1、1,腎上腺皮質(zhì)激素類藥物Adrenocorticosteroids,2,目的要求,掌握腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理效用及藥理作用、作用特點(diǎn)、分類、臨床用藥原則及指征，用法與用量，不良反應(yīng)與濫用藥危害。 了解皮質(zhì)激素的構(gòu)效關(guān)系和作用原理。,3,重點(diǎn),糖皮質(zhì)激素的生理效應(yīng)及構(gòu)效關(guān)系。 糖皮質(zhì)激素的藥理作用及特點(diǎn)、體內(nèi)過(guò)程、臨床應(yīng)用、主要不良反應(yīng)及其防治措施、重要禁忌癥、濫用藥危害。 常用糖皮質(zhì)激素類藥物：可的松、氫化可的松、潑尼松龍、地塞米松、倍他米松、氟輕松的臨床應(yīng)用、特點(diǎn)。,4,難點(diǎn),糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制。 糖皮質(zhì)激素抗炎、抗免疫、抗休克的藥理作用。 糖皮質(zhì)激素對(duì)其他功能系統(tǒng)的藥理作用及臨床應(yīng)用。

2、糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)與濫用藥的關(guān)系。,5,腎上腺皮質(zhì)激素,激素：為所有內(nèi)分泌腺體所分泌的生物活性物質(zhì)。具有作用強(qiáng)大、活性高、用量小的特點(diǎn)，具有廣泛的生理調(diào)節(jié)作用。 調(diào)節(jié)機(jī)體的主要物質(zhì)代謝； 調(diào)控機(jī)體器官的發(fā)育和功能； 參與機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡； 皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞分泌的一類具有甾體母核的生物活性物質(zhì)的總稱。 一般臨床上主要是指糖皮質(zhì)激素。,6,腎上腺皮質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能,球狀帶鹽皮質(zhì)素 束狀帶糖皮質(zhì)素 網(wǎng)狀帶性激素,圖片引自,7,CRH：促腎上腺素皮質(zhì)激素釋放激素 ACTH：促腎上腺素 Cortisol：可的松,長(zhǎng)反饋,短反饋,8,糖皮質(zhì)激素Glucoc

3、orticosteroids,9,來(lái)源于膽固醇,10,腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)： 基本結(jié)構(gòu)為甾核； C3和的酮基； C4-5的雙鍵； C20的羰基。,11,鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu),C17上無(wú)-OH，C11上無(wú)O或有O與C18相聯(lián),糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系,C17上有-OH，C11上有= O或-OH，C11有酮基者為前體藥，經(jīng)肝轉(zhuǎn)化后才有效應(yīng)；C1-2的為雙鍵抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱。,12,13,C9引入-F，C6引入-CH3或-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱,14,分類：,天然類：氫化可的松 hydrocotisone可 的 松 cortison 人工合成

4、類：氧化可的松衍生物。,15,作用機(jī)制,糖皮質(zhì)激素受體是由約800個(gè)氨基酸構(gòu)成的多肽組成，存在于細(xì)胞漿中，和幾種其它蛋白質(zhì)結(jié)合組成復(fù)合體而處于非激活狀態(tài)。 這些蛋白質(zhì)包括熱休克蛋白90 (heat shock protein90，HSP90) 和熱休克蛋白70 (heat shock protein 70，HSP 70)，還有親免疫蛋白(immunophilin)。 這些蛋白質(zhì)所起的作用是幫助糖皮質(zhì)激素受體維持一定的構(gòu)型和處于未被激活狀態(tài)。,16,與配體結(jié)合才可進(jìn)入胞核與DNA結(jié)合?？煞譃?個(gè)主要功能區(qū)： 配體結(jié)合區(qū)(GCS-binding site) ：與糖皮質(zhì)激素受體的C端結(jié)合； DNA結(jié)

5、合的結(jié)合區(qū)(DNA-binding site)：受體的中央有兩個(gè)鋅指 (zinc finger)與DNA結(jié)合的結(jié)合點(diǎn) (DNA-binding domain) 受體的N端是功能區(qū)，分為功能區(qū)1和2， 功能區(qū)2是人糖皮質(zhì)激素受體所特有。 功能區(qū)1涉及基因的轉(zhuǎn)錄活化以及與其他轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合。,NR: Model-Organization,17,18,The glucocorticoid receptor,From: Clinical Science (1998) 94, (557572),19,E,C,A/B,D,F,細(xì)胞內(nèi)受體的基本結(jié)構(gòu),根據(jù)氨基酸序列，人為地把受體從N端到C端，分為6個(gè)片段（A

