1、腎性繼發(fā)性甲旁亢的發(fā)病機(jī)制及治療,1,腎性繼發(fā)性甲旁亢,一、定義 二、發(fā)病機(jī)制 三、臨床表現(xiàn) 四、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查 五、治療,2,GFR降低鈣和磷代謝障礙繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn),PTH骨溶解、骨質(zhì)脫鈣骨軟化、骨質(zhì)疏松、佝僂病,Ca2+.P乘積常數(shù)70轉(zhuǎn)移性鈣化 （骨質(zhì)硬化、軟組織鈣鹽沉積）,一.定義,3,慢性腎臟疾患 腎單位 GFR GFR VitD3 血磷 腎排磷 腎排磷 酸中毒 腎排磷 血磷、血鈣 血磷 腎小管重吸收磷 PTH 血鈣 （健存腎單位） 血鈣 溶骨 腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良 “矯正” “失衡”,二.發(fā)病機(jī)制矯枉失衡學(xué)說(shuō)（高磷低鈣）,4,血鈣,慢性腎衰,1,25(OH)2D3 ,血C

2、a2+ ,磷潴留,胃腸道鈣吸收,5,1,25(OH)2D3 ,直接作用,抑制PTH基因轉(zhuǎn)錄作用 甲旁腺Vit D受體 抑制甲旁腺細(xì)胞增殖作用 鈣受體表達(dá) 調(diào)節(jié)PTH分泌鈣定點(diǎn),間接作用,腸吸收鈣 骨骼對(duì)PTH作用抵抗,甲狀旁腺功能異常,低鈣血癥,甲狀旁腺功能亢進(jìn),1,25(OH)2D3降低引起繼發(fā)性甲旁亢機(jī)制,6,二、其他發(fā)病機(jī)制,PTH 降解減少 PTH 抵抗：需較正常人高的PTH水平，才能維持正常血鈣水平 靶器官對(duì)PTH反應(yīng)下降 酸中毒 尿毒癥毒素等,7,臨床表現(xiàn),8,皮膚：瘙癢 1.皮膚鈣沉積 2.高PTH血癥 肌肉：肌肉軟弱、無(wú)力、肌病。,關(guān)節(jié)：急性關(guān)節(jié)炎和假性痛風(fēng)，如肩周炎， 影響上

3、肢抬舉。,9,骨骼,骨痛、骨骼畸形。 骨痛常見(jiàn)，多見(jiàn)于承重骨、足跟、髖骨。 胸廓畸形（胸骨前凸、胸椎后凸）、身高縮短，甚至脊柱壓縮性骨折，骨盆、下肢骨折。,10,轉(zhuǎn)移性鈣化 血管：透析血管瘺容易栓塞，血管腔狹窄，嚴(yán)重者引起肢端缺血壞死。 心臟：嚴(yán)重時(shí)可加重瓣膜關(guān)閉不全或狹窄，出現(xiàn)明顯心臟雜音；心肌鈣化可加重心肌病變、心力衰竭；傳導(dǎo)束鈣化可導(dǎo)致度、度甚至度傳導(dǎo)阻滯，嚴(yán)重者致阿斯綜合征。 肺： 致肺間質(zhì)病，肺部易感染，肺功能減退。 胃： 頑固性食欲減退，嚴(yán)重者可致胃出血。 腦： 出現(xiàn)性格變態(tài)、脾氣古怪，腦功能障礙，腦電圖有相應(yīng)改變。 骨髓：呈頑固性貧血，對(duì)促紅細(xì)胞生成素治療抵抗，血 小板功能下降。

