1、第 3 章 藥物代謝動(dòng)力學(xué),Chapter 3 Pharmacokinetics,掌握,簡(jiǎn)單擴(kuò)散及影響因素（特別強(qiáng)調(diào)藥物所處環(huán)境PH值和藥物解離度對(duì)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的影響），離子障的概念。 吸收、首關(guān)消除、肝腸循環(huán)的概念。 消除的概念，一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的概念和特點(diǎn)，穩(wěn)態(tài)血藥濃度的概念。 藥代動(dòng)力學(xué)基本參數(shù)：消除半衰期、生物利用度的概念、計(jì)算公式，理解其藥理學(xué)意義。,熟悉,被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、易化擴(kuò)散的概念及特點(diǎn)。 肝藥酶概念及特性。藥物分布、再分布，血漿蛋白結(jié)合率，結(jié)合型藥物的特點(diǎn)，血腦屏障和胎盤屏障。藥物的生物轉(zhuǎn)化：藥酶抑制劑、藥酶誘導(dǎo)劑；藥物的排泄：腎臟排泄，膽汁排泄。 零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的概念、特

2、點(diǎn)。 表觀分布容積概念及意義；負(fù)荷量、清除率的含義。,了解,各種給藥途徑對(duì)藥物吸收的影響。,Drug Administration,Drug Concentration in Systemic Circulation,Drug in Tissues Of Distribution,Drug Metabolism or Excreted,Drug Concentration at Site of Action,Pharmacologic Effect,Clinical Response,Toxicity,Efficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,Abs

3、orption,Distribution,Elimination,Pharmacokinetics,(3)metablism,(4)Excretion,藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics),Pharmacokinetics簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)，主要研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律。,第 一 節(jié),第二章,Drug Transport,藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),一、藥物通過細(xì)胞膜的方式,簡(jiǎn)單擴(kuò)散,載體轉(zhuǎn)運(yùn) 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 易化擴(kuò)散,濾過,簡(jiǎn)單擴(kuò)散,濾 過,載體轉(zhuǎn)運(yùn) 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 易化擴(kuò)散,簡(jiǎn)單擴(kuò)散 (Simple diffusion, Passive diffusion),脂溶性物質(zhì)直接溶于膜

4、的類脂相而通過,體內(nèi)大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式,離子障 ion trapping,分子型極性低，親脂，可通過膜； 離子型相反,特 點(diǎn)： 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與脂溶度lipid solubility成正比 依靠濃度差，不耗能。 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度 (pKa) 有關(guān),離子型藥物被限制在使其變成離子膜的那一側(cè)，不可自由穿透。即非離子型即分子型脂溶性好，可自由穿透。,離子障 ion trapping,酸性藥 (Acidic drug): HA H+ + A 堿性藥 (Basic drug): BH+ H+ + B (分子型),酸性藥 (Acidic drug): HA H+ + A 堿性藥 (

5、Basic drug): BH+ H+ + B (分子型),pH和pKa決定藥物分子解離多少,HA,H+,A,HA,HA,A,A,H+,H+,OH-,OH-,H2O,H2O,A,A,H+,H+,Ka =, H+ A HA,pKa = pH - log, A HA, A HA,10 pH-pKa =,酸性藥 ：,堿性藥：,pH和pKa決定藥物分子解離多少,A + H+HA,HAH+ + A, A HA,10pH-pKa =,pH=7,pH=4,1,1,102,105,色甘酸鈉 (Cromolyn Sodium)：pKa=2, 酸性,= 107-2 = 105, A HA,10pH-pKa =,=

6、 104-2 = 102,總量 100001,總量 101,某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？,?,問 題,黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道48（=1010m ），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量100者即不能通過,水溶性小分子藥物通過細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響,2. 濾過（Filtration）,毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過,3主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (Active transport),逆濃度梯度，耗能 特異性（選擇性） 飽和性 競(jìng)爭(zhēng)性,需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn),特點(diǎn)：,4易化擴(kuò)散 (Facilita

7、ted diffusion; Carrier-mediated diffusion）,需特異性載體 順濃度梯度，不耗能,藥物的體內(nèi)過程 Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion,第 二 節(jié),Process of Drug in the Body,藥物經(jīng)過給藥部位進(jìn)入直至排出機(jī)體的過程。 包括藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excretion)，即ADME。 代謝和排泄都是藥物在體內(nèi)逐漸消失的過程，統(tǒng)稱為消除(elimination)。,(4)Excretion,

