1、第三章 生物堿(alkaloids),3.1 生物堿概述,一、生物堿含義,生物界除去生物體必須的含氮化合物，如氨基酸、 多肽、蛋白質(zhì)和B族維生素等外，其他所有的含氮 有機(jī)化合物都可視為生物堿。,1819年，WWeissner把植物中的堿性化合物統(tǒng) 稱(chēng)為類(lèi)堿(alkalilike)或生物堿(alkaloids)，生物堿 一名沿用至今。,現(xiàn)在由于提取分離手段及波譜法用于結(jié)構(gòu)式的測(cè)定 得到較快地發(fā)展，生物堿的種類(lèi)和數(shù)量都增加很快， 有人統(tǒng)計(jì)已達(dá)萬(wàn)種。,生物堿是科學(xué)家們研究得最早的、具有生物活性的 一類(lèi)天然有機(jī)化合物，它們大多具有生物活性，往往 是許多藥用植物，包括許多中草藥的有效成分。,例如：阿片中

2、的鎮(zhèn)痛成分嗎啡，麻黃的抗哮喘 成分麻黃堿，顛茄的解痙成分阿托品，長(zhǎng)春花的 抗癌成分長(zhǎng)春新堿，黃連的抗菌消炎成分黃連素 (小檗堿)等。生物堿能與酸結(jié)合成鹽，易被體內(nèi) 吸收，它們又大多具有復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)。,天然界生物堿以鹽的形式存在較多，與蘋(píng)果酸、 檸檬酸、草酸、鞣酸(單寧)、乙酸、丙酸、乳酸 形成鹽。到目前為止從動(dòng)植物中共分離出1萬(wàn)多種 生物堿，其中測(cè)定結(jié)構(gòu)占半數(shù)以上。用于臨床的有 近百種，如麻黃堿、長(zhǎng)春堿、喜樹(shù)堿等。,當(dāng)前除了提取分離生物體中大量和微量的生物堿， 并測(cè)定它們的結(jié)構(gòu)式外，生物堿的全合成和半合成 工作也是重要的研究領(lǐng)域，而且發(fā)展的速度很快。,1889年首次全合成了毒芹堿。近年來(lái)自美

3、登木 中提取鑒定的具有抗癌活性的極微量生物堿美登 木堿(maytansine)為化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的含氮大環(huán)化合物，經(jīng)過(guò)短短的數(shù)年已有全合成的報(bào)道。,人們對(duì)嗎啡(morphine)的研究發(fā)展了異喹啉類(lèi) 生物堿的研究，并導(dǎo)致了鎮(zhèn)痛藥度冷丁(dolantin) 的發(fā)現(xiàn)。,嗎啡,度冷丁,二、仿天然生物堿的研究,仿天然生物堿，指的是用組織培養(yǎng)的方法獲得的 生物堿，也就是把從含生物堿的根、莖、葉或 花、種子等器官取下的組織-細(xì)胞群乃至單個(gè)細(xì)胞， 接種在特殊控制的培養(yǎng)基中，在人工條件下進(jìn)行離 體組織培養(yǎng)，利用離體組織培養(yǎng)代替原植物體，在 短時(shí)間內(nèi)生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)高含量的生物堿。,這種組織培養(yǎng)技術(shù)是細(xì)胞水平上的生物學(xué)方法

4、， 應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)又稱(chēng)為細(xì)胞工程，它將引起原料 來(lái)源和構(gòu)成的重大變革，因此科學(xué)技術(shù)先進(jìn)的國(guó)家， 如英美德日等國(guó)均已有相當(dāng)數(shù)量的項(xiàng)目研究成功并 投人生產(chǎn)。,英國(guó)成立一家新的植物制藥公司(Novalal)， 主要進(jìn)行植物克隆和細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的研究， 利用植物細(xì)胞懸浮培養(yǎng)物連續(xù)發(fā)酵技術(shù)生產(chǎn) 醫(yī)藥中間體，其中絕大多數(shù)為生物堿， 如咖斯它諾精胺)便是一種具有潛在的抗 病毒和抗癌作用的吲哚里西啶生物堿；,美國(guó)美登新、麥角堿的生產(chǎn)、德國(guó)蘿芙木生物堿 的生產(chǎn)都具有相當(dāng)規(guī)模，其中德國(guó)還于紫草培養(yǎng) 細(xì)胞中得到無(wú)毒性吡咯雙烷生物堿；,日本在此研究領(lǐng)域亦處先進(jìn)地位，如小檗堿、 喜樹(shù)堿的生產(chǎn)已部分投放市場(chǎng)，并對(duì)含生物 堿

5、中藥：川芎、烏頭、半夏、貝母、東莨菪等 進(jìn)行了藥用植物的克隆增殖研究。,印度從罌粟的組織培養(yǎng)液中測(cè)得嗎啡、可待因、 蒂巴因、罌粟堿、那可丁、那碎因等6種生物堿， 最高含量可達(dá)565；,芬蘭對(duì)鈍葉仙子轉(zhuǎn)化根培養(yǎng)，可于14天內(nèi)提高 莨菪堿產(chǎn)量為干重的0.79，若在培養(yǎng)基加鳥(niǎo)氨 酸則可增至1.12。,國(guó)內(nèi)在植物組織培養(yǎng)方面的研究步伐也日益 加快。近年來(lái)對(duì)黃連、延胡索、天仙子、美 登木、三尖杉、川貝母、九蓮等的組織進(jìn)行 了不同深度的研究。在培養(yǎng)條件和高產(chǎn)細(xì)胞 株的篩優(yōu)選株穩(wěn)定性與再分化試驗(yàn)的研究等 方面都取得了一定成果。,3.2 生物堿的性質(zhì),1、 性狀,大多數(shù)生物堿為結(jié)晶形固體，有一定的結(jié)晶形狀，