6、F） A/B片段氨基酸組成與長(zhǎng)短變異最大 其功能是通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子或其他激動(dòng)因子，啟動(dòng)靶基因的轉(zhuǎn)錄，故又稱為激動(dòng)功能區(qū)1（-1） 與受體的特異性有關(guān) C片段（DNA binding domain, DBD) 含有2個(gè)“Zinc Fingers”結(jié)構(gòu) 具有受體與DNA結(jié)合的功能,20,D片段（hinge region） 與受體的折疊變形有關(guān) 與受體進(jìn)入細(xì)胞核和啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄有關(guān) E片段（Ligand binding domain, LBD） 與激素結(jié)合密切相關(guān) 與“熱休克結(jié)合”蛋白結(jié)合、受體聚合、受體進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)、受體的激動(dòng)和抑制功能以及受體間的相互作用有關(guān) 該區(qū)的激動(dòng)功能區(qū)稱為第二激動(dòng)功能區(qū)（-2） F

7、片段 C-端變異區(qū)，功能不清,21,GCS和GR結(jié)合及核移位： GCS與GR結(jié)合GR構(gòu)型改變與熱休克蛋白或免疫親和素解離復(fù)合物進(jìn)入胞核 調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄： GR在核內(nèi)以二聚體形式存在與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分的特異DNA序列結(jié)合誘導(dǎo)或抑制基因轉(zhuǎn)錄影響mRNA及功能蛋白的合成。,22,進(jìn)入細(xì)胞內(nèi) 置換HSP90，形成激素受體復(fù)合物 進(jìn)入細(xì)胞核 與靶基因上的特異DNA激素片段結(jié)合 在其他轉(zhuǎn)錄因子的參與下，啟動(dòng)或增加轉(zhuǎn)錄過(guò)程 進(jìn)而影響細(xì)胞功能,1,2,3,4,5,6,23,From: Clinical Science (1998) 94, (557572),皮質(zhì)激素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與胞漿受體結(jié)合，并與休克蛋白90解

8、聚。以二聚體的形式進(jìn)入核內(nèi)，與DNA上的激素反應(yīng)組分（GRE）結(jié)合。GRE增加mRNA轉(zhuǎn)錄，并合成相應(yīng)的蛋白質(zhì)。而負(fù)性GRE（nGRE）則可阻遏mRNA轉(zhuǎn)錄，而減少相應(yīng)蛋白質(zhì)的合成。,甾體類激素是脂溶性物質(zhì)，在血液中與載體蛋白結(jié)合而轉(zhuǎn)運(yùn) 當(dāng)甾體激素抵達(dá)其靶細(xì)胞時(shí)，從載體蛋白上解離，并通過(guò)細(xì)胞膜 有的甾體激素如糖皮質(zhì)激素，可與胞漿中的特異性受體蛋白結(jié)合，然后這激素受體復(fù)合物移至細(xì)胞核內(nèi)。而有的則先進(jìn)入核內(nèi)，才與受體結(jié)合。,被激素激活的激素受體就可與DNA的特異區(qū)域結(jié)合。這部分DNA的區(qū)域稱之為激素反應(yīng)組分（HRE） 激素受體復(fù)合物對(duì)該部位的轉(zhuǎn)錄具有直接的作用。mRNA由此產(chǎn)生，并編碼合成特異的蛋

