1、2020/7/27,第十一章 基團(tuán)保護(hù)與活化在藥物合成中的作用,學(xué)習(xí)目標(biāo) 第一節(jié) 概述 第二節(jié) 基團(tuán)保護(hù)在藥物合成中的應(yīng)用 第三節(jié) 活化技術(shù)在藥物合成中的應(yīng)用 學(xué)習(xí)小結(jié) 目標(biāo)檢測(cè),2020/7/27,2,學(xué)習(xí)目的,通過學(xué)習(xí)在藥物合成中常用的一些基團(tuán)保護(hù)與活化技術(shù)和方法，初步達(dá)到能運(yùn)用所學(xué)的理論知識(shí)在具體的藥物合成路線中選擇所需要的基團(tuán)保護(hù)方法或活化方法的能力，并具備分析和解決在生產(chǎn)實(shí)踐中遇到的關(guān)于基團(tuán)保護(hù)與活化技術(shù)實(shí)際問題的能力。,學(xué)習(xí)目標(biāo),2020/7/27,3,知識(shí)要求,1掌握醇、酚羥基、氨基、羧酸的O-H鍵、硫醇的S-H鍵、以及醛、酮羰基常見的保護(hù)方法和脫保護(hù)方法 2熟悉醇、酚羥基、氨基

2、、羧酸的O-H鍵、硫醇的S-H鍵、和醛、酮羰基的保護(hù)在藥物合成中的應(yīng)用 3了解理想保護(hù)基的要求；活化技術(shù)在藥物合成中的應(yīng)用,學(xué)習(xí)目標(biāo),返回本節(jié),2020/7/27,第十一章 基團(tuán)保護(hù)與活化在藥物合成中的作用,一、基團(tuán)保護(hù)與活化的意義 二、常見保護(hù)基的特點(diǎn),第一節(jié) 概 述,2020/7/27,5,一、基團(tuán)保護(hù)與活化的意義,在藥物合成技術(shù)中，導(dǎo)向基的應(yīng)用非常廣泛。導(dǎo)向基包括保護(hù)基、活化基、鈍化基、阻斷基等。 基團(tuán)保護(hù)的含義是：當(dāng)一個(gè)化合物有不止一個(gè)官能團(tuán)時(shí)，想在官能團(tuán)A處進(jìn)行轉(zhuǎn)換反應(yīng)，而又不希望影響分子中其他官能團(tuán)B、C時(shí)，常先使官能團(tuán)B、C與某些試劑反應(yīng)，生成其相應(yīng)的衍生物，待達(dá)到目的之后再恢復(fù)

3、為原來的官能團(tuán)B和C，此衍生物在下一步官能團(tuán)A的轉(zhuǎn)換時(shí)是穩(wěn)定的。,2020/7/27,6,這些引入的基團(tuán)就叫保護(hù)基，可在下一步官能團(tuán)A的轉(zhuǎn)換反應(yīng)中對(duì)B、C基團(tuán)起保護(hù)作用?；鶊F(tuán)保護(hù)在解決復(fù)雜有機(jī)藥物的合成上具有重要作用。 活化導(dǎo)向基的含義是：在反應(yīng)物的分子中引入導(dǎo)向基后，使其分子的某一部位變得比其他部位更容易發(fā)生反應(yīng)，當(dāng)在這一部位上引入所需的基團(tuán)后，再脫去導(dǎo)向基。除了活化導(dǎo)向技術(shù)外，還有催化活化技術(shù)、活性中間體應(yīng)用技術(shù)、基團(tuán)活化試劑應(yīng)用技術(shù)等，這些都廣泛應(yīng)用于各單元反應(yīng)之中。,一、基團(tuán)保護(hù)與活化的意義,返回本節(jié),2020/7/27,7,二、常見保護(hù)基的特點(diǎn),1.引入保護(hù)基的試劑應(yīng)易得、穩(wěn)定及無毒