6、有明顯的熔點(diǎn)，少數(shù)有升華性，如咖啡堿等。少數(shù) 生物堿為液體，如煙堿、毒芹堿等。,2、旋光性,大多數(shù)生物堿分子有手性碳原子存在，有光學(xué) 活性，且多數(shù)為左旋光性。,3、 酸堿性,生物堿分子中氮原子具有孤對(duì)電子，可接受質(zhì)子 而顯堿性，因此除酰胺生物堿呈中性外，大多生物 堿呈堿性。,4、溶解性,游離生物堿極性較小，大多數(shù)不溶或難溶于水 而溶于氯仿、二氯乙烷、乙醚、乙醇、丙酮、苯等 有機(jī)溶劑，在稀酸水溶液中溶解而成鹽。,生物堿的鹽類(lèi)極性較大，大多易溶于水及醇， 不溶或難溶于苯、氯仿、乙醚等有機(jī)溶劑；其溶 解性與游離生物堿恰好相反。,5沉淀反應(yīng),生物堿或生物堿的鹽類(lèi)水溶液，能與一些試劑 (稱(chēng)為生物堿沉淀劑

7、，常是重金屬鹽類(lèi)或相對(duì)分子 質(zhì)量較大的復(fù)鹽以及特殊無(wú)機(jī)酸如硅鎢酸、磷鎢酸， 或有機(jī)酸如苦味酸的溶液)生成水不溶性鹽沉淀。,生物堿沉淀劑的種類(lèi)很多，常用的有下面幾種:,碘化汞鉀試劑(Mayer試劑，HgI2KI)：在酸性 溶液中與生屋堿反應(yīng)生成白色或淡黃色沉淀為一 種絡(luò)鹽AIKHI，(HgI2)n，AIK表示生物堿。,碘化鉍鉀試劑(Dragendorff試劑，BiI3KI)： 在酸性溶液中，與生物堿反應(yīng)多生成黃褐色 沉淀(為一種絡(luò)鹽AIKHI(BiI3)n)。,碘化鉀碘試劑(Wagner試劑，I2K I)：在酸性 溶液中與生物堿反應(yīng)生成棕紅色沉淀(為一種 絡(luò)鹽AIKHIIn),硅鎢酸試劑(Ber

8、trand試劑，12WO3SiO2)：在 酸性溶液中與生物堿反應(yīng)生成灰白色沉淀。,磷鉬酸試劑(Sonnenschein試劑，H3P0412MoO3)： 很靈敏，在中性或酸性溶液中與生物堿反應(yīng)生成鮮 黃色或棕黃色沉淀。,試驗(yàn)時(shí)，通常選用三種以上不同的生物堿沉淀 試劑進(jìn)行試驗(yàn)，如均為正反應(yīng)表示溶液中可能有 生物堿存在。如須確證，則要進(jìn)一步精制后，再行 檢驗(yàn)，如再次均呈正反應(yīng)，即可肯定有生物堿存在。 如第一次試驗(yàn)時(shí)就對(duì)三種沉淀劑呈負(fù)反應(yīng)，即可肯定 多無(wú)生物堿存在。,碘試液、鞣酸試劑、苦味酸試劑分別與生物堿作用， 多生成棕色、白色、黃色沉淀。,6、顯色反應(yīng),生物堿能和某些試劑反應(yīng)生成特殊的顏色，叫做顯

9、色 反應(yīng)，用于鑒別生物堿。,常用的顯色劑 :,(1)礬酸銨濃硫酸溶液(Mandelin試劑) 為1礬 酸銨的濃硫酸溶液，與嗎啡反應(yīng)時(shí)顯棕色、與可 、待因反應(yīng)顯藍(lán)色、與莨菪堿反應(yīng)則顯紅色。,(2)鉬酸銨濃硫酸溶液(Frohde試劑) 為1鉬酸鈉或鉬 酸銨的濃硫酸溶液，如遇烏頭堿顯黃棕色，小檗堿顯棕 綠色，阿托品不顯色。,(3)甲醛濃硫酸試劑(Marquis試劑) 為30甲醛溶液 0.2mL與10mL濃硫酸的混合溶液，如遇嗎啡顯橙色至 紫色，遇可待因顯紅色至黃棕色。,(4) 濃硫酸 如遇烏頭堿顯紫色，小檗堿顯綠色，阿托品 不顯色。,(5) 濃硝酸 如遇小檗堿顯棕紅色，秋水仙堿顯藍(lán)色， 咖啡堿不顯色

10、。,3.3 生物堿的生理作用,許多生物堿對(duì)人和動(dòng)物有強(qiáng)烈生理作用，是植物中重要 的主要有效成分之一。,如麻黃中的麻黃堿有止咳、平喘作用，阿托品有鎮(zhèn)痛 解痙作用，嗎啡有鎮(zhèn)痛作用，小檗堿(黃連素)有抗菌 作用。,3.4 生物堿的命名和分類(lèi),生物堿通常根據(jù)它所來(lái)源的植物命名，例如，麻黃堿 是由麻黃中提取得到而得名，煙堿是由煙草中提取得到 而得名。生物堿的名稱(chēng)又可采用國(guó)際通用名稱(chēng)的譯音， 例如煙堿又叫尼古丁(nicotine)。,生物堿的分類(lèi)方法有多種。較常用和比較合理的分類(lèi) 方法是根據(jù)生物堿的化學(xué)構(gòu)造進(jìn)行分類(lèi)。,麻黃堿屬有機(jī)胺類(lèi)，一葉秋堿、苦參堿屬于吡啶衍生 物類(lèi)，莨菪堿屬莨菪烷衍生物類(lèi)，喜樹(shù)堿屬喹