8、(3)metablism,吸收 Absorption,藥物自給藥部位經(jīng)細(xì)胞組成的屏蔽膜進(jìn)入血液循環(huán)的過程,True or False ？,靜脈給藥的吸收速度最快,Routes of Administration,(1) 口服給藥 (Oral ingestion),吸收部位,停留時(shí)間長(zhǎng)，經(jīng)絨毛吸收面積大,毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富,pH5-8，對(duì)藥物解離影響小,主要在小腸,首關(guān)消除 (First pass eliminaiton),First Pass Elimination 藥物在腸道吸收后，通過門脈進(jìn)入肝臟，部分藥物在通過腸黏膜及肝臟時(shí)被滅活代謝，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象,首過消除高的藥

9、物藥效下降多 所以要加大劑量,True or False ？,舌下給藥和直腸給藥可以完全避免首過消除,True or False ？,舌下 很大程度避免,直腸 一定程度避免,（2）注射給藥 靜脈注射iv 靜脈滴注iv in drop 肌內(nèi)注射im：被動(dòng)擴(kuò)散過濾 吸收快而全 皮下注射sc,（3） 呼吸道吸入給藥 (Inhalation) 氣體和揮發(fā)性藥物 吸收迅速,（4）局部用藥 經(jīng)皮給藥 (Transdermal) 脂溶性藥物可通過皮膚進(jìn)入血液。,分布 Distribution,藥物吸收后通過血液循環(huán)到達(dá)機(jī)體各部位和組織的過程 影響因素： 血漿蛋白結(jié)合率 器官血流量 藥物與組織親和力 體液的p

10、H和藥物的解離度 體內(nèi)屏障,血漿蛋白結(jié)合率,血中與蛋白結(jié)合的藥物占總藥量的百分?jǐn)?shù) D D+P DP 可逆性、動(dòng)態(tài)平衡、暫時(shí)失活、臨時(shí)儲(chǔ)庫 特異性低、競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合、置換現(xiàn)象 血漿蛋白過少或變質(zhì)，蛋白結(jié)合率，易中毒,Effects of plasma protein binding Free fraction: active, excreted, metabolized the more binding, the less active drug the more binding, the less excreted and metabolized: “l(fā)onger half-life”,Drug A

11、: 1000 molecules,99.9% bound,1 molecules free,100-fold increase in free pharmacologically active concentration at site of action. Effective TOXIC,+ Drug B with 94% bound,90.0% bound,100 molecules free,Drug interaction of plasma protein binding,與組織的親和力,大多數(shù)藥物在體內(nèi)的分布是不均勻的，呈現(xiàn)一定的器官選擇性 藥物的一種儲(chǔ)存現(xiàn)象 不可逆的組織結(jié)合與藥

12、物的不良反應(yīng)有關(guān),器官血流量與再分布,藥物再分布 redistribution,血管,心,肝,腦,脂肪,藥物先分布于血流量大的組織器官，隨后向其他組織器官轉(zhuǎn)移的這種現(xiàn)象,PH 7.0,PH 7.4,HA,H+,A,H+,A,H+,A,H+,A,HA,HA,A,H+,H+,H+,H+,HA,弱酸性藥物中毒時(shí)，堿化血液，弱酸性藥從腦血，再腎排出 弱堿性藥物中毒時(shí)則相反,特殊細(xì)胞屏障,某些器官組織特殊解剖結(jié)構(gòu)限制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)而形成特殊的屏障 血腦屏障(blood-brain barrier) 血眼屏障(blood-ocular barrier) 胎盤屏障(placental barrier),血腦屏障,

13、在組織學(xué)上由血-腦、血-腦脊液及腦脊液-腦三種屏障組成。 高脂溶性藥物可通過脂質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。 在腦膜炎或腦炎時(shí)，對(duì)藥物通透性可增加。,血眼屏障,循環(huán)血液與眼球內(nèi)組織液之間的屏障 包括血房水屏障、血視網(wǎng)膜屏障等結(jié)構(gòu) 使全身給藥時(shí)藥物在眼球內(nèi)難以達(dá)到有效濃度 大部分眼病的有效藥物治療是局部給藥,胎盤屏障,胎兒胎盤絨毛與孕婦子宮血竇間的屏障。 所有藥物均能從孕婦體內(nèi)通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，只是程度、快慢差異。 妊娠期應(yīng)盡量避免用藥,尤其對(duì)胎兒有影響的藥物,以策安全。,3. 代謝（生物轉(zhuǎn)化) Metabolism, Biotransformation,藥物作為外源性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改