4、 2.保護(hù)基不帶有或不引入手性中心 3.保護(hù)基在整個(gè)反應(yīng)過程中是穩(wěn)定的 4.保護(hù)基的引入與脫去收率是定量的 5.脫保護(hù)后保護(hù)基部分與產(chǎn)物容易分離,返回本節(jié),2020/7/27,第十一章 基團(tuán)保護(hù)與活化在藥物合成中的作用,一、醇、酚羥基的保護(hù) 二、氨基的保護(hù) 三、羧酸的O-H鍵及硫醇的S-H鍵的保護(hù) 四、醛、酮羰基的保護(hù),第二節(jié) 基團(tuán)保護(hù)在藥物合成中的應(yīng)用,2020/7/27,9,一、醇、酚羥基的保護(hù),（一）醚類衍生物 1甲醚保護(hù)基 (1)甲醚的制備： (2)脫保護(hù)的方法:簡(jiǎn)單的甲醚衍生物可以用Lewis酸脫保護(hù),2020/7/27,10,一、醇、酚羥基的保護(hù),2叔丁醚保護(hù)基 (1)叔丁醚的制備

5、： (2)脫保護(hù)的方法：要用中強(qiáng)度的酸如無水三氟乙酸等 3烯丙醚保護(hù)基 式中，t-BuOK為叔丁醇鉀；Rh(1)=RhCl(PPh3)3；DABO為二氮雜雙環(huán)2.2.2辛烷。,2020/7/27,11,4芐醚保護(hù)基 (1)芐醚的制備與脫除: (2)應(yīng)用實(shí)例:,一、醇、酚羥基的保護(hù),2020/7/27,12,5三苯基甲醚保護(hù)基 (1)三苯基甲醚的制備與脫除: (2)應(yīng)用實(shí)例:,一、醇、酚羥基的保護(hù),2020/7/27,13,6三甲基硅烷醚保護(hù)基 (1)三甲基硅烷醚的制備: (2)應(yīng)用實(shí)例與脫除保護(hù):,一、醇、酚羥基的保護(hù),2020/7/27,14,7.其他醚類保護(hù)基 除了上述醚類衍生物外，還可形

6、成甲氧基甲醚保護(hù)基，多應(yīng)用于酚羥基的保護(hù)；甲氧乙氧基甲醚保護(hù)基，適用于伯、仲和叔醇羥基的保護(hù)；四氫吡喃醚保護(hù)基，是最常用的醇羥基保護(hù)方法之一；以及叔丁基二甲基硅烷醚保護(hù)基比三甲基硅烷基穩(wěn)定，為近年來常用的硅烷醚類之一等等 。,一、醇、酚羥基的保護(hù),2020/7/27,15,（二）羧酸酯衍生物,1乙酸酯保護(hù)基 (1)乙酸酯的制備與脫除: (2)選擇性的乙酰化保護(hù):,一、醇、酚羥基的保護(hù),2020/7/27,16,(3)選擇性脫保護(hù)實(shí)例: (4)應(yīng)用實(shí)例:,一、醇、酚羥基的保護(hù),2020/7/27,17,2苯甲酸酯類保護(hù)基 (1)常見的保護(hù)基: 主要包括苯甲酸酯、對(duì)苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基

7、苯甲酸酯、O-二溴甲基苯甲酸酯、O-碘代苯甲酸酯等保護(hù)基。 (2)制備與脫保護(hù): 該類保護(hù)基的制備可采用相應(yīng)的酰氯與醇類的吡啶中作用即可，脫去苯甲酸酯類保護(hù)基則需要較激烈的皂化條件。,一、醇、酚羥基的保護(hù),2020/7/27,18,(3)選擇性的苯甲?；?,一、醇、酚羥基的保護(hù),2020/7/27,19,(4)脫保護(hù)應(yīng)用實(shí)例:,一、醇、酚羥基的保護(hù),2020/7/27,20,(5)取代苯甲酸酯保護(hù)基應(yīng)用實(shí)例: 3.其他羧酸酯類保護(hù)基 甲酸酯（HCOOR）保護(hù)基、-鹵代羧酸酯（RCOOR:R=ClCH2-、Cl2CH-、Cl3C-、CF3-等）保護(hù)基、-烷氧基乙酸酯（R-O-CH2COOR:R=