11、啉衍生 物類(lèi)，常山堿屬喹唑酮衍生物類(lèi)，茶堿屬嘌呤衍生物類(lèi)， 小檗堿屬異喹啉衍生物類(lèi)，利血平、長(zhǎng)春新堿屬吲哚衍 生物類(lèi)等。,按照生物堿的分子中的基本母核，大體上分11類(lèi)：,有機(jī)胺類(lèi)(麻黃堿、益母草堿、秋水仙堿)、 吡咯烷類(lèi)(苦豆堿、千里光堿、野百合堿)、 吡啶類(lèi)(菸堿、檳榔堿、半邊蓮堿)、 異喹啉類(lèi)(小檗堿、嗎啡、粉防己堿)、 吲哚類(lèi)(利血平、長(zhǎng)春新堿、麥角新堿)、 莨菪烷類(lèi)(阿托品、東莨菪堿)、 咪唑類(lèi)(毛果蕓香堿)、 喹唑酮類(lèi)(常山堿)、 嘌呤類(lèi)(咖啡堿、茶堿)、 甾體類(lèi)(茄堿、浙貝母堿、澳洲茄堿)、 萜類(lèi)(烏頭堿、飛燕草堿)、 大環(huán)類(lèi)(美坦生、雷公藤堿)。,一、有機(jī)胺類(lèi)生物堿,（一）結(jié)構(gòu)和

12、種類(lèi),有機(jī)胺類(lèi)生物堿是一類(lèi)氮原子不在環(huán)內(nèi)的生物堿， 種類(lèi)繁多，分布較廣，其中藥用價(jià)值或生理活性較高的 有秋水仙堿、麻黃堿、益母草堿等。各種有機(jī)胺類(lèi)生物 堿，由于來(lái)源不同，結(jié)構(gòu)相差較大。,1秋水仙生物堿,秋水仙生物堿是原產(chǎn)于歐洲中部和南部以及非洲北部 的百合科植物(Colchicumautumnale L)的球莖中含有 的多種生物堿的總稱(chēng)，含量最多的為秋水仙堿，約為 0.30.5。,秋水仙堿能抑制細(xì)胞有絲分裂，臨床用于治療痛癥， 可抑制癌細(xì)胞的增長(zhǎng)，對(duì)痛風(fēng)急性發(fā)作有特異性作用， 1224h內(nèi)減輕炎癥并迅速止痛，長(zhǎng)期應(yīng)用可減少發(fā)作次 數(shù)。但秋水仙堿毒性較大，能引起惡心、食欲減退、腹脹 ，嚴(yán)重者出現(xiàn)

13、腸麻痹和便秘，四肢酸痛較為多見(jiàn)，尚可引 起白細(xì)胞和血小板減少。 秋水仙胺具有和秋水仙堿相似的生物活性，且作用迅 速、毒性較小，可以代替秋水仙堿以治療癌癥；秋水仙堿 甙的作用也與秋水仙堿相同，但毒性較小，只有秋水仙堿 的1100。,植物化學(xué)成分255,2麻黃生物堿,麻黃中含有多種結(jié)構(gòu)相似的生物堿，總稱(chēng)為麻黃生物堿。 麻黃堿又叫麻黃素，麻黃堿屬于芳香族氨基醇衍生物,游離的麻黃堿溶解在氯仿中，經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)間保存，能緩 緩地轉(zhuǎn)變成鹽酸麻黃堿從溶液中結(jié)晶析出，因?yàn)閴A性的 麻黃堿能夠促進(jìn)氯仿分解生成鹽酸所致。游離的麻黃堿 有揮發(fā)性，能隨水蒸氣蒸餾出來(lái)而不被分解。,二、吡咯類(lèi)生物堿,吡咯類(lèi)生物堿主要是指由吡咯或

14、四氫吡咯衍生的含 吡咯環(huán)的生物堿，目前已發(fā)現(xiàn)200多種，主要分布在紫 草科、菊科的千里光屬和豆科的野百合屬等植物中。,主要有千里光生物堿、野百合堿、瓜葉菊堿、毛果天 芥菜堿、古豆堿等。,化學(xué)結(jié)構(gòu)上看，分為三類(lèi) ：,1、簡(jiǎn)單的吡咯類(lèi)生物堿如古豆堿、黨參堿等，分布在 古柯科植物古柯和中藥黨參中。,古豆堿,從一些海藻中也可分離出簡(jiǎn)單的吡咯類(lèi)生物堿，如我國(guó) 暨南大學(xué)徐石海等首次從海綿(Spongiaobligue)中分離 得到一種海綿生物堿，也屬此類(lèi)。,海綿生物堿治療瘧疾比傳統(tǒng)的藥物治療效果要好， 海綿生物堿是一種很有開(kāi)發(fā)前景的抗瘧藥。,2、開(kāi)鏈酯，由一個(gè)三價(jià)氮原子形成稠合的兩個(gè)吡咯啶 環(huán),所以又稱(chēng)為