4、,11,Brown Tumor：甲旁亢所致囊狀纖維性骨炎時(shí)在骨內(nèi)發(fā)生并取代骨質(zhì)的一種巨細(xì)胞肉芽腫。,12,Brown Tumor,13,實(shí)驗(yàn)室檢查,1. 鈣、磷、鎂水平：重度甲旁亢呈高鈣、高磷，血鎂通常升高。 2.血PTH：iPTH600（pg/ml） ，大于正常值6倍。 3.血1,25(OH)2D3 、1（OH）D3 ：濃度下降。,14,骨形成的生物學(xué)標(biāo)記物 （1）骨鈣素（BGP）：由骨細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的一種具生物活性的非膠原蛋白，是骨形成的一個(gè)靈敏的生化指標(biāo)，在甲旁亢時(shí)血BGP升高。 （2）型前膠原羧基前肽（PICP）：由型前膠原肽鏈形成型膠原分子過(guò)程中，在前膠原羧基蛋白酶的作用下修剪所得。

5、其分子量為100000D，不通過(guò)腎小球基底膜，由肝臟代謝清除，可反映骨形成情況。,15,4.骨吸收的生物學(xué)標(biāo)記物： （1）骨特異性堿性酸酶(ALP-BAP)：反映PTH對(duì)骨的作用及成骨細(xì)胞活性，和I型前膠原C端肽升高。 （2）型膠原羧基調(diào)聚肽（ICTP）：型膠原分解代謝產(chǎn)物，可反映骨吸收情況。 （3）吡啶酚（PYD）和脫氧吡啶酚（DPD）：成熟型膠原的交聯(lián)物，在骨吸收、膠原降解時(shí)釋放到血中，不經(jīng)代謝，經(jīng)尿排出，在尿中含量不受飲食影響，能較好反映骨吸收，但腎衰竭患者尿PYD、DPD變化及其與骨組織形態(tài)學(xué)的相關(guān)性尚需進(jìn)一步研究。,16,B型超聲,1. 腺體增大，形態(tài)多樣，以卵圓形及不規(guī)則型多見(jiàn)。

6、2. 下甲狀旁腺增生常多于上甲狀旁腺，左、右側(cè)增生的 數(shù)量無(wú)明顯差異。 3. 增生的甲狀旁腺與周?chē)M織界限清晰。 4. 腺體內(nèi)部回聲低，部分可有液化，液化區(qū)PTH水平明 顯高于正常。 5. 可見(jiàn)鈣化灶，在10mm以上者可有環(huán)形鈣化灶。,17,1.腺體周?chē)醒馨@，與甲狀腺及周?chē)M織形成 顯界限。 2.腺體內(nèi)有豐富的動(dòng)靜脈血流，較大腺體內(nèi)可呈網(wǎng)狀 分布，輕度增大的腺體內(nèi)僅見(jiàn)點(diǎn)狀血流。,彩色多普勒,在腺體內(nèi)能引出典型的單峰低阻動(dòng)脈血流頻譜和 平穩(wěn)的靜脈血流頻譜。,脈沖多普勒,18,19,X線(xiàn)檢查,1.骨皮質(zhì)變薄 2.全身骨骼普遍脫鈣 3.骨硬化 4.假性囊性病變,20,治 療,21,一、內(nèi)科治療

7、,22,1、控制高血磷,（1）限制磷的攝入 a.限制蛋白質(zhì)攝入，0.6g/(kgd) b.透析患者，蛋白質(zhì)攝入11.5 g/(kgd) c.飲食磷攝入控制在6001200mg/d d.限制含鎂飲食,23,（2）磷結(jié)合劑,a鋁磷結(jié)合劑：存在招致血鋁升高危險(xiǎn)，骨、中樞神 經(jīng)毒性現(xiàn)不主張使用。 b. 鈣磷結(jié)合劑 碳酸鈣：含鈣元素40，可降血磷、升血鈣，抑 制PTH分泌，不增加鈣磷乘積，糾正 酸中毒，劑量3-10g/d，注意高鈣血癥。 醋酸鈣：含鈣元素25?？焖偃芙?，有效結(jié)合磷， 有研究證明醋酸鈣效率高且鈣吸收少。 酮酸鈣：控制血磷在4555mg/l。,24,鈣磷結(jié)合劑,胃腸道,結(jié)合磷,磷吸收,血鈣,