8、甲基、三苯甲基、苯基、對(duì)氯苯基、2,6-二氯-4-甲基苯基等）保護(hù)基、碳酸酯（R-O-COOR:R=甲基、乙基、三氯乙基、異丁基、對(duì)硝基苯基等）保護(hù)基、氨基甲酸酯（RNH-COOR）保護(hù)基及新戊酸酯（t-BuCOOR）保護(hù)基等。,一、醇、酚羥基的保護(hù),2020/7/27,21,(三)縮醛和縮酮衍生物,1環(huán)縮醛（酮）保護(hù)基 1,2-或1,3-二羥基化合物的環(huán)縮醛（酮）保護(hù)基的一般制備方法與脫保護(hù)方法：,一、醇、酚羥基的保護(hù),2020/7/27,22,（1）苯亞甲基縮醛 （2）亞乙基縮醛,一、醇、酚羥基的保護(hù),2020/7/27,23,（3）異亞丙基縮酮,一、醇、酚羥基的保護(hù),2020/7/27,

9、24,2環(huán)狀原甲酸酯保護(hù)基 核糖核苷在酸催化下，可與原甲酸三甲酯或三乙酯進(jìn)行原酸酯交換生成相應(yīng)的2,3-O-烷氧次甲基衍生物。,一、醇、酚羥基的保護(hù),2020/7/27,25,3環(huán)狀碳酸酯保護(hù)基 （1）D-呋喃葡萄糖-1,2,5,6-二碳酸酯 （2）D-赤蘚糖的制備：,一、醇、酚羥基的保護(hù),返回本節(jié),2020/7/27,26,二、氨基的保護(hù),（一）形成酰胺衍生物 1形成單酰胺保護(hù)基 （1）甲?；闹苽渑c脫除：,2020/7/27,27,（2）乙?；闹苽渑c脫除： （3）鹵代乙?；闹苽渑c脫除：,二、氨基的保護(hù),2020/7/27,28,（4）苯甲?；闹苽渑c脫除： 胺可與苯甲酰氯、苯甲酰腈、苯

10、甲酸對(duì)硝基苯酯等作用形成苯甲酰胺。脫苯甲?；稍谒?、堿條件下進(jìn)行。,二、氨基的保護(hù),2020/7/27,29,2形成鄰苯二甲酰亞胺及其他二酰亞胺保護(hù)基 （1）鄰苯二甲?；闹苽渑c脫除： （2）其他二?；?,2-二苯基-順丁烯二?；沫h(huán)狀亞胺衍生物 和二硫代丁二?；沫h(huán)狀亞胺衍生物等,二、氨基的保護(hù),2020/7/27,30,（二）形成氨基甲酸酯類衍生物,1芐氧羰基化保護(hù)基 （1）芐氧羰基化保護(hù)基的制備： （2）芐氧羰基化保護(hù)基的脫除：,二、氨基的保護(hù),2020/7/27,31,2叔丁氧羰基化保護(hù)基,二、氨基的保護(hù),2020/7/27,32,39-芴甲氧羰基化保護(hù)基,二、氨基的保護(hù),2020/

11、7/27,33,（三）氨基的其他保護(hù)方法,1.N-烴基衍生物 用于保護(hù)氨基的保護(hù)基主要有芐基保護(hù)基和三苯甲基保護(hù)基，其空間位阻提供了較好的保護(hù)，且二者都容易脫除。 2.質(zhì)子化作用 是最簡(jiǎn)單的辦法，就是將胺完全質(zhì)子化，用去氮原子上的未共用電子對(duì)，以削弱其親核性能。 3.螯合作用 是使氨基氮原子上的未共用電子對(duì)與金屬離子形成配位鍵，適合于-或-氨基酸的合成，它們可與金屬離子形成較穩(wěn)定的過渡螯合物。 4.磺酰基衍生物 氨基還可以被磺?；?，利用磺?；鶃肀Ｗo(hù)氨基等。,二、氨基的保護(hù),返回本節(jié),2020/7/27,34,三、羧酸的O-H鍵及硫醇的S-H鍵的保護(hù),（一）羧酸衍生物 1取代乙酯保護(hù)基 主要有：