15、雙稠吡咯啶，它們大都是由吡咯西啶衍生 的氨基醇與不同的有機(jī)酸包括一羧酸和二羧酸縮合所成 的酯類(lèi)。,這類(lèi)生物堿普遍存在于千里光屬($enecio)植物，所以 又稱(chēng)為千里光生物堿類(lèi)（senecioalkaloids），而其組成 的氨基醇統(tǒng)稱(chēng)為千里光次堿，羧酸則統(tǒng)稱(chēng)為千里光次酸。,大葉千里光堿,3、吡咯西啶二醇和二元酸形成的環(huán)酯,一野百合堿又稱(chēng) 農(nóng)吉利堿，是分布在野百合屬植物 中比較廣泛的一種生物堿，一般在種子中含量高，全草 中含量較少。,吡咯化合物在新藥開(kāi)發(fā)上是一相當(dāng)活躍的研究領(lǐng)域。 對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化，無(wú)論在新藥開(kāi)發(fā)上還是化學(xué) 研究上都具有理論和實(shí)際意義。,吡咯類(lèi)生物堿具有一些有益的生理活性

16、，但是許多 此類(lèi)生物堿具有抑制細(xì)胞有絲分裂、引起致突和癌變、 造成肝腎損傷等強(qiáng)烈的毒性，所以人們更多的是把此類(lèi) 生物堿看成毒品。,三、吡啶類(lèi)生物堿,吡啶類(lèi)生物堿由吡啶或哌啶(piperidine)衍生的生物 堿，種類(lèi)很多，主要有：獼猴桃生物堿、龍膽生物堿、 半邊蓮生物堿、檳榔堿、煙堿等,1獼猴桃生物堿(actinidiaalkaloids),獼猴桃堿,2、檳榔生物堿,檳榔中主要的有效成分檳榔中總生物堿含量約為0.45， 其中一半以上是醚溶性的生物堿，例如膽堿、檳榔堿等。,檳榔堿為一種有效的除腸蟲(chóng)藥，能麻痹絳蟲(chóng)，將蟲(chóng)體 及蟲(chóng)頭排出體外。,3、煙草生物堿(nicotiana alkaloids),

17、不同品種煙草中所含的生物堿總稱(chēng)為煙草生物堿， 包括12種中以上單一成分，主要是煙堿(Nicotine，尼 古丁)，約含2一8%，紙煙約含1.5%，我國(guó)市售香煙 每支含量為1-1.4mg。,煙草生物堿大多有毒性，例如煙堿是一種細(xì)胞毒， 能刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起血管收縮，導(dǎo)致血管硬化， 血壓上升，從而誘發(fā)冠心病，心肌梗塞等。此外還可引 起消化功能紊亂、性功能障礙等。吸食少量煙堿有興奮、 抗焦慮的效果，但量大時(shí)會(huì)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使心臟麻 痹致死，幾克的煙堿就能引起頭痛、嘔吐、意識(shí)模糊等中 毒癥狀，內(nèi)服或吸人40mg即能使人致死，吸煙過(guò)多的人 逐漸會(huì)引起慢性中毒。且長(zhǎng)期吸食會(huì)產(chǎn)生依賴(lài)，成癮后， 若體

18、內(nèi)煙堿含量低于一定水平，就會(huì)有煩躁、頭脹、頭 疼等不適，再吸煙后可迅速改善。,四、異喹啉類(lèi)生物堿,異喹啉類(lèi)生物堿是以異喹啉或四氫異喹啉為基核的一類(lèi) 生物堿，廣泛分布于罌粟科、豆科、小檗科等植物。,1簡(jiǎn)單的異喹啉類(lèi)生物堿,R=H 薩蘇林 R=OH 薩蘇里丁,從鹿尾草中分離獲得的 ，其果實(shí)和花中含有多種生物堿，以薩蘇林(salsoline)和薩蘇里丁(salsolidine)為主要成分，含量約0.3，全草中也含有這些生物堿。,薩蘇林能抑制血管運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)中樞，或直接作用于 末梢神經(jīng)，引起血壓下降，但并不減低心臟跳動(dòng)?？?用于治療高血壓所引起的頭疼頭暈，服用610日可得 恒久性血壓降低的效果。薩蘇里丁

19、能抑制延髓血管運(yùn)動(dòng) 中樞以降低血壓，對(duì)原發(fā)性和內(nèi)分泌型的高血壓有效， 雖比薩蘇林的毒性高一些，但總的來(lái)說(shuō)毒性較低。,2、1芐基異喹啉類(lèi)生物堿(1-benzylisoquinoline),種類(lèi)達(dá)300余種，廣泛分布在植物界，如防己科、罌 粟科、毛茛科、小檗科、蕓香科、番荔枝科等均已證明 含有多種此類(lèi)生物堿。,罌粟堿,厚樸堿,罌粟堿是白色針狀結(jié)晶體，熔點(diǎn)147148，易溶于 熱苯、冰乙酸、熱乙醇，難溶于乙醚或氯仿，幾乎不溶 于水，呈弱堿性。其鹽酸鹽供藥用,3、小檗堿(berberine)和原小檗堿(protoberberine)類(lèi) 生物堿,這類(lèi)生物堿是由兩個(gè)異喹啉環(huán)稠合而成，如黃連 (Coptis

20、tchinensis)與三棵針(Berberispoiretii)等植物中 所含的抗菌成分小檗堿(黃連素，berberine)，小檗堿 中7、8、13、14位還原就構(gòu)成了原小檗。,原小檗堿,黃連素,4、嗎啡烷生物堿,具有嗎啡烷基團(tuán)，既屬于芐基異喹啉的衍生物， 又同時(shí)是菲的部分飽和衍生物。有代表性的有嗎啡 (morphine)、可待因、海洛因及防己堿(simmenine)， 存在于罌粟科植物阿片中和防己科植物防己等 (Sinomenium acutumRehderec Wilson)的根莖中。,罌粟或白花罌粟的未成熟蒴果經(jīng)用刀割裂，收集流出 的汁液，空氣中被日光照曬為黑色膏狀物，稱(chēng)為阿片。 阿片