8、鈣磷骨沉積 鈣磷軟組織沉積,PTH,骨釋放磷,血磷,25,c新型磷結(jié)合劑 .聚丙烯胺-鹽酸鹽 renagel：不含鈣、鋁，輕中 度降磷，具有降脂作用，不易引起高鈣血癥 .鑭磷結(jié)合劑：組織吸收少，毒性小 .鐵磷結(jié)合劑：補(bǔ)充鐵劑同時(shí)結(jié)合磷，如葡萄聚糖鐵、 麥芽糖鐵、右旋糖苷鐵、枸櫞酸銨鐵、氯化鐵等,26,（3）磷轉(zhuǎn)運(yùn)體阻斷劑,煙酰胺及其類(lèi)似物,鈉磷同向轉(zhuǎn)運(yùn)體 b 表達(dá),影響,糞便排磷,增加,膦甲酸,鈉磷同向轉(zhuǎn)運(yùn)體 ,27,（4）加強(qiáng)磷清除,a.通過(guò)彌散、對(duì)流、兩室模型進(jìn)行 b.透析始1-2小時(shí)清除效果好，以后漸差 故認(rèn)為日間短時(shí)透析能改善高血磷 c.清除量取決于血磷濃度、透析膜面積、超濾率和血透頻

9、次 d.腹透不比血透清除磷更具優(yōu)勢(shì)。,傳統(tǒng)血透4小時(shí)，血流速300ml/min，透析液流速500ml/min，大約除磷500-600mg。,28,2.維持血鈣水平及鈣受體激動(dòng)劑,a.防止低鈣,b.預(yù)防高鈣 和異位鈣化,補(bǔ)鈣 11.5g,降磷,活性 維生素D,監(jiān)測(cè)血鈣,服用鈣磷結(jié)合劑 活性維生素D 及其他鈣劑,目的：維持輕度正鈣平衡,嚴(yán)重 軟組織 鈣化,透析液鈣 1.5mEq/L (Llach F等，1996),低鈣透析 1.0-1.5mEq/L （Fernandez E等，1994）,29,鈣受體激動(dòng)劑 calcimimetics,1.苯烷基胺類(lèi)化合物 2.模仿、增強(qiáng)細(xì)胞外Ca2+作用 3.以

10、 NPS R-467 和 NPS R-568 為代表，后者的效力是前者 的2倍；,30,降鈣素分泌,甲狀旁腺組織增生,鈣受體激動(dòng)劑,治療腎性骨病,血PTH ,鈣濃度,減少成骨活性 破骨細(xì)胞活性,破骨細(xì)胞活性 骨骼重吸收,31,3.活性維生素D3及其衍生物,活性維生素D3,腸道吸收Ca,血鈣,PTH,甲狀旁腺,前PTH原基因轉(zhuǎn)錄 前PTH原mRNA,細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度,甲狀旁腺 細(xì)胞增生,32,1,25(OH)2D3,適應(yīng)癥 1、 CKD 3、4、5期的患者，血漿PTH超過(guò)相應(yīng)目標(biāo)范圍時(shí)（CKD3期 70pg/ml,CKD4期110pg/ml，CKD5期300pg/ml），需給予活性維生素D制劑

11、。 2、活性維生素D治療前必須糾正鈣、磷水平異常，使CaP55mg/dl 3、非腎功能迅速惡化及不愿隨訪(fǎng)的患者 應(yīng)根據(jù)iPTH 水平，合理應(yīng)用活性維生素D。在應(yīng)用過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)血 iPTH、鈣、磷水平，調(diào)整藥物劑量。,33,重度甲旁亢1,25(OH)2D3使用方法,1. 口服沖擊療法：,PTH 600pg/dl 2 - 4 g/次,腹透 2次/周,血透 23次/周,PTH 1200pg/dl 4 - 6 g/次,2. 靜脈注射療法：適用于血透患者,PTH 600pg/dl 2 - 4 g/次,PTH 1200pg/dl 4 - 6 g/次,血透時(shí),34,1,25(OH)2D3治療的副作用及治療