9、白質(zhì)。,24,25,調(diào)節(jié)作用方式,直接調(diào)節(jié)功能蛋白表達(dá)： 促進(jìn)抑制炎癥有關(guān)的基因表達(dá)，如脂皮素-1。同時(shí)阻遏炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，如細(xì)胞因子，NO、COX-2 允許作用： 這種作用不是直接地引起代謝改變，而是對(duì)代謝改變所必備的作用 除自身調(diào)節(jié)外，同時(shí)具有調(diào)節(jié)其他神經(jīng)遞質(zhì)或激素的作用。如兒茶酚，AT、高血糖素。 快速作用： 如GCS對(duì)ACTH的負(fù)反饋，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的電生理效應(yīng)只需數(shù)秒或數(shù)分鐘時(shí)間。,生理作用,26,27,28,藥理作用,抗炎作用 抗免疫作用 抗休克作用 對(duì)血液造血系統(tǒng)的作用 增加紅細(xì)胞、升高白細(xì)胞、增加血小板、降低淋巴細(xì)胞 其他作用：對(duì)心血管、CNS、消化、骨骼系統(tǒng)及生長(zhǎng)發(fā)育的影響,

10、三抗,三多一少,29,抗炎作用,非特異性，作用強(qiáng)。 早期：抑制滲出，緩解癥狀，改善全身狀況。 后期：抑制毛細(xì)管和成纖維細(xì)胞增生。延緩肉茅組織的形成，減輕后遺癥。 注意： 抑制炎癥體征的同時(shí)，也降低機(jī)體防御功能。,30,31,作用機(jī)理： 抑制炎癥細(xì)胞功能： 抑制白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的滲出和游走 抑制炎癥相關(guān)細(xì)胞因子(TNE)表達(dá)及生物效應(yīng)； 抑制粘附分子及某些趨化因子的表達(dá)抑制炎癥細(xì)胞向炎癥部位的游走和聚集； 促進(jìn)炎癥細(xì)胞的凋亡。,32,抑制炎癥介質(zhì)合成和釋放： 抑制PG、白三烯類炎性介質(zhì)合成。 同時(shí)還可抑制磷酯酶A2、環(huán)氧酶-2和誘生型NO合酶的表達(dá)相關(guān)介質(zhì)的產(chǎn)生。 抑制炎癥效應(yīng)： 穩(wěn)定溶酶體膜釋

11、放； 血管對(duì)兒茶酚的敏感性張力， 通透性； 抑制NOS活性，NO生成,33,抗免疫作用,作用于免疫過(guò)程中多個(gè)環(huán)節(jié) 小劑量抑制細(xì)胞免疫； 大劑量干擾體液免疫 特點(diǎn) 抑制巨噬細(xì)胞處理，吞噬抗原； 抑制免疫母細(xì)胞的增殖和分裂； 抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞； 破壞參與免疫反應(yīng)的淋巴細(xì)胞，并使淋巴細(xì)胞移行至血管外、血液中LC,Cell-mediated immune response,Antibody-mediated immune resp.,From: ,34,35,36,3. 抗休克作用：為炎癥的一種全身性表現(xiàn)。機(jī)理： 心血管對(duì)兒茶酚的敏感性；心肌收縮力血管對(duì)某些縮血管物質(zhì)的敏感

12、性，改善微循環(huán)； 穩(wěn)定溶酶體膜，心肌抑制因子的形成。機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，但不能中和毒素；內(nèi)毒素對(duì)機(jī)體的損害。,37,38,其他功能系統(tǒng)的作用 心血管系統(tǒng)：對(duì)兒茶酚、AT敏感性、AS 神經(jīng)系統(tǒng)：CNS興奮性；產(chǎn)生焦慮、抑郁躁狂等不同表現(xiàn)的精神。誘導(dǎo)癲癇發(fā)作。 消化系統(tǒng)：誘發(fā)或加重潰瘍 骨骼、肌肉系統(tǒng)：抑制兒童骨生長(zhǎng)，成人骨質(zhì)疏松。 生長(zhǎng)發(fā)育：生長(zhǎng)遲緩，多方面因素。,39,藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),口服或注射均有效，80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白結(jié)合，10%與白蛋白結(jié)合。 口服作用可維持8-12小時(shí)。肝、腎功能時(shí)、游離，易致不良反應(yīng)。 經(jīng)肝代謝、經(jīng)腎排泄 可的松和潑尼松需在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍后

