1、CRT療法、臨床與適應(yīng)證,主要內(nèi)容,什么是CRT治療？ 再同步治療主要機制 循證醫(yī)學(xué)的進展 指南的進展 2008 ACC/AHA 指南 2009年中國CSPE指南 2012 ESC 指南 2012 HRS 指南,什么是CRT治療？,CRT心臟再同步治療(Cardiac Resynchronization Therapy)又稱為雙心室起搏/除顫治療(Biventricular Pacing)心力衰竭 CRT患者多無傳統(tǒng)單、雙腔起搏適應(yīng)征 與傳統(tǒng)起搏不同，要求盡量100%起搏左右心室 結(jié)合射頻、起搏、PTCA技藝與經(jīng)驗為一體,導(dǎo)致心室不同步的原因 What causes Ventricular D

2、yssynchrony?,30%進展性心衰患者存在心室收縮不協(xié)調(diào) 心肌受損，導(dǎo)致電學(xué)上的傳導(dǎo)失常和機械上的有效性降低 心室內(nèi)的傳導(dǎo)延遲 （eg. 左束支傳導(dǎo)阻滯, LBBB) 局部性心壁變異而增加心臟負(fù)荷和壓力，導(dǎo)致機械性心室功能損失,1. Tavazzi L. Eur Heart J 2000;21:1211-1214,心室不同步的發(fā)病情況和預(yù)后,寬QRS全原因死亡率增加,左室收縮功能下降者中LBBB 常見,心衰雙心室起搏為什么有效？,心衰中束支傳導(dǎo)阻滯非常常見 (30%53%)，導(dǎo)致心功能受損 VEST研究中,QRS 200 ms的死亡率比90ms 高出5倍 CHF右室起搏時左室激動延遲會

3、導(dǎo)致左室收縮/舒張不協(xié)調(diào)， 左室起搏與右室起搏同步,降低QRS寬度，減少室內(nèi)、室間不同步 CRT 可以改善傳導(dǎo)，改善心功能,再同步治療主要機制,心室失同步收縮的病理生理 房室失同步收縮導(dǎo)致等容收縮時間延長，相應(yīng)的舒張期充盈時間縮短 室間、室內(nèi)失同步收縮。相對于LV，右室和室間隔先激動，最后是LV LV收縮延遲和收縮末期二尖瓣返流。 舒張期充盈時間減少、非有效的收縮、二尖瓣返流導(dǎo)致每搏輸出量減少,心室失同步收縮的病理生理和CRT的作用機制,心衰患者心臟失同步: CRT,心房-心室失協(xié)調(diào) LA : LV CRT房室協(xié)調(diào),心室間失協(xié)調(diào): RV:LV CRT電學(xué)上的再協(xié)調(diào),心室內(nèi)失協(xié)調(diào) LVS:LVL

4、 CRT機械運動再協(xié)調(diào),心室失同步收縮的病理生理和CRT的作用機制,CRT的作用機制 CRT采用最佳的房室AV延遲和LV起搏，來增加舒張期充盈時間 室間、室內(nèi)再同步收縮減少二尖瓣返流，增加每搏輸出量,心臟再同步治療 - 治療機制Cardiac Resynchronization Therapy - Mechanisms,改善 房室 同步,Yu C-M, Chau E, Sanderson J, et al. Circulation 2002;105:438-445,LA 血壓, LV 舒張 充盈, RV 每搏 輸出量, LVESV, LVEDV,逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu) Reverse Remodelin