12、, , -三氯乙酯 、對(duì)甲苯磺酰乙酯 、甲硫乙酯 、對(duì)硝基苯硫乙酯,2020/7/27,35,三、羧酸的O-H鍵及硫醇的S-H鍵的保護(hù),2020/7/27,36,2叔丁酯保護(hù)基 特點(diǎn)是：若在分子中同時(shí)存在酰胺基團(tuán)，羧酸的叔丁酯可用氯化氫酸解脫去保護(hù)而不致影響酰氨基。 3芐酯、取代芐酯及二苯甲酯、取代二苯甲酯保護(hù)基 （1）芐酯：,三、羧酸的O-H鍵及硫醇的S-H鍵的保護(hù),2020/7/27,37,（2）取代芐酯 ： （3）二苯甲酯 ： （4）取代二苯甲酯 ：,三、羧酸的O-H鍵及硫醇的S-H鍵的保護(hù),2020/7/27,38,4其他酯類保護(hù)基 （1）取代酚酯保護(hù)基：,三、羧酸的O-H鍵及硫醇的S

13、-H鍵的保護(hù),2020/7/27,39,（2）二甲基硅酯保護(hù)基：,三、羧酸的O-H鍵及硫醇的S-H鍵的保護(hù),2020/7/27,40,（二）硫醇衍生物,1硫醚保護(hù)基 （1）硫醚保護(hù)基的制備： （2）常用的硫醚保護(hù)基： 芐基硫醚、取代芐基硫醚、三苯甲基硫醚及叔丁基硫醚等,三、羧酸的O-H鍵及硫醇的S-H鍵的保護(hù),2020/7/27,41,如半胱氨酸的S-芐醚及S-叔丁醚衍生物：,三、羧酸的O-H鍵及硫醇的S-H鍵的保護(hù),2020/7/27,42,（3）硫醚保護(hù)基的脫保護(hù)： 用銀鹽可以只脫去半胱氨酸中的S-三苯甲基，而用80乙酸則僅脫去半胱氨酸中的N-三苯甲基。,三、羧酸的O-H鍵及硫醇的S-H鍵

14、的保護(hù),2020/7/27,43,2半硫縮醛、硫縮醛保護(hù)基 （1）半硫縮醛保護(hù)基： （2）硫縮醛保護(hù)基：,三、羧酸的O-H鍵及硫醇的S-H鍵的保護(hù),2020/7/27,44,3硫醇酯保護(hù)基 （1）常用的硫醇酯保護(hù)基： 巰基可以生成S-脂肪酸酯（RCOSR）、S-芳香酸酯（ArCOSR）、S-烷氧羧酸酯（ROCOSR）、S-烷基氨基甲酸酯（RNHCOSR）及二硫碳酸酯（RSCOSR）等衍生物來保護(hù)。 （2）脫保護(hù)的方法： 硫醇酯對(duì)酸較穩(wěn)定，可以通過氨解法迅速脫保護(hù)。S-乙氨基甲酰衍生物還可以用氯化高汞斷開。,三、羧酸的O-H鍵及硫醇的S-H鍵的保護(hù),返回本節(jié),2020/7/27,45,四、醛、酮

15、羰基的保護(hù),（一）縮醛和縮酮衍生物 1二甲基和二乙基縮醛（酮）保護(hù)基 （1）二甲基和二乙基縮醛（酮）保護(hù)基的制備：,2020/7/27,46,（2）應(yīng)用實(shí)例：,四、醛、酮羰基的保護(hù),2020/7/27,47,2環(huán)縮醛和環(huán)縮酮保護(hù)基 (1)環(huán)縮醛和環(huán)縮酮保護(hù)基的制備與脫保護(hù)： （2）應(yīng)用實(shí)例：,四、醛、酮羰基的保護(hù),2020/7/27,48,（二）半硫和硫代縮醛（酮）衍生物,1半硫縮酮保護(hù)基 （1）半硫縮酮保護(hù)基的制備： （2）半硫縮酮保護(hù)基的脫除：,四、醛、酮羰基的保護(hù),2020/7/27,49,2硫縮醛（酮）保護(hù)基,四、醛、酮羰基的保護(hù),2020/7/27,50,（三）烯醇和烯胺衍生物,1烯

16、醚和硫代烯醚保護(hù)基,四、醛、酮羰基的保護(hù),2020/7/27,51,2烯胺保護(hù)基,四、醛、酮羰基的保護(hù),2020/7/27,52,（四）縮氨脲和肟衍生物,1.縮氨脲保護(hù)基的制備與脫除 2.肟保護(hù)基的制備與脫除,四、醛、酮羰基的保護(hù),返回本節(jié),2020/7/27,第十一章 基團(tuán)保護(hù)與活化在藥物合成中的作用,一、催化活化技術(shù)的應(yīng)用 二、活性中間體、基團(tuán)活化試劑的應(yīng)用 三、活化導(dǎo)向基的應(yīng)用,第三節(jié) 活化技術(shù)在藥物合成中的應(yīng)用,2020/7/27,54,1.催化劑催化 正催化劑的應(yīng)用就是使反應(yīng)物活化的一種技術(shù)。最常用的為酸堿催化劑，適用于水合反應(yīng)、水解反應(yīng)、酯化反應(yīng)、芳烴烷基化反應(yīng)、脫水反應(yīng)、胺化反應(yīng)