21、中含有多種生物堿，已分離出的單一成分在25種以 上，其中以嗎啡含量最高，平均在10左右。其次是那 可丁含量約4以上，可待因的含量較少約0.31.9， 蒂巴因的含量與可待因相似，罌粟堿的含量更低在0.8 以下。,嗎啡 可待因 海洛因,嗎啡是最常見(jiàn)的嗎啡烷型生物堿，可待因是嗎啡 的甲基醚(甲基取代嗎啡分子中酚羥基的氫原子)，麻醉 劑海洛因是嗎啡的二乙?；苌?，即二乙?；鶈岱?(兩個(gè)乙?；謩e取代嗎啡分子中兩個(gè)羥基的氫原子)。 嗎啡堿為白色結(jié)晶，味苦，具有鎮(zhèn)咳和止痛作用，臨床 上用作麻醉劑和鎮(zhèn)靜劑。,嗎啡(morphine)比較重要，對(duì)中樞神經(jīng)有麻醉作用， 有極快的鎮(zhèn)痛效力，但易成癮，不宜常用。,

22、可待因與嗎啡有相似的生理作用，可用以鎮(zhèn)痛。,海洛因鎮(zhèn)痛作用較大，并產(chǎn)生欣快和幸福的虛假感覺(jué)， 但毒性和成癮性極大，過(guò)量能致死，海洛因被列為禁止 制造和出售的毒品。,五、吲哚類(lèi)生物堿,20世紀(jì)60年代初發(fā)現(xiàn)存在于蘿芙木中的降壓藥 吲哚類(lèi)生物堿利血平(reserpine)和存在于長(zhǎng)春花的治療 白血病高效藥物吲哚類(lèi)生物堿長(zhǎng)春堿(vinblastine，VLB) 與長(zhǎng)春新堿(vineristine，VCR)以來(lái)，吲哚類(lèi)生物堿的 研究成為天然產(chǎn)物的化學(xué)研究的一個(gè)重要部分。已有陸 續(xù)報(bào)道400多種吲哚類(lèi)生物堿的分離與合成研究，常見(jiàn) 的有利血平、長(zhǎng)春新堿、麥角新堿等。,1簡(jiǎn)單的吲哚類(lèi)生物堿,相思豆堿,毒扁豆

23、堿,相思豆堿，作用于神經(jīng)會(huì)產(chǎn)生狂燥、精神錯(cuò)亂； 毒扁豆堿治療青光眼。,2蘿芙木生物堿,蘿芙木又名蛇根草，屬夾竹桃科，是一種熱帶植物， 印度尼西亞民間則用作驅(qū)蟲(chóng)藥，治療蛇咬，又作解熱止 痛之用。 近代藥理研究發(fā)現(xiàn)其根有降低血壓的作用，并分離出 許多單一生物堿。最重要的是利血平(reserpine)有鎮(zhèn) 靜與降血壓作用，其他主要生物堿約有50種以上。 到目前為止，由蘿芙木屬植物中分離出的生物堿已達(dá) 百種以上。,白色針狀結(jié)晶，為含酯的吲哚類(lèi)生物堿，具弱堿性， 不溶于水，易溶于氯仿、苯、冰乙酸，較難溶于乙醇、 丙酮及乙醚。,利血平是吲哚衍生物，具有吲哚環(huán)的顏色反應(yīng)。 對(duì)光也比較敏感，容易變色，應(yīng)遮光保

24、存，,利血平臨床證明對(duì)高血壓病有較好的療效，且毒性小， 使用安全。利血平和利血胺的藥理作用優(yōu)良，用作鎮(zhèn)靜、 鎮(zhèn)定及降血壓藥物，供臨床應(yīng)用如以中國(guó)蘿芙木中的弱 堿性總生物堿供藥用，稱(chēng)降壓靈。,3長(zhǎng)春生物堿,長(zhǎng)春生物堿存在于重要的植物夾竹桃科植物長(zhǎng)春 花中。,從長(zhǎng)春花花、根、莖、葉、種子中可分離70余種 生物堿，其中三分之一是屬吲哚類(lèi)化合物，主要的抗癌 (抗白血病)有效成分如長(zhǎng)春堿(VLB)和長(zhǎng)春新堿(VCR)， 均屬于吲哚類(lèi)生物堿。,長(zhǎng)春堿生物堿中，長(zhǎng)春花堿具有一定程度的降低血 糖作用，而且作用比較持久，而主要的抗癌生物堿為長(zhǎng) 春新堿和長(zhǎng)春減，尤其是長(zhǎng)春新堿具有很強(qiáng)的抗癌活性， 長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿

25、已用于臨床治療急性白血病、何杰金 氏病、絨毛膜上皮癌等，對(duì)其他腫瘤也有一定療效。 長(zhǎng)春新堿與長(zhǎng)春堿的區(qū)別僅在于以NCHO 取代長(zhǎng)春堿的NCH3，但這個(gè)微小差別在療效上卻有很大 區(qū)別。 用于治療白血病等疾病時(shí)，長(zhǎng)春新堿遠(yuǎn)比長(zhǎng)春堿劑 量小(僅為長(zhǎng)春堿的110)，療效高，且副作用?。黄淞?酸鹽已普遍用于治療白血病及其他癌癥，并且是治療痛癥 各種復(fù)方藥的常用藥之一。,六、莨菪烷類(lèi)生物堿,這類(lèi)生物堿大多數(shù)是由莨菪烷衍生的氨基醇和不同 有機(jī)酸縮合成酯。,莨菪堿(hyoscyamine)是從曼陀羅的葉、花、根及 種子中分離得到的生物堿，含量為0.21.5。莨 菪堿是左旋生物堿，為細(xì)針狀結(jié)晶，易溶于一般有機(jī)