5、g, 二尖瓣返流,dP/dt, EF, CO,心臟再同步治療,改善 左室內(nèi) 同步,改善 左右心室 同步,循證醫(yī)學(xué)的進展,2005ACC公布，據(jù)此ESC 指南將CRT列為I類適應(yīng)癥,心臟再同步治療隨機臨床試驗進展累計圖,CRT適應(yīng)證級別,臨床試驗?zāi)康?早期CRT臨床試驗主要驗證： 運動能力 改善6分鐘步行距離 生活質(zhì)量 中期CRT臨床試驗主要驗證： 死亡率 住院率 近期的CRT臨床試驗： NYHA I/II 與傳統(tǒng)右室起搏比較 預(yù)測CRT療效的入選參數(shù)如超聲指標(biāo)等,主要的里程碑式試驗,INSYNC：1999年，ACC 使得Insync 被FDA批準(zhǔn)用于臨床 MIRALCE：2002年，新英格蘭醫(yī)

6、學(xué)雜志 CRT-P COMPANION：2004年，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志 CRT-D CARE HF：2005年，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志 CRT-P,使InSync 通過FDA,InSync,獨特性： 第一個經(jīng)靜脈心臟再同步系統(tǒng)的研究 結(jié)論： 特殊電極經(jīng)靜脈到達LV， 成功率為88% 一個月后隨訪，提高心功能分級、生活質(zhì)量、6分鐘步行距離，并保持到12個月,MIRACLE,獨特性：雙盲 結(jié)論： CRT組在6分鐘步行距離、心功能分級、生活質(zhì)量、運動平板時間、EF均有明顯提高 CRT的病人住院和治療心衰的靜脈用藥減少,MIRACLE,研究終點 一級終點: NYHA 分級 生活質(zhì)量 (Minnesota Li

7、ving with Heart Failure) 6分鐘步行距離 二級終點: 最大氧耗量、運動時間、LVEF、LVEDD、MR、QRS Duration、臨床綜合反應(yīng) 其他指定終點： 死亡或心衰惡化(安全性) 住院天數(shù) (醫(yī)療資源消耗),Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, et al. N Engl J Med 2002;346:1845-1853,Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, et al. N Engl J Med 2002;346:1845-1853,MIRACLE,第一終點 完成預(yù)設(shè)目標(biāo) 所有指標(biāo)均P 0.05 結(jié)果不受下

8、列因素影響 beta 受體阻滯劑的使用, 心衰病因,束支阻滯模式, QRS 寬度,二尖瓣返流面積,LV 收縮和舒張末期容積,N = 25,Yu CM, et al, Circulation 2002;105:438-445,MIRACLE,CRT治療改善生活質(zhì)量和NYHA 分級,* P 0.05,1. NEJM 2002;346:1845-53 2. NEJM 2001;344:873-80 3. Eur Heart J 2002;23:1780-1787 4. /cdrh/pdf/P010012b.pdf. Accessed August 2, 2002 5

9、. JAMA 2003; 289:2685-94,NYHA: 改善至少1級,平均生活質(zhì)量評分變化 (MLWHF),MIRACLE,CRT改善運動能力,* P 0.05,1. NEJM 2002;346:1845-53 2. NEJM 2001;344:873-80 3. /cdrh/pdf/P010012b.pdf. Accessed August 2, 2002 4. JAMA 2003; 289:2685-94,平均最大VO2變化,平均6分鐘步行距離變化,Ml/kg/min,MIRACLE,以上研究，特別是2002年公布的MIRACLE研究表明CRT較單用

10、藥物組可以顯著改善NYHA分級、6分鐘步行距離、運動能力和生活質(zhì)量。 CRT治療是否可以降低死亡率？2005年3月ACC公布的具有里程碑意義的CARE HF 研究明確回答了這個問題：Yes！,小結(jié)：,CARE HF 研究,The Effect of CArdiac REsynchronization on Morbidity and Mortality in Heart Failure,入選標(biāo)準(zhǔn)(I),18歲 NYHA III/IV,心衰至少持續(xù)6周 已接受標(biāo)準(zhǔn)藥物治療 LVEF=30mm/m（除以身高參數(shù)) QRS=120ms,入選標(biāo)準(zhǔn)（II),如果患者QRS 在120ms與149ms之間，