17、、加氫反應(yīng)、不飽和化合物的雙鍵轉(zhuǎn)移反應(yīng)、氧化還原反應(yīng)等。例如傅-克反應(yīng) ：,一、催化活化技術(shù)的應(yīng)用,2020/7/27,55,2.酶催化 酶被稱為“生物催化劑”，不僅在生物體內(nèi)有特殊的催化功能，現(xiàn)也廣泛用于藥物合成的氧化、還原、水解、酯化、縮合等反應(yīng)中。特點(diǎn)是反應(yīng)條件溫和，副反應(yīng)少，具有優(yōu)異的立體或區(qū)域選擇性。例如維生素C的合成 ：,一、催化活化技術(shù)的應(yīng)用,2020/7/27,56,（3）相轉(zhuǎn)移催化 相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)是20世紀(jì)70年代發(fā)展起來的合成新技術(shù)。通過相轉(zhuǎn)移催化劑（PTC）在兩相之間不斷來回運(yùn)輸，把反應(yīng)物從一相轉(zhuǎn)移到另一相（通常以離子對(duì)的形式），使原來分別處于兩相的反應(yīng)物能夠頻繁地碰撞而

18、發(fā)生反應(yīng)。例如鄰苯二酚在相轉(zhuǎn)移條件下可以發(fā)生氧烷基化：,一、催化活化技術(shù)的應(yīng)用,返回本節(jié),2020/7/27,57,二、活性中間體、基團(tuán)活化試劑的應(yīng)用,1.活性中間體 活性中間體一般是具有很好的離去基團(tuán)化合物，它們?cè)诜磻?yīng)中能與反應(yīng)物生成一個(gè)中間體使反應(yīng)的活性增強(qiáng)。常見的活性中間體主要有酰氯、酸酐等。 新發(fā)展的活性中間體很多，例如：活性酯與氨基或羥基反應(yīng)其特點(diǎn)是不容易引起消旋化；活性氨基化合物：質(zhì)子化的核苷 3-亞磷酰胺是DNA固相合成所應(yīng)用的活化單體；氯甲基酮衍生物：R-COCH2Cl是良好的烷基化活性中間體，容易與氨基和巰基等發(fā)生烷基化反應(yīng)等。,2020/7/27,58,二、活性中間體、基團(tuán)

19、活化試劑的應(yīng)用,2020/7/27,59,2.基團(tuán)活化試劑 基團(tuán)活化試劑在藥物合成中也常被使用，需要活化的基團(tuán)主要是羧基和羥基等。 常用的羧基活化劑有SOCl2和酸酐等 ，Cl-COOEt是一種理想的羧基活化劑。,二、活性中間體、基團(tuán)活化試劑的應(yīng)用,2020/7/27,60,羥基的活化劑有對(duì)甲基苯磺酰氯、2,4,6-三甲基苯磺酰氯和2,4,6-三異丙基苯磺酰氯等，不同的芳香磺酰氯對(duì)不同的羥基有選擇性。,二、活性中間體、基團(tuán)活化試劑的應(yīng)用,2020/7/27,61,二環(huán)己基碳二亞胺通常用來作為肽鍵和酯鍵合成的偶聯(lián)劑。,二、活性中間體、基團(tuán)活化試劑的應(yīng)用,返回本節(jié),2020/7/27,62,三、活