26、溶劑。,將莨菪堿加熱或用堿處理，即消旋化轉(zhuǎn)化為阿托品， 因而有人認(rèn)為阿托品不是天然產(chǎn)物，而是在提取過(guò)程 中的消旋化產(chǎn)物。阿托品是副交感神經(jīng)抑制劑，常用 于治療腸胃及腎絞痛等癥，同時(shí)有放大瞳孔的作用， 醫(yī)用阿托品為硫酸鹽，熔點(diǎn)195196，易溶于水。,七、喹啉類(lèi)生物堿,這類(lèi)生物堿有100多個(gè)，主要分布在蕓香科植物。 基本結(jié)構(gòu)為喹啉環(huán)。,喹啉類(lèi)生物堿主要分為簡(jiǎn)單的喹啉類(lèi)生物堿、金雞納 生物堿和喜樹(shù)生物堿三類(lèi)。,1簡(jiǎn)單的喹啉類(lèi)生物堿,白蘚堿 R=OCH3 R1=R2=H 茵芋R= R1=R2=OCH3,能清熱去濕，主治皮膚濕癥、皮膚瘙癢等,2. 金雞納生物堿(cinchona akaloids),金

27、雞納是茜草科各種Cinchona屬木本植物的總稱(chēng)。,各種金雞納植物中的生物堿進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，從中 先后分離得30多個(gè)生物堿，大多為奎寧類(lèi)衍生物.,奎寧是繼嗎啡后研究得最早的生物堿之一，早在 1792年分得粗品。奎寧是金雞納樹(shù)皮的主要成分，含量 高達(dá)3(總堿含量高達(dá)6)，是治療瘧疾的主要成分。,喜樹(shù)產(chǎn)于我國(guó)西南和中南廣大地區(qū)，是我國(guó)特有的 植物。其木部和果實(shí)是抗癌藥物，已供臨床使用。,3喜樹(shù)生物堿(camptothecaalkaloids),1966年Wall等首先報(bào)道從喜樹(shù)枝中分離得喜樹(shù)堿。我 國(guó)于1969年開(kāi)始從國(guó)產(chǎn)喜樹(shù)中分離得喜樹(shù)堿，以后又 進(jìn)一步分離得10羥基喜樹(shù)堿，并首先投入生產(chǎn)，并

28、用 于臨床。,近年來(lái)又發(fā)現(xiàn)喜樹(shù)堿用黃曲霉菌T37可選擇性地氧化 成10羥基喜樹(shù)堿，為大規(guī)模生產(chǎn)打下了基礎(chǔ)。隨著研 究的深入，發(fā)現(xiàn)新的喹啉類(lèi)生物堿，它們的應(yīng)用也 將 越來(lái)越受到人們的重視。,喜樹(shù)堿類(lèi)生物堿是一類(lèi)特殊的生物堿，是帶有喹啉環(huán)的 五環(huán)化合物。,喜樹(shù)堿文獻(xiàn)報(bào)道的全合成工作有10多個(gè)，1975年 Corey等第一次直接合成了具有光學(xué)活性的天然喜樹(shù)堿， 1978年我國(guó)合成了外消旋的喜樹(shù)堿。,喜樹(shù)堿在臨床上用以治療腸癌、直腸癌、胃癌和白 血病等癥，但緩解期短，且有血尿、尿急、尿頻等副作 用而受到限制。10羥基喜樹(shù)堿則可用于治療肝癌與頭 頸部腫瘤，副作用遠(yuǎn)比喜樹(shù)堿為小。最近研究表明喜樹(shù) 堿對(duì)急性

29、感染HIV患者細(xì)胞中的HIV復(fù)制的抑制率可達(dá) 89-93，是治療艾滋病的一種新型天然藥物。,八、喹唑酮類(lèi)生物堿,喹唑酮類(lèi)生物堿種類(lèi)較少，主要有常山堿(febrifugine)、 異常山堿(isofebrifugine)及常山新堿(neodichroine)等,常山堿 異常山堿,常山堿是常山抗瘧作用的有效成分，它的抗瘧作用為 奎寧的100倍以上，異常山堿的抗瘧作用與奎寧相當(dāng)， 對(duì)良性和惡性瘧疾都有明顯療效，但都由于有強(qiáng)烈的 嘔吐、惡心等毒性而未能推廣應(yīng)用,九、嘌呤類(lèi)生物堿,嘌呤類(lèi)生物堿是嘌呤衍生的生物堿，在自然界分布 比較普遍，嘌呤類(lèi)生物堿的結(jié)構(gòu)式在生物堿中屬于比較 簡(jiǎn)單的，通過(guò)氧化的產(chǎn)物就能證

30、明其結(jié)構(gòu)式。,咖啡堿是一種含量最高的生物堿，有多種有益于人體 的作用，在茶葉中的含量約2一5，而泡茶時(shí)有80 的咖啡堿可溶于水中。茶葉生物堿的生理功能較強(qiáng)，主 要藥理作用是能興奮中樞神經(jīng)，消除疲勞，排毒利尿， 加速血液循環(huán)，促進(jìn)新陳代謝。,東北蟲(chóng)草（冬蟲(chóng)夏草）中的另一種嘌呤類(lèi)生物堿， 是一種抗菌素。,蟲(chóng)草素,嘌呤類(lèi)生物堿已經(jīng)工業(yè)化合成成功，所以在醫(yī)藥工業(yè) 上有較廣泛的用途。如咖啡堿是一種常用的藥物，主要用 為中樞神經(jīng)興奮藥，茶堿和可可豆堿則為利尿藥，因?yàn)椴?堿有松弛平滑肌、擴(kuò)張血管和冠狀動(dòng)脈的作用，所以臨床 上常用茶堿以治療心絞痛和哮喘。,十、甾體類(lèi)生物堿,甾體類(lèi)生物堿類(lèi)(steroidal