11、則需滿足下列3條心臟收縮不同步標(biāo)準(zhǔn)中的兩條： 主動脈射血前間期延遲140ms 心室間機械延遲40ms 左室后外側(cè)壁激動延遲,主動脈射血前間期和左右心室間機械延遲,主動脈射血前間期Aortic Pre-ejection interval (APEI) 由心電圖上 Q波到主動脈瓣開放的這段時間 (Figure at right) 正常值 = 9314 ms1 不同步者 = ?; 有LBBB時133 30 ms,1 140 ms proposed2 左右心室間機械延遲 (IVMD) IVMD = APEI 減去心電圖上Q波到肺動脈瓣開放的時間 (figure below right) 正常值 8 m

12、s1 不同步者 = ?; 40 ms2 and 20 ms3 proposed,Data Sources: 1. Grines C, et al. Circulation 1989; 79: 845-853 2. Cleland JGF, et al. Eur J Heart Fail 2001;3:481-489 3. Achilli A, et al. JACC 2003;42:2117-24,研究方案,心衰患者根據(jù)NYHA進行分層隨機 接受心臟再同步治療患者采用 Insync/Insync III Attain左室遞送系統(tǒng) 左室電極經(jīng)靜脈放置于可起搏左室后外側(cè)或外側(cè)的部位,患者基線資料(

13、I),心臟再同步治療與對照組相比使全因死亡率或因心血管病住院聯(lián)合終點下降37%,全因死亡率或心血管住院率聯(lián)合終點,心臟再同步治療與對照組比較，所有原因死亡率下降36%,全因死亡率終點,血流動力學(xué)、心超和生化指標(biāo)評價,結(jié)論,心臟再同步治療較單純藥物治療 顯著降低全原因死亡率 顯著降低全原因死亡率或主要心血管原因住院的聯(lián)合終點達37% 顯著減少心衰癥狀,改善心功能和生活質(zhì)量 心衰惡化死亡和猝死均下降,反映了心臟功能改善帶來的益處,在2005ESC9月7日會議上公布繼續(xù)隨訪 另外7個月CARE HF的數(shù)據(jù),死亡率下降40%,心衰惡化死亡下降45%,猝死危險下降45%,CARE-HF結(jié)論,- CRT可

14、降低全因死亡率。 - CRT可減少心臟猝死及心衰惡化導(dǎo)致的死亡。,CRTICD 治療是否可以給患者帶來更大益處？,平行、隨機臨床試驗,OPT = 最佳藥物治療 ICD = implantable cardioverter defibrillator. BVP = biventricular pacing.,COMPANION: 2004 NEJM,目的: 評判是否雙室 ICD 降低全原因住院和死亡率;降低心源性死亡;增加總生存率;改善運動能力,N=1520例,COMPANION: 基線特征,主要研究終點： CRT和CRTD均明顯降低全原因死亡率和全原因住院率的復(fù)合終點,二級終點：全原因死亡率C

15、RT-D可降低36，P=0.003 CRT可以降低24%，P=0.059,COMPANION試驗結(jié)論,在中重度心衰、NYHA III/IV及QRS波增寬患者中，在全面藥物治療的基礎(chǔ)上： CRT或CRT-D降低死亡率住院率 CRT-D可以降低死亡率，其中2/3的 降低死亡率效應(yīng)來自CRT （雙室起搏）,為什么CARE HF 研究證實CRTP可以降低死亡率，而COMPANION顯示CRT-D降低死亡率？,CARE HF vs COMPANION,COMPANION研究 入選患者只要求QRS=120ms 隨訪時間一年 缺血性患者更多 病情更重（對照組年死亡19） CARE HF研究 患者QRS在12