20、化導(dǎo)向基的應(yīng)用,1.應(yīng)用實(shí)例1,3,5-三溴苯的合成,2020/7/27,63,2.應(yīng)用實(shí)例甲基酮化合物在堿催化下的“鹵仿反應(yīng)” 3.應(yīng)用實(shí)例二醋酸潑尼松中間體的制備,三、活化導(dǎo)向基的應(yīng)用,2020/7/27,64,4.應(yīng)用實(shí)例安息香縮合的機(jī)制 芳醛不能像含-活潑氫的醛或酮那樣在酸或堿催化下縮合，但先用氰化物對(duì)羰基進(jìn)行加成，使芳醛羰基發(fā)生羰基極性轉(zhuǎn)移，形成氰醇負(fù)離子，進(jìn)而發(fā)生質(zhì)子轉(zhuǎn)移，然后碳負(fù)離子再與另一分子的芳醛進(jìn)行加成，加成產(chǎn)物再經(jīng)質(zhì)子轉(zhuǎn)移后消除氰負(fù)離子得到-羥基酮。,三、活化導(dǎo)向基的應(yīng)用,返回本節(jié),2020/7/27,一、基團(tuán)保護(hù)與活化 二、醇、酚羥基的保護(hù) 三、氨基的保護(hù) 四、羧酸的O

21、-H鍵及硫醇的S-H鍵的保護(hù) 五、醛、酮羰基的保護(hù) 六、活化技術(shù)在藥物合成中的應(yīng)用,學(xué)習(xí)小結(jié),第十一章 基團(tuán)保護(hù)與活化在藥物合成中的作用,2020/7/27,66,1當(dāng)復(fù)雜的分子中含有多個(gè)能夠同時(shí)進(jìn)行同一種反應(yīng)的基團(tuán)時(shí)，這時(shí)往往利用保護(hù)基將其中不需要反應(yīng)的基團(tuán)先保護(hù)起來，待合成任務(wù)完成后，再脫去保護(hù)基。所以說，基團(tuán)保護(hù)在解決復(fù)雜有機(jī)藥物的合成上具有重要作用。 2活化技術(shù)有活化導(dǎo)向技術(shù)、催化活化技術(shù)、活性中間體應(yīng)用技術(shù)、基團(tuán)活化試劑應(yīng)用技術(shù)等，這些都廣泛應(yīng)用于各單元反應(yīng)之中?；罨瘜?dǎo)向基的含義是：在反應(yīng)物的分子中引入導(dǎo)向基后，使其分子的某一部位變得比其他部位更容易發(fā)生反應(yīng)，當(dāng)在這一部位上引入所需的

22、基團(tuán)后，再脫去導(dǎo)向基。 3保護(hù)基的使用應(yīng)遵循易反應(yīng)、易除去、成本低廉、選擇性高等原則。,一、基團(tuán)保護(hù)與活化,返回本節(jié),2020/7/27,67,二、醇、酚羥基的保護(hù),1 .醇、酚羥基形成醚類保護(hù)基 基本結(jié)構(gòu)（R-O-R），保護(hù)基的種類（R的不同），一般制備方法（O-烴基化反應(yīng)）；形成羧酸酯保護(hù)基：基本結(jié)構(gòu)（R-O-COR），保護(hù)基的種類（R-CO-的不同），一般制備方法（O-?；磻?yīng)）；形成縮醛和縮酮衍生物：一般制備方法為二醇與羰基化合物的縮合反應(yīng)，結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為含雙氧雜的環(huán)狀衍生物，保護(hù)基的種類為羰基試劑的不同。 2 .各類保護(hù)基脫保護(hù)的方法及適用于保護(hù)的藥物范圍見本章節(jié)的舉例。,返回本節(jié),20

23、20/7/27,68,三、氨基的保護(hù),1 .氨基形成酰胺保護(hù)基 基本結(jié)構(gòu)（R-NH-COR），保護(hù)基的種類（R-CO-的不同），一般制備方法（N-?；磻?yīng)）；形成氨基甲酸酯類保護(hù)基：基本結(jié)構(gòu)（R-NH-COO-R），保護(hù)基的種類（R-OOC-的不同），一般制備方法（N-?；磻?yīng)）。 2 .各類保護(hù)基脫保護(hù)的方法及適用于保護(hù)的藥物范圍見本章節(jié)的舉例。,返回本節(jié),2020/7/27,69,四、羧酸的O-H鍵及硫醇的S-H鍵的保護(hù),1 .羧酸的O-H鍵形成酯類保護(hù)基 基本結(jié)構(gòu)（RCOO-R），保護(hù)基的種類（R的不同），一般制備方法（酯化反應(yīng)）；各類保護(hù)基脫保護(hù)的方法及適用于保護(hù)的藥物范圍見本章節(jié)的舉