13、才能發(fā)揮作用。 與酶誘導(dǎo)劑合用時(shí)需加大GCS用量。 根據(jù)半衰期長(zhǎng)短不同可以分四類：,嚴(yán)重肝病時(shí)如何選藥？,40,41,臨床應(yīng)用,替代療法： 垂體功能減退，腎上腺次全術(shù)后、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全等。 嚴(yán)重急性感染 嚴(yán)重感染伴有明顯毒血癥狀者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重癥傷寒，敗血癥、急性粟粒性肺結(jié)核等。先用足量有效的抗菌藥，后用激素。一般病毒感染不用，如帶狀皰疹。但對(duì)嚴(yán)重肝炎、乙腦、流行性腮腺炎、重癥麻疹等，為了緩解癥狀，可考慮應(yīng)用。,42,防止某些炎癥的后遺癥 結(jié)腦、腦炎、心包炎、風(fēng)濕性瓣膜病、睪丸炎，損傷性關(guān)節(jié)炎，燒傷后瘢痕攣縮，各種非特異性眼炎等，可局部用藥。 免疫性疾病 自身免疫性疾病

14、：風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，腎病綜合征。系統(tǒng)性紅斑狼瘡，自身免疫性貧血，結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎等，只緩解癥狀，采取綜合療法。 器官移植排斥反應(yīng) 過(guò)敏性疾病：一般采用抗組胺藥和擬腎上腺素藥。對(duì)危重病例或其他藥物無(wú)效時(shí)作為輔助治療。如血清病、嚴(yán)重或頑固性哮喘、過(guò)敏性休克。,43,血液病 主要用于兒童急性淋巴性白血病。其他用藥可緩解，但易復(fù)發(fā)。 休克：早、短、大量突擊應(yīng)用 中毒性：足量有效抗菌藥合用； 過(guò)敏性：首選腎上腺素； 低血容量：補(bǔ)液、補(bǔ)血、糾正電介質(zhì)紊亂效果不佳時(shí)； 心源性：針對(duì)病因治療。 局部應(yīng)用 接觸性皮炎、濕疹、肛門(mén)瘙癢、牛皮癬等。肌肉韌帶或關(guān)節(jié)損傷，可局部注射；眼科、呼吸道也可局部應(yīng)

15、用。,44,用法和用量,大劑量沖擊療法 長(zhǎng)期療法：自身免疫性疾病，白血病等、達(dá)效后用最小量維持 頓服法：一日量一次清晨服用。對(duì)內(nèi)源性分泌功能的抑制作用弱 隔日療法：將兩日量清晨一次服用。 小劑量替代療法：早晨給每日總量的2/3，下午給1/3 應(yīng)激狀況時(shí)應(yīng)增加劑量。,45,不良反應(yīng),長(zhǎng)期用藥 醫(yī)源性皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥(庫(kù)欣綜合征) 誘發(fā)或加重感染：誘發(fā)感染，體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散，如TB、腎病綜合征時(shí)。 誘發(fā)或加重潰瘍：嚴(yán)重時(shí)可致出血或穿孔；誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝。,此外還有，骨質(zhì)疏松，血糖升高，負(fù)氮平衡，食欲增加，易受感染及肥胖,1,欣快癥 （盡管有時(shí)有憂郁癥或精神癥狀，及情緒不穩(wěn)定）,2,良性顱內(nèi)壓升高,

16、3,卡他癥狀,4,滿月臉，頰部潮紅，痤瘡，多毛,5,中心性肥胖（腹部脂肪增加），皮下紫紋,6,7,水牛背,血壓升高,8,皮膚變薄,9,非血管性股骨頭壞死,10,11,傷口難愈合,易受損傷（碰傷、擦傷）,12,四肢肌肉萎縮,46,長(zhǎng)期用藥（續(xù)） 心血管系統(tǒng)：高血壓或AS。 骨質(zhì)疏松、肌萎縮、傷口愈合遲緩，自發(fā)性骨折。 延緩生長(zhǎng)發(fā)育、致畸 其他：精神失常、誘發(fā)癲癇。 停藥反應(yīng) 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 反跳現(xiàn)象 不可突然停藥。,47,藥物相互作用,酶誘導(dǎo)劑：與此類藥合用時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量。 與水楊酸鹽合用時(shí)：誘發(fā)消化性潰瘍的發(fā)生率。 低鉀：與利尿藥合用時(shí)應(yīng)注意補(bǔ)鉀。 降糖藥的療效降低。 抗疑血藥的療效降低：宜加大劑量。,48,促皮質(zhì)