16、0149ms之間，則需超聲檢測有無收縮不協(xié)調(diào)（普通超聲） 隨訪時間2.5-3年 非缺血性心肌病更多 病情相對較輕(對照組年死亡率12。6） 以上區(qū)別可以解釋為何CARE HF研究中CRT-P 降低死亡率36% 而COMPANION研究中單純CRTP治療降低死亡率24%。 這一差異再次強調(diào)了CRT的治療針對的是合并收縮不協(xié)調(diào)的心衰,CARE HF,當(dāng)室速或室顫發(fā)生時，CRT治療本身并不能夠予以阻止和治療 CRT降低猝死主要是由于心功能改善、左室重構(gòu)逆轉(zhuǎn)所致 CRT+ICD對猝死風(fēng)險較大患者可以帶來更大益處,2009 REVERSE,2004MIRACLE ICD,Primary Obj: Pea

17、k V02,Primary Obj: Packers HF Clinical Composite,Primary Obj: mortality or HF events,Primary Obj: total mortality + HF hospitalisation,But what about CRT in mild HF?Landscape of CRT Trials in NYHA I-II,2009 MADIT-CRT n=1820,2010 RAFT n=1800,Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial with

18、 Cardiac Resynchronization Therapy (MADIT-CRT),N Engl J Med 2009;,MADIT- CRT,隨機，多中心臨床研究 研究假設(shè): 在輕度癥狀的缺血(NYHA I or II)或非缺血(NYHA II)，寬 QRS (0.13s), 低EF (0.30)的患者中，與單獨的ICD治療相比， CRT-D能降低全因死亡或HF事件復(fù)合終點，無論哪個先發(fā)生 一級終點： 任何原因的死亡或非致命的心衰事件，無論哪個先發(fā)生,MADIT- CRT,入選標(biāo)準(zhǔn): 缺血性心臟病: 過去3個月內(nèi)NYHA分級I 或II級; 入選3個月之前有一次或多次臨床記錄的心肌梗

19、死， 3個月之前有一次或多次冠狀動脈旁路移植或PCI 術(shù). 或非缺血性心臟病包括擴張型心肌病過去3個月內(nèi)NYHA分級II級 同時滿足以下條件： 穩(wěn)定優(yōu)化的藥物治療. 射血分?jǐn)?shù) or = 130 ms. 竇性節(jié)律（包括 RBBB和I度房室阻滯PR 250 ms.) 年齡大于 21歲,MADIT- CRT,n=1820,ICD (n=731),CRT-D (n=1089),125個中心,3:2,入選和隨訪,平均隨訪2.4年,MADIT-CRT: Kaplan-Meier 無心力衰竭事件和生存率估計,34%,CRT-D:ICD 亞組風(fēng)險比,缺血性心肌病和非缺血性心肌病從CRT-D治療中的獲益相同,M

20、ADIT-CRT: 結(jié)論,與ICD相比 在無癥狀或輕度癥狀的缺血或非缺血心肌病(EF and QRS)患者中，CRT-D 降低34%死亡或心衰事件風(fēng)險 CRT-D益處來自于降低41%第一次HF事件風(fēng)險 女性比男性、較寬QRS比較窄QRS患者中CRT治療更有效 CRT-D有效預(yù)防輕度癥狀心臟病患者的心衰風(fēng)險,Cardiac Resynchronization Therapy Prevents Disease Progression in NYHA Class I and II Heart Failure Patients: 24 month results from the European c

21、ohort of the REsynchronization reVErses Remodeling in Systolic left vEntricular dysfunction trial Jean-Claude Daubert, Rennes, France On Behalf of the REVERSE Investigators and Coordinators,Purpose and Design,評估CRT對REVERSE中的262歐洲患者長期益處，預(yù)期隨訪24個月 隨機，雙盲，平行對照臨床試驗 研究終點： 一級終點：心衰的臨床復(fù)合反應(yīng)，比較CRT OFF和CRT ON兩組