24、例。 2 .硫醇的S-H鍵可形成硫醚保護(hù)基（R-S-R）；半硫縮醛、硫縮醛保護(hù)基（R-S-CH2-O-R、R-S-CH2-S-R）；硫醇酯保護(hù)基（R-S-CO-R）。各類保護(hù)基脫保護(hù)的方法及適用于保護(hù)的藥物范圍見本章節(jié)的舉例。,返回本節(jié),2020/7/27,70,五、醛、酮羰基的保護(hù),1.醛、酮羰基形成縮醛和縮酮保護(hù)基：基本結(jié)構(gòu)與一般制備方法（兩個(gè)醇或二醇與醛、酮的羰基發(fā)生親核加成反應(yīng)），保護(hù)基的種類（取決于醇或二醇的種類，最常用的為1,3-二氧戊環(huán)保護(hù)基）；形成半硫和硫代縮醛（酮）保護(hù)基：基本結(jié)構(gòu)與一般制備方法（由硫醇、巰基醇或二硫醇與醛、酮的羰基發(fā)生親核加成反應(yīng)）。 2 .各類保護(hù)基脫保護(hù)

25、的方法及適用于保護(hù)的藥物范圍見本章節(jié)的舉例。,返回本節(jié),2020/7/27,71,六、活化技術(shù)在藥物合成中的應(yīng)用,1催化活化技術(shù)應(yīng)用最為廣泛，主要有一般催化劑催化活化、酶催化活化、相轉(zhuǎn)移催化活化、分子篩催化活化等。應(yīng)熟悉它們各自的優(yōu)缺點(diǎn)和適用范圍，并能舉例說明其作用原理。 2活性中間體和基團(tuán)活化試劑的應(yīng)用都是在反應(yīng)物上引入一個(gè)活性基團(tuán)，不同的是前者是已經(jīng)成為該反應(yīng)物的一個(gè)中間體（活性），而后者則只是為了活化該反應(yīng)物某官能團(tuán)。 3活化導(dǎo)向基與基團(tuán)活化試劑的應(yīng)用類似，主要區(qū)別是在反應(yīng)物上引入活化導(dǎo)向基后，不一定是引入的部位活化，而能使反應(yīng)物的其他部位活化。,返回本節(jié),2020/7/27,一、選擇題

26、 （一）單項(xiàng)選擇題 （二）多項(xiàng)選擇題 二、簡(jiǎn)答題 三、完成下列反應(yīng)方程式或反應(yīng)條件,目標(biāo)檢測(cè),第十一章 基團(tuán)保護(hù)與活化在藥物合成中的作用,2020/7/27,73,目標(biāo)檢測(cè),一、選擇題 （一）單項(xiàng)選擇題 1使分子的某一部位變得比其他部位更容易發(fā)生反應(yīng)的導(dǎo)向基是 A保護(hù)基 B活化基 C鈍化基 D阻斷基 2酚類化合物與異丁烯反應(yīng)生成的醚類保護(hù)基是 A甲醚保護(hù)基 B烯丙醚保護(hù)基 C叔丁醚保護(hù)基 D芐醚保護(hù)基 3廣泛應(yīng)用于糖、核苷及甘油酯中的伯醇基的醚類保護(hù)基是 A甲醚保護(hù)基 B芐醚保護(hù)基 C烯丙醚保護(hù)基 D三苯甲醚保護(hù)基 4只需在稀醇中加熱回流即可脫除的保護(hù)基是 A三甲基硅烷醚保護(hù)基 B三苯甲醚保護(hù)

27、基 C叔丁醚保護(hù)基 D芐醚保護(hù)基 5異亞丙基縮酮保護(hù)基多用于保護(hù)甾類、甘油酯和糖類分子中的 A酚羥基 B羰基 C雙鍵 D二醇,返回,查看答案,2020/7/27,74,6在羥基存在下可選擇性酰化氨基得乙酰氨保護(hù)基的?；瘎┦?A乙酸 B乙酐 C乙酸五氟苯酯 D三氟乙酸 7氨基采用鹵代乙?；Ｗo(hù)比采用乙酰基保護(hù)的優(yōu)點(diǎn)是 A形成的保護(hù)基更穩(wěn)定 B脫保護(hù)時(shí)對(duì)分子的其他部分有影響 C需強(qiáng)酸強(qiáng)堿脫保護(hù) D受鹵素的影響而容易脫除保護(hù)基 8胺與特定的氯代甲酸酯作用形成的保護(hù)基是 A酰胺保護(hù)基 B氨基甲酸酯保護(hù)基 C磺酰胺保護(hù)基 D-烴基化保護(hù)基 9羧酸可形成取代芐酯來保護(hù)羥基，其中不易被酸斷裂的保護(hù)基是 A對(duì)

