中的臨床研究,III期 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤 II期 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤 胰腺腺癌 慢性骨髓來源白血病 卵巢癌 濾泡型非霍杰金氏淋巴瘤 腎細胞癌 乳腺癌 I期 輸尿管上皮癌 前列腺癌 肺癌,臨床有效性摘要,對嚴重的進展期腫瘤阻抑 CTLA-4 是有效的 (主動): 在單獨應(yīng)用及與其它治療方案（化療，放療，介入治療）聯(lián)合應(yīng)用中均觀察到這一效果 阻

14、抑 CTLA-4 可產(chǎn)生 臨床持續(xù)性反應(yīng) (20+ 月!) 抗 CTLA-4 單克隆抗體的反應(yīng)可能出現(xiàn)持續(xù)的動力學(xué)效應(yīng)甚至在其進行后; 阻抑關(guān)鍵位置可產(chǎn)生更強的T細胞反應(yīng)，進而出現(xiàn)抗腫瘤效應(yīng); 但這需要時間,Ipilimumab 臨床效應(yīng),免疫細胞的激活起始較早,可測定的臨床效應(yīng)出現(xiàn)于不同的時間節(jié)點,SD,PR,CR,PD,Baseline,*腫瘤體積可能包括免疫細胞的滲入及腫瘤細胞,25%,50%,100%,SD,PR,CR,暴露于 Ipilimumab,T細胞 活化,T細胞反應(yīng) 超過12周者未被標明,腫瘤總體積*,Adapted from Hodi FS, et al. J Clin On

15、col. 2008;26(19S):3008,Evolution of Response: Patient Example,Screening,Week 12 Initial increase in total tumour burden (mWHO PD),Week 16 Responding,Week 72 Durable RECIST= 實體瘤反應(yīng)評估標準,Baseline,患者至今仍存活, 并繼續(xù)用 IPILIMUMAB 治療 22+個月穩(wěn)定期,腫瘤的免疫治療與療效評價,張戰(zhàn)民 南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科,免疫治療發(fā)揮作用主要通過3步： 治療后即出現(xiàn)免疫細胞活化和T細胞增殖； 活化的免

16、疫細胞介導(dǎo)臨床可測量的抗腫瘤效應(yīng)（常在治療后數(shù)周或數(shù)月產(chǎn)生）； 一般在首次治療后數(shù)月才對患者生存期產(chǎn)生影響。,應(yīng)否將免疫反應(yīng)評價列入免疫治療療效評價體系？ 免疫反應(yīng)評價方法的建立和標準化 免疫反應(yīng)與臨床療效的相關(guān)性 如何確定免疫治療療效評價的時間點？,免疫治療臨床療效評價體系及主要評價指標是什么？ 應(yīng)將患者的無進展生存和OS作為免疫治療評價最主要的指標。 CIC-CRI目前已提出免疫治療相關(guān)療效評價分類（irRC）體系， 按照irCR（免疫相關(guān)性完全緩解）、irPR（免疫相關(guān)性部分緩解）、 irSD（免疫相關(guān)性疾病穩(wěn)定）和irPD（免疫相關(guān)性疾病進展）來評價療效,在免疫治療臨床試驗中，有些患者

17、最初表現(xiàn)為疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）或混合反應(yīng)（MR），一段時間后才出現(xiàn)腫瘤縮小等反應(yīng)（圖2）。,多項免疫治療隨機對照研究結(jié)果均未得到預(yù)期效果，這也與療效評價的時間點選擇有關(guān)。斯莫爾（Small）等應(yīng)用T細胞治療晚期前列腺癌的研究顯示，免疫治療組與安慰劑組的卡普蘭-邁耶（Kaplan-Meier）曲線在治療后8個月才分離，即兩組患者的生存率在該時間點才出現(xiàn)顯著差異。CIC-CRI在2006年分析了當(dāng)時已報告的免疫治療臨床試驗，發(fā)現(xiàn)治療組與對照組的生存曲線常在48個月甚至更長時間后才出現(xiàn)分離，該時間隨治療方法和病種不同而有所差異。,在一項應(yīng)用蚤責(zé)蚤造蚤皂怎皂葬遭治療晚期黑素瘤的多中 心期

18、臨床試驗中，利用蚤則砸悅對療效進行了評價。悅栽蘊粵鄄源可以和共刺激分子月苑結(jié)合從而抑制栽細 胞活化，因此設(shè)計者推測阻斷悅栽蘊粵鄄源通路可以進 一步提高腫瘤患者的免疫反應(yīng)，增加抗腫瘤效應(yīng)栽 細胞的數(shù)量。該研究共對源愿苑名晚期黑素瘤患者應(yīng) 用蚤責(zé)蚤造蚤皂怎皂葬遭進行猿項多中心期臨床研究，猿項 研究的代號分別是悅粵隕愿源鄄園園愿、悅粵隕愿源鄄園圓圓和悅粵隕愿源鄄 園園苑，研究旨在評價單用蚤責(zé)蚤造蚤皂怎皂葬遭在晚期黑素瘤患 者中的治療效果和患者耐受性怨,腫瘤免疫治療療效的特點,低水平的客觀有效率;微效或混合療效,療效的延遲效應(yīng)；PD的患者在繼續(xù) 接受免疫治療后出現(xiàn)疾病的改善,SD的臨床意義，在應(yīng)用靶向藥物或抗體藥物時患者 達到SD可作為臨床治療有效（如TTP時間延長）的 潛在觀察終點。將使用上述藥物后獲得的長期SD看作是藥物起效的表現(xiàn)。,mWHO 針對 irResponse 標準的變革,CR PR SD PD mWHO 所有病灶 SPD 指數(shù)lesions SPD指數(shù) 或CR SPD指數(shù) 增長 標準 消失 下降 50% PR 或 PD 25% 不得出現(xiàn) 不得出現(xiàn) 基于SPD的PD 新的病灶 新的病灶 irCR irPR