22、中病情惡化的患者比率。 預(yù)期的動力學(xué)二級終點: 比較CRT OFF和CRT ON 兩組左心室收 縮末容積指數(shù)（ lvesvi ）。,NYHA Class II or I （先前有癥狀） QRS 120 ms; LVEF 40%; LVEDD 55 mm 優(yōu)化的藥物治療 (OMT) 無永久心臟起搏 有或沒有ICD適應(yīng)征,入選標(biāo)準(zhǔn),684 入選 (2004-2006),610 病人隨機 U.S. 343 (56%); Europe 262 (43%); Canada 5 (1%),CRT OFF 191 Patients,CRT ON 419 Patients,621 成功植入CRT (97%),

23、- 42不合格或退出,- 11在成功的植入后退出,入選與隨機,262 patients (歐洲) 隨訪24月,CRT OFF 82 Patients,CRT ON 180 Patients,一級終點：臨床復(fù)合反應(yīng),1 Linde C, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1834-43. 2 Daubert C, et al. J Am Coll Cardiol 2009;54(20):1837-46.,動力學(xué)二級終點: LVESVI,1 Linde C, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1834-43. 2 Daubert

24、C, et al. J Am Coll Cardiol 2009;54(20):1837-46.,發(fā)生第一次住院或死亡時間,Number at Risk CRT OFF 82 79 76 70 39 CRT ON 180 176 173 168 77,REVERSE中歐洲人群24個月的結(jié)果顯示在優(yōu)化藥物治療下的無癥狀和輕度癥狀的HF患者中：CRT 改善臨床結(jié)果 改善心室結(jié)構(gòu)和功能 在輕度癥狀的HF患者中，可減緩疾病的進程 Note: FDA has not yet reviewed the clinical data to determine whether or not CRT system

25、s are safe and effective in this patient population.,結(jié)論,問題1,對于NYHA I 級的患者CRT是否有效，證據(jù)是否足夠？ 在REVERSE（歐洲24月）和MADIT CRT臨床研究中，對于輕度心衰患者CRT分別降低全因死亡和HF住院復(fù)合終點62%和34%，但是在這兩個研究中，NYHA II級的患者占80%以上，雖然亞組分析也顯示NYHA I 級的患者CRT的治療優(yōu)于沒有CRT的治療，我們是否通過這兩個臨床就有足夠的證據(jù)說CRT 對NYHA I 級的患者有效？對于NYHA I級的患者是否要給與CRT的治療？,REVERSE (12m),MA

26、DIT CRT,問題2,對于NYHA I或II的患者，選擇CRT治療的QRS波是否要求更寬 在REVERSE和MADIT CRT中，我們發(fā)現(xiàn)QRS波大于150ms的患者才能從CRT中獲益，這是否意味著對于輕度心衰的患者，選擇CRT治療時，QRS波的要求是150ms，而不是CRT指南中的120ms？,REVERSE (12m),MADIT CRT,問題3,在NYHA I或II患者中，CRT對于 死亡率 影響到底如何？ 由于NYHA I 或II患者的死亡率較低，CRT改善輕度心衰患者的疾病進程，是否能降低NYHA I 或II級患者的全因死亡率，目前REVERSE和MADIT CRT都不能給我們答案

27、，是否需要更大規(guī)模的臨床去證實CRT對輕度心衰患者死亡率的影響？,特殊類型患者中的處理,需傳統(tǒng)右室起搏的患者 房顫患者 QRS 波狹窄的患者 冠狀竇植入失敗的病例 有心臟移植可能的患者,Result of Pacing to Avoid Cardiac EnLargement (PACE) Trial,背景,已被公認(rèn)的LV收縮功能的損害 不能預(yù)期的死亡和心衰住院率(DAVID trial) 有標(biāo)準(zhǔn)起搏適應(yīng)證患者的不良臨床結(jié)果 容易達到，相對穩(wěn)定,右心室心尖部（RVA）起搏,臨床前的數(shù)據(jù)：保護心肌功能BiVRVA （正常EF） 急性血流動力學(xué)：保護LV收縮功能BiVRVA （正常EF） 臨床研究