28、硝基芐酯保護(hù)基 B對(duì)甲氧基芐酯保護(hù)基 C2,4,6-三甲基芐酯保護(hù)基 D五甲基芐酯保護(hù)基 10既能保護(hù)又能活化氨基酸羧基的保護(hù)基是 A硝基酚酯保護(hù)基 B二甲基硅酯保護(hù)基 C取代芐酯保護(hù)基 D取代乙酯保護(hù)基,目標(biāo)檢測(cè),返回,查看答案,2020/7/27,75,11半胱氨酸的巰基與二氫吡喃作用生成的保護(hù)基是 A硫醚保護(hù)基 B半硫縮醛保護(hù)基 C硫縮醛保護(hù)基 D硫醇酯保護(hù)基 12生成1,3-二氧戊環(huán)保護(hù)基最容易的酮是 A芳香酮 B,-不飽和酮 C環(huán)戊酮 D環(huán)己酮 13氯化氨基酮衍生物容易使氨基和巰基化合物發(fā)生烷基化反應(yīng)，它是一個(gè) A化學(xué)催化劑 B活性中間體 C基團(tuán)活化試劑 D活化導(dǎo)向基 14芳香磺酰氯

29、可與醇羥基生成芳磺酸酯，這是一個(gè) A活性中間體 B活化導(dǎo)向基 C活化基團(tuán) D保護(hù)基團(tuán) 15在1,3,5-三溴苯的合成中，在苯環(huán)上先引入氨基的作用是 A活性中間體 B活化導(dǎo)向基 C活化基團(tuán) D保護(hù)基團(tuán),目標(biāo)檢測(cè),返回,查看答案,2020/7/27,76,（二）多項(xiàng)選擇題 1醇、酚羥基的甲醚保護(hù)基可用Lewis酸脫保護(hù)，主要有 A三氯化鋁 B三氯化硼 C三溴化鋁 D三溴化硼 E三氟乙酸 2醇、酚羥基常用的保護(hù)基有 A醚類衍生物 B羧酸酯衍生物 C縮醛衍生物 D縮酮衍生物 E酰胺衍生物 3氨基常用的保護(hù)方法有 A形成酰胺衍生物 B形成氨基甲酸酯衍生物 C形成-烴基化衍生物 D質(zhì)子化作用 E螯合作用

30、4羧酸的甲硫乙酯保護(hù)基常選用的脫保護(hù)試劑有 A鋅/乙酸 B/堿 C碘甲烷/堿 D三氟乙酸 E80乙酸 5硫醇可以形成的保護(hù)基有 A二硫化物 B硫醚 C硫縮醛 D硫醇酯 E磺酰胺 6醛、酮的羰基可以形成的保護(hù)基有 A半縮醛 B縮醛（酮）C半硫縮酮 D硫縮醛（酮）E烯醇和烯胺,目標(biāo)檢測(cè),返回,查看答案,2020/7/27,77,二、簡(jiǎn)答題 1對(duì)理想保護(hù)基的基本要求有哪些？ 2活化導(dǎo)向基的含義是什么？舉例說明之。 3在前列腺素的合成中，為什么采用三甲基硅烷醚為其叔羥基的保護(hù)基？ 4在半合成青霉素的生產(chǎn)中，怎樣從青霉素G中獲取6-氨基青霉烷酸？ 5說出不同的羰基化合物生成1,3-二氧戊環(huán)保護(hù)基的難易程度，并舉例說明之。,目標(biāo)檢測(cè),返回,2020/7/27,78,三、完成下列反應(yīng)方程式或反應(yīng)條件 1 2,目標(biāo)檢測(cè),2020/7/27,79,3 4 5,目標(biāo)檢測(cè),返回,2020/7/2