14、變稱為生物轉(zhuǎn)化或藥物代謝 主要器官肝臟,Phase I,藥物,結(jié)合,藥物,無活性,活性或,藥物,親脂,親水,排 泄,氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH),Phase II,結(jié)合,結(jié)合,內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥物或I期反應(yīng)代謝物結(jié)合,代謝步驟和方式,藥物經(jīng)過代謝后均喪失活性,True or False ？,藥物氧化代謝 (Oxidation),細(xì)胞色素P450單氧化酶系,肝藥酶 即肝微粒體細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)，由70余種同功酶構(gòu)成，是一類非專一性酶，主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，參與數(shù)百種藥物的生物轉(zhuǎn)化。,主要特點(diǎn),生物轉(zhuǎn)化的主要酶 選擇性低、活性有限 變

15、異性較大，個(gè)體差異大 易受藥物誘導(dǎo)或抑制（藥物相互作用）,能夠增強(qiáng)CYP酶活性的藥物稱為酶誘導(dǎo)劑(enzyme inducer)?？僧a(chǎn)生兩種臨床后果：使治療效果增強(qiáng)或減弱。 能夠減弱CYP 酶活性的藥物稱為酶抑制劑(enzyme inhibiter) ?？僧a(chǎn)生兩種臨床后果：使治療效果增強(qiáng)或減弱。,酶誘導(dǎo)和酶抑制,4. 排泄（Excretion),排泄途徑： 腎臟 (主要) 消化道 肺 皮膚 唾液 乳汁等,1.腎臟排泄 Renal excretion,影響腎臟排泄的因素,改變尿液pH值可以明顯改變?nèi)跛嵝曰蛉鯄A性藥物的解離度，從而調(diào)節(jié)藥物重吸收程度 經(jīng)腎小管主動(dòng)分泌的藥物，如果將由同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)藥物

16、合用時(shí)，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制(competitive inhibition)現(xiàn)象（丙磺舒+青霉素）,Liver,Gut,Feces excretion,Portal vein,膽汁排泄 (Biliary excretion) & 肝腸循環(huán),(Enterohepatic recycling),Bile duct,消 化 道 排 泄,肝腸循環(huán) hepato-enteral circulation 有的藥物在肝細(xì)胞內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合后分泌到膽汁中，經(jīng)膽汁排泄到小腸后被腸道細(xì)菌水解成為游離藥物，又被腸粘膜上皮細(xì)胞重吸收由肝門靜脈重新進(jìn)入全身循環(huán)的這種現(xiàn)象,腸道排泄,主要為 未被吸收的口服藥物 隨膽汁排泄到

17、腸道的藥物 由腸粘膜主動(dòng)分泌排入腸道的藥物,肺排泄,是某些揮發(fā)性藥物的主要排泄途徑 影響因素： 藥物的血中溶解度 肺血流量 呼吸速率,其他途徑排泄,許多藥物可通過唾液、乳汁、汗液、淚液排泄 臨床意義： 在臨床上就可測(cè)定唾液中的藥濃度來進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。 弱堿性藥物在乳汁中可達(dá)較高濃度，通過哺乳進(jìn)入嬰兒體內(nèi)產(chǎn)生藥效或不良反應(yīng)。,第三節(jié) 房室模型 Compartment Model,是藥動(dòng)學(xué)研究中按藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)速率的差異，以實(shí)驗(yàn)與理論相結(jié)合設(shè)置的數(shù)學(xué)模型 是一種抽象地假設(shè)機(jī)體是一個(gè)不分具體器官或組織、只按藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率劃分為不同房室的系統(tǒng),一室模型和二室模型,一室模型 one compartmen

18、t model,假定身體由一個(gè)房室組成，給藥后藥物立即均勻地分布于整個(gè)房室，并以一定的速率從該室消除 單次靜注給藥時(shí)，時(shí)量(對(duì)數(shù)濃度)曲線呈單指數(shù)消除,二室模型 two compartment model,假定身體由兩個(gè)房室組成，即中央室(血流豐富的器官如心、肝、腎)和周邊室(血流量少的器官如骨、脂肪) 單次靜注給藥時(shí)，時(shí)量(對(duì)數(shù)濃度)曲線呈雙指數(shù)衰減即分為分布相和消除相,體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系 Time course of drug concentration,第二章,第 四 節(jié),一、單次給藥,Time (min),Plasma aspirin concentration (mg/L),C