28、：改善活動能力和生活質(zhì)量 BiVRVA (LV功能不全),雙心室（BiV）起搏 vs. RVA起搏,假設(shè)和研究設(shè)計,前瞻性，多中心，雙盲，隨機研究檢驗在標(biāo)準(zhǔn)起搏適應(yīng)證和正常LVEF的患者中是否心房同步的BiV起搏在保護LV收縮功能和避免不良的LV結(jié)構(gòu)重構(gòu)上優(yōu)于RVA起搏 研究終點：,一級終點,12月時LVEF 12月時LVESV,二級終點,LVEDV 6分鐘步行距離 生活質(zhì)量評分（SF-36）,患者,有標(biāo)準(zhǔn)起搏適應(yīng)證且有正常LVEF(45%),入選標(biāo)準(zhǔn),持續(xù)性AF 急性冠脈綜合癥 經(jīng)皮冠脈介入或CABG3月 預(yù)期壽命6月 心臟移植接受者 懷孕婦女,排除標(biāo)準(zhǔn),一級終點比較,EF絕對差異7%,LV

29、ESV絕對差異8.1ml,討論,RVA起搏第一年LVEF下降7% 12月時9位患者EF45%, 8位（89%）發(fā)生在RVA起搏組 基線LV收縮功能正常和不正常的患者均從BiV起搏中獲益 RVA和BiV起搏兩組之間6分鐘步行距離或生活質(zhì)量沒有差異,研究主要發(fā)現(xiàn),研究局限 小樣本，沒有臨床事件差異 BiV起搏的成功率（92）低于傳統(tǒng)雙腔起搏,研究局限,結(jié)論,第一個隨機，對照研究顯示在心動過緩起搏適應(yīng)證且正常射血分?jǐn)?shù)的患者， RVA起搏對LV收縮功能和重構(gòu)的有害作用可以被BiV起搏預(yù)防,PACE研究,MUSTIC ( 第二組: AF) (NEJM 2002),獨特性: 第一個隨機，對照研究房顫病人

30、結(jié)論： 雙心室起搏明顯提高運動耐量 NYHA II級適應(yīng)證的EF由 35% 改為 30% ; AF患者適應(yīng)證的等級下降.,2012 ESC vs 2010 ESC,2012 ESC vs 2010 ESC,NYHA III級和非臥床IV級，藥物優(yōu)化治療的心衰患者,2012 ESC vs 2010 ESC,NYHA II級，藥物優(yōu)化治療的心衰患者,2012 ESC vs 2010 ESC,NYHA II級-IV級，藥物優(yōu)化治療的永久AF或有傳統(tǒng)起搏適應(yīng)證的心衰患者,2012 ACCF/AHA/HRS Focused Update Incorporated Into the 2008 Guidel

31、ines for Device-Based Therapy of Cardiac Rhythm Abnormalities Developed in Collaboration With the American Association for Thoracic Surgery, Heart Failure Society of America, and Society of Thoracic Surgeons,DBT Guideline Slide Set,Cardiac Resynchronization Therapy in Patients With Systolic Heart Fa

32、ilure,CRT適用于左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF) 小于或等于35%，竇性節(jié)律，LBBB且QRS時限大于或等于150ms，優(yōu)化藥物治療下（GDMT），NYHA II，III或非臥床IV級的患者. (Level of Evidence: A for NYHA class III/IV; Level of Evidence: B for NYHA class II).1 CRT對于LVEF小于或等于35%，竇性節(jié)律，LBBB且QRS時限在120至149 ms，GDMT下，NYHA II，III或非臥床IV級的患者是有用的.2 CRT對于LVEF小于或等于35%，竇性節(jié)律，非LBBB且QRS時限大于或等于150ms，GDMT下，NYHA III/非臥床IV級的患者是有用的.2,A,Modified recommendation (specifying CRT in patients with LBBB of 150 ms; expanded to include those with NYHA class II symptoms). New R