12、失敗,1.高磷血癥 降磷治療 2.高鈣血癥 低鈣透析,口服1,25(OH)2D3 高磷和高鈣發(fā)生率分為70%和75%。 靜脈用藥發(fā)生率相對(duì)較低。 詳見(jiàn)活性維生素D 在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專(zhuān)家共識(shí),35,新型VitD3衍生物,特點(diǎn)： 1.顯著降低PTH合成及釋放，無(wú)高血鈣 2.保留活性維生素D參與VDR結(jié)合的A 環(huán) 3.修改D環(huán)和側(cè)鏈,36,新型VitD衍生物,改變VitD結(jié)合 蛋白 DBP的 親和力,與其他載 體如脂蛋 白結(jié)合,改變細(xì) 胞攝取,活性代謝 產(chǎn)物細(xì)胞 內(nèi)聚集,獨(dú)特的膜 結(jié)合受體 mVDR激 活非基因 途徑,不同的降 解滅活速 度,改變VDR-RXR性狀,37,幾種新型

13、VitD衍生物,1. 1- 羥維生素D2：Hectoral，肝內(nèi)代謝，不引起血鈣升高，使 用時(shí)不需調(diào)整鈣磷結(jié)合劑劑量。（Goodman WG等，2001） 2. 22oxa1,25（OH）2D3：OCT，短暫刺激腸道對(duì)鈣吸收，很少 產(chǎn)生高鈣血癥，主要聚積在甲狀旁腺細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)抑制甲狀旁腺 細(xì) 胞的生長(zhǎng)減少PTH分泌。（Schroeder NJ等，2000） 3. 19nor1,25（OH）2D2：Paricalcitol，抑制尿毒癥甲狀旁 腺生 長(zhǎng)和分泌，上調(diào)腸道VDR表達(dá)作用弱，不易引起高血鈣、高 血磷。（Takahasih F等，1997；Martin KJ等，1998） 4. 21,25

14、（OH）2D3：ED71，增加骨形成，降低骨吸收，增加 骨密度。 5. 24,25（OH）2D3：可不依賴(lài)血鈣水平而直接抑制PTH對(duì)骨的作用。,38,治療前,VitD治療后,Brown Tumor,39,治療前,活性維生素D治療后,假性骨折,40,4.化學(xué)性甲狀旁腺切除（甲狀旁腺局部注射乙醇法）,可使增生的甲狀旁腺硬化，體積縮小，從而抑制PTH的合成和/或分泌和甲狀旁腺的增生。,41,選擇性經(jīng)皮乙醇注射注射適應(yīng)征,1. 血清鈣濃度正常，但血清PTH400pg/ml 2. 血清學(xué)指標(biāo)、影響學(xué)檢查或骨活檢診斷高轉(zhuǎn)換型骨病 3. 超聲證實(shí)穿刺針至少可達(dá)一個(gè)增大的甲狀旁腺 4. 對(duì)藥物治療抵抗 5.

15、病人接受 6. 排除鋁中毒性骨病,42,1.增生甲狀旁腺腺體數(shù)量 3 個(gè) iPTH 2000 pg/dl，療效差 2. 部分難治性繼發(fā)性甲旁亢外科手術(shù)療效優(yōu)于乙醇注射 3. 有些患者需配合活性維生素D3 沖擊 4. 定期檢查iPTH 及生化指標(biāo)，合理調(diào)整藥物以鞏固療效,注意,43,5.糾酸,44,常用的SHPT的治療,鈣鹽的補(bǔ)充,KS的服用,調(diào) 節(jié) 透 析 度Ca+ 濃 度,限制磷攝入,磷結(jié)合劑的應(yīng)用,改變透析方式,LPD + KS,活性維生素D制劑,PTX,甲狀腺局部注射溉純 或酒精,CaR增敏劑 的 應(yīng) 用,LDP + KS,活性維生素D制劑,適 當(dāng) 提 高 血 鈣 水 平 上 調(diào)VDR,LDP + KS