31、alkaloids)是一類(lèi)含甾體結(jié) 構(gòu)的生物堿，屬于甾體類(lèi)生物堿的類(lèi)型主要有以下幾類(lèi)。 孕甾烷(pregnane)衍生物、膽甾烷衍生物、異甾衍生物,1孕甾烷(pregnane)衍生物,屬于此類(lèi)生物堿的種類(lèi)很多，大多分布在夾竹桃科、 黃楊科等植物，我國(guó)資源豐富。,2、膽甾烷衍生物,此類(lèi)生物堿具有膽甾烷的四環(huán)骨架和另哌啶環(huán)，多數(shù) 為六環(huán)的衍生物。主要為茄科生物堿的茄堿、番茄 堿等。,茄堿是一類(lèi)生物堿，經(jīng)層析法可以分出六種單一的生 物堿： 茄堿(solanine)、茄堿、茄堿以及少量 的查茄堿(chaemine)、查茄堿和查茄堿， 其中茄堿是主要成分，含量最多。,番茄是一種廣泛栽植的蔬菜，番茄葉中含

32、有較多量 生物堿，主要成分為生物堿甙，稱(chēng)為番茄堿又稱(chēng) 番茄堿(tomatme)。,龍葵又稱(chēng)黑茄子，藥用地上全草。龍葵含少量生物 堿，綠色果實(shí)(未成熟果實(shí))中含生物堿量較高，龍葵中 含有的生物堿以澳洲茄堿和邊緣茄堿為主要成分，它們 的甙元都是澳洲茄次堿(solaodine)。 澳洲茄堿常包括三種成分，稱(chēng)為澳洲茄堿、 -澳洲茄堿和澳洲茄堿。 澳洲茄堿是主要成分，含量最多。-澳洲茄堿和 -澳洲茄堿是次級(jí)甙，由澳洲茄堿解所產(chǎn)生，也 可能伴堿共存在植物體內(nèi)。,甾體生物堿的提取分離較為容易，人類(lèi)應(yīng)用較早。,十一、萜類(lèi)生物堿,萜類(lèi)生物堿的生理活性較強(qiáng)，許多有毒性，但臨床 中可供藥用，如烏頭堿生物堿，是烏頭藥

33、用的主要成 分，烏頭是我國(guó)常用中藥之一，傳統(tǒng)中藥用的烏頭主要 是川烏及其子根，稱(chēng)作附子。有除寒、散風(fēng)、通經(jīng)、 止痛等功效，常用以強(qiáng)心與止痛。,雖然萜類(lèi)生物堿許多有毒性，但由于其生理活性較強(qiáng)， 藥用前景很好，研究應(yīng)用一直較多。,烏頭堿可抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞使血壓下降，并強(qiáng)烈興奮 麻痹中樞神經(jīng)、迷走神經(jīng)，抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞使血壓 下降，使心肌(心房和心室)內(nèi)異位節(jié)律點(diǎn)興奮性增強(qiáng)， 產(chǎn)生了各種心律失常。,十二節(jié) 大環(huán)類(lèi)生物堿,大環(huán)類(lèi)生物堿是一類(lèi)含氮大環(huán)結(jié)構(gòu)的生物堿，具有多 酯鍵，親脂性比較強(qiáng)，許多具有抗癌活性或其他生物 活性。,大環(huán)類(lèi)生物堿存在于埃塞俄比亞的Maytenus屬和 衛(wèi)矛屬植物中。衛(wèi)矛屬植物約

34、有100余種，其中如衛(wèi) 矛(鬼箭羽)、雷公藤等在我國(guó)分布極廣，資源非常豐富。,美登素的抗癌作用強(qiáng)、毒性低，是一種很有希望的癌 癥治療藥物。,雷公藤生物堿是大環(huán)類(lèi)生物堿中目前利用較多的，由于 它有較強(qiáng)的毒性，用于制造生物殺蟲(chóng)農(nóng)藥，但由于它對(duì) 體內(nèi)許多生化物質(zhì)和生化反應(yīng)如對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能、性 激素、機(jī)體蛋白質(zhì)代謝、環(huán)核苷酸均有不同程度的影響， 今后應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)雷公藤生物堿的藥物化學(xué)和藥理作 用及臨床應(yīng)用的研究，提取、純化、合成出高效低毒的 雷公藤生物堿有效成分或衍生物，提高其安全性和應(yīng)用 價(jià)值，在免疫抑制及器官移植，抗生育及男性節(jié)育，抗 菌、抗炎及抗炎免疫，活血化瘀方面發(fā)揮更重要的作用。,3.5

35、 生物堿的提取與分離,一、總生物堿的提取,(一)水或酸水提取法,酸水提取法常用0.51的乙酸、硫酸、鹽酸或 酒石酸等為溶劑。采用浸漬法、滲漉法提取，如藥材 淀粉含量少可采用煎煮法。,酸水或水為溶劑的提取法提取液體積較大，濃縮困 難，而且水溶性雜質(zhì)多，如要得到較純的總堿，可采 用 下列方法處理。,1、離子交換樹(shù)脂法,提取液通過(guò)強(qiáng)酸型(氫型)陽(yáng)離子離子交換樹(shù)脂柱，使 生物堿鹽陽(yáng)離子交換在樹(shù)脂上而與非堿性的化合物 分離。,對(duì)于親脂性生物堿可采用氨液堿化樹(shù)脂，使生物堿 從交換樹(shù)脂上以游離堿的形式游離出來(lái)，樹(shù)脂涼干后， 再用親脂性有機(jī)溶劑提取即得總生物堿；對(duì)于水溶性生 物堿也可直接用堿水液洗脫，得游離堿