19、max,Tmax,單次靜脈注射,單次口服,hrs,Plasma concentration,AUC,Area under curve,藥物消除動(dòng)力學(xué) Elimination Kinetics,第二 章,第 五 節(jié),體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時(shí)間不斷變化 體內(nèi)某一部位的藥物減少速度dC/dt與該部位藥量C的關(guān)系符合： dC/dt=-kCN（N0）,一級(jí)消除動(dòng)力學(xué) (First order elimination kinetics ) n = 1 dC/dt = - kC,零級(jí)消除動(dòng)力學(xué) (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = k,first

20、-order kinetics 藥代動(dòng)力學(xué)特征,藥物的消除速率與當(dāng)時(shí)的藥量或濃度一次方成正比（恒比消除） C-t圖為指數(shù)衰減曲線，lgC-t圖為直線 同一藥物t1/2恒定，與劑量無關(guān)（t1/2=0.693/k),增加劑量不能延長(zhǎng)藥物作用的維持時(shí)間 大多數(shù)藥物按此消除,first-order kinetics,Concentration-time curve and logarithm concentration-time curve of the first-order kinetics.,zero-order kinetics 藥代動(dòng)力學(xué)特征,藥物的消除速率與當(dāng)時(shí)的藥量或濃度無關(guān)（恒量消除）

21、 C-t圖為直線，lgC-t圖為指數(shù)衰減曲線 t1/2與當(dāng)時(shí)的藥量或濃度有關(guān)，并與之成正比（t1/2=C0/2k0), t1/2隨C下降而縮短（劑量依賴半衰期） 發(fā)生于體內(nèi)藥量相對(duì)過高時(shí),zero-order kinetics,Concentration-time curve and logarithm concentration-time curve of the zero-order kinetics.,非線性消除（米曼氏速率）,少部分藥物小劑量時(shí)以一級(jí)速率消除，而在大劑量時(shí)以零級(jí)速率消除。 描述這類藥物的消除速率需要將兩種速率類型結(jié)合起來，通常以米-曼氏方程式描述，即Michaelis-

22、Menten方程式。,低濃度 (10mg/L): 零級(jí),混 合 速 率 動(dòng) 力 學(xué),藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù) Important Parameters in Pharmacokinetics,第二 章,第 六 節(jié),半衰期 (half-life ，t1/2),血漿中藥物濃度下降一半所需的時(shí)間 按一級(jí)速率消除的藥物t1/2為一恒定值 按一級(jí)速率消除的藥物，單次給藥后，經(jīng)45個(gè)t1/2體內(nèi)藥量基本消除完畢；每間隔一個(gè)t1/2用藥一次，則給藥45個(gè)t1/2后體內(nèi)藥物累積量可達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度水平 會(huì)因年齡、合并用藥、疾病等因素而改變,穩(wěn)態(tài)血藥濃度 (Steady-state concentration) 多次

23、給藥旨在穩(wěn)態(tài)血藥濃度達(dá)有效濃度范圍: MTCCssMEC,Css-max MTC,Css-min MEC,需4-5 half-life,穩(wěn)態(tài)血藥濃度,屬于一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，在恒量恒速重復(fù)多次給藥45個(gè)t1/2后，給藥量與消除量達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，體內(nèi)藥物的總量不再增加而達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，曲線趨向平穩(wěn)，此時(shí)的血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steady state concentration，Css)，也稱為坪值(plateau)。,穩(wěn)態(tài)濃度的意義,其高低與給藥總量成正比 其波動(dòng)幅度與給藥間隔成正比 達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間與t1/2成正比,單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體清除藥物的速率。 單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反

24、映肝腎功能 單位：L/h或ml/min CL=CL腎臟CL肝臟CL其它 計(jì)算公式： CL = D/AUC,二、消除率（ Clearance，CL ）,VdDC,三、表觀分布容積（Volume of distribution）,設(shè)想藥物均勻分布于各種組織與體液，且濃度與血液中相同，在這種假設(shè)條件下藥物分布所需容積。 給藥劑量或體內(nèi)藥物總量與血藥物濃度之比 數(shù)學(xué)概念，并不代表具體的生理空間。,血漿 3 L,細(xì)胞間液 12 L,細(xì)胞內(nèi)液 27 L,體液總量、組成和藥物Vd的關(guān)系,Acidic drugs,Basic drugs,Amphoteric drugs,Neutral drugs,堿性藥物因在組織內(nèi)蓄積而致高Vd值,總體液：42 L,推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布范圍 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織 計(jì)算用藥劑量：Vd=D/C,Vd的臨床應(yīng)用意義,藥物到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)的相對(duì)量和速度,2. 吸收速度： 比較 Tmax,絕對(duì)生物利用度：,F =, 100%,AUC血管外,AUC靜注,不同制劑AUC