36、。,2有機(jī)溶劑萃取法,利用親脂性生物堿溶于親脂性有機(jī)溶劑，而其鹽溶 于水的性質(zhì)。即水或酸水提取液用堿液(常用的是氨水、 石灰乳或石灰水等)堿化，使生物堿鹽轉(zhuǎn)變成游離堿， 再用氯仿、乙醚或苯等親脂性有機(jī)溶劑萃取，合并有機(jī) 溶劑萃取液，濃縮即得總生物堿。,原料酸水浸提抽濾得濾液用氯仿萃取除去雜質(zhì) 取水層濃縮堿化氯仿多次萃取萃取液減壓回 收溶劑粗總生物堿,總生物堿提取流程：,原料酸水浸提抽濾得濾液陽(yáng)離子交換樹(shù)脂 蒸餾水洗至中性、氨水堿化、乙醇洗脫濃縮 氯仿多次萃取萃取液減壓回收溶劑粗總生物堿,(二) 醇類(lèi)溶劑提取法,游離生物堿及其鹽類(lèi)一般都能溶于甲醇，和乙醇，因此 用它們作為生物堿的提取溶劑應(yīng)用較為

37、普遍。,甲醇極性比乙醇大，對(duì)生物堿鹽類(lèi)的溶解性能比乙 醇好，它的沸點(diǎn)也比乙醇低，但它對(duì)視神經(jīng)的毒性很大，所以除實(shí)驗(yàn)室有時(shí)用甲醇為生物堿提取溶劑外，多數(shù)用乙醇為溶劑，有時(shí)也用稀乙醇(6080)作溶劑。也有采 用酸性醇做提取溶劑。,醇類(lèi)溶劑提取液中除含有生物堿及其鹽類(lèi)外，尚含有 大量的其他脂溶性雜質(zhì)，用稀醇提取的還含有一些水 溶性雜質(zhì)，需進(jìn)一步處理。通常采用酸水堿化親 脂性溶劑萃取的方法反復(fù)進(jìn)行。,原料,乙醇提取液,濃縮,酸水酸化,過(guò)濾取濾液,氯仿萃取除去雜質(zhì),酸性水溶液,堿化,氯仿萃取,堿液,氯仿萃取液,水溶性生物堿,脂溶性生物堿,(三) 親脂性有機(jī)溶劑提取法,先用1Na2C03(或氨水)水溶液

38、攪勻或磨勻，再用 CHCl3、CH2C12、苯、石油醚等浸泡或滲漉提取， 提取液用稀酸水萃取。,此法選擇性強(qiáng)，產(chǎn)品純度高，但溶劑昂貴，有毒， 不安全。,親脂性有機(jī)溶劑提取法一般采用冷浸法，加熱回流 提取法或連續(xù)回流提取法，提取液回收溶劑后即得總 生物堿。必要時(shí)也可將提取液適當(dāng)濃縮后用酸水萃取， 萃取液堿化后再用親脂性有機(jī)溶劑萃取的方法處理，得 較純的總親脂性生物堿。,二、生物堿的分離,利用總堿中各生物堿或其不同鹽類(lèi)的溶解性能差異、 堿度差異、極性差異或功能團(tuán)的差異進(jìn)行。一般是先將 總堿初步分成幾個(gè)類(lèi)別，再進(jìn)一步分離個(gè)別生物堿。但 是也有總生物堿不經(jīng)過(guò)初步分離即采用不同方法分離單 體生物堿，一般

39、視具體情況而定。,1、利用分步結(jié)晶法進(jìn)行混合生物堿的分離,利用生物堿在不同溶劑中的不同溶解度以達(dá)到分離 的目的。先將總堿溶于少量乙醚、丙酮或甲醇中，放置， 如果析出結(jié)晶，過(guò)濾，得一種生物堿結(jié)晶，母液濃縮至 少量或加入另一種溶劑往往又可得到其他生物堿結(jié)晶。,2、生成生物堿的衍生物進(jìn)行分離,許多生物堿的鹽往往比游離生物堿更易于結(jié)晶， 常用酸有氫碘酸、過(guò)氯酸、苦味酸等，例麻黃堿與偽 麻黃堿的分離，利用它們草酸鹽的溶解度不同(前者小) 而分離。,3、利用生物堿的堿性強(qiáng)弱不同進(jìn)行分離,堿強(qiáng)度不同的混合生物堿在酸水溶液中加適量的堿 液，有機(jī)溶劑萃取，則弱堿先游離析出轉(zhuǎn)入有機(jī)溶劑層， 強(qiáng)堿與酸成鹽仍留在水溶液中，如逐步添加堿量，則游 離出生物堿的強(qiáng))利用生物堿中不同官能團(tuán)用化學(xué)法進(jìn)行 分離。,4、利用分餾方法進(jìn)行分離,由不同沸點(diǎn)組成的液體生物堿總堿，往往可通過(guò)常壓 或減壓分餾進(jìn)行分離。,5、采用色譜法進(jìn)行分離,采用柱色譜法進(jìn)行分離，常用氧化鋁、硅膠作吸 附劑，根據(jù)吸附能力不同而達(dá)到分離的目的。還可 用離子交換色譜法，根據(jù)堿性強(qiáng)弱