1、第十四章 細(xì)胞外基質(zhì)及其與細(xì)胞的相互作用,1,Cell Junction 選擇性羥基化、糖基化 C-端前肽借二硫鍵形成鏈間交聯(lián)，使3條對(duì)齊排列，3條鏈 以氫鍵相連，形成三股螺旋，前肽部分不螺旋，即 前膠原（pro-collagen） 分泌到細(xì)胞外;去除前肽;相鄰分子相錯(cuò)1/4長(zhǎng)度，約67nm， 前后分子相距約35nm，聚合形成明暗相間的纖維，即 膠原原纖維（collagen fibril） 細(xì)胞外基質(zhì)中聚集成束，形成 膠原纖維（collagen fiber）,細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 膠原,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體,細(xì)胞外,24,Cell Junction & Extracellular Metrix

2、,25,膠原的電鏡照片 A: I型膠原，具有橫紋；B：IV膠原，無(wú)橫紋,膠原的降解 膠原的周轉(zhuǎn)很緩慢，成年人骨中的膠原分子，可維持達(dá)10年；一般的蛋白質(zhì) 半衰期為數(shù)小時(shí)或數(shù)天,細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 膠原,26,參與膠原分解的酶類(lèi)主要有： 膠原酶，主要作用于I、型膠原； 明膠酶，作用于、V、型膠原；腫瘤細(xì)胞能產(chǎn)生明膠酶，特異性地作用于型膠原，破壞基膜，為侵襲、轉(zhuǎn)移開(kāi)辟道路。 基質(zhì)裂解素，作用于、IV、X型膠原。,27,膠原的功能 與相關(guān)疾病 協(xié)助完成細(xì)胞生長(zhǎng)、粘附、運(yùn)動(dòng)、增殖、分化 粘連、支持、保護(hù)細(xì)胞連聚為組織、器官，如: 羥化賴(lài)氨酸和彈性蛋白交連，使組織有彈性， 交聯(lián)受阻膠原病 缺抗壞血

3、酸（vitamin C），脯氨酸羥化受阻， 不利于交聯(lián)氫鍵的生成，影響膠原的穩(wěn)定， 膠原分子生長(zhǎng)不良，間質(zhì)膠原大大減少， 血管變脆、牙齦出血，引起壞血病 肝肺纖維化：膠原生成失衡,膠原病是指具有下列共同特點(diǎn)的一系列疾病 (1)原因不明的發(fā)熱。 浙江醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校 實(shí)用人體機(jī)能學(xué)精品課程 (2)出現(xiàn)皮疹，但不癢。 浙江醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校 實(shí)用人體機(jī)能學(xué)精品課程 (3)關(guān)節(jié)疼痛、腫脹。 浙江醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校 實(shí)用人體機(jī)能學(xué)精品課程 (4)肌肉疼痛。 浙江醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校 實(shí)用人體機(jī)能學(xué)精品課程 （5）血沉升高 。,28,成骨發(fā)育不全 型,p127,彈性蛋白（elastin）是構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)中彈性纖

4、維網(wǎng)絡(luò)的主要成分，是高度疏水的非糖基化纖維蛋白，,細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 彈性蛋白,為高度疏水蛋白，人類(lèi)的為830aa，富含脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸， 無(wú)糖基化，很少有羥脯氨酸，不含羥賴(lài)氨酸 主要由2類(lèi)片段組成， 疏水性短肽 與分子的的彈性有關(guān) 螺旋片段 富含丙氨酸、賴(lài)氨酸，與相鄰分 子形成交聯(lián),Elastic fiber,Single elastin molecule,30,彈性蛋白以可溶性蛋白原的形式分泌到細(xì)胞外，通過(guò)賴(lài)氨酸殘基之間相互交聯(lián)裝配，形成彈性纖維網(wǎng),細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 彈性蛋白,彈性蛋白表面包饒一層糖蛋白組成的微原纖維（microfibrils） 其中原纖蛋白（f

5、ibrillin）是保持彈性纖維完整所必需的成分，其基因突變，可導(dǎo)致馬凡氏綜合癥（Marfans syndrome） 膠原纖維與彈性纖維交織，可以限制其伸展程度，防止組織撕裂，使組織既有彈性又有韌性 彈性蛋白是動(dòng)脈中含量最高的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，其基因突變可導(dǎo)致動(dòng)脈壁平滑肌過(guò)度增殖引起動(dòng)脈狹窄,31,Cell Junction & Extracellular Metrix,32,包繞彈性蛋白的糖蛋白fibrilin基因突變所致 皮膚、骨骼、心血管系統(tǒng)和眼睛異常 多處皮膚皺褶 患者身體瘦高、肢長(zhǎng)，蜘蛛腳樣指 患者60% -80% 有心血管疾病 眼部典型損害為晶狀體脫位,Marfan Syndrome

6、,Cell Junction & Extracellular Metrix,33,纖粘連蛋白 (fibronectin，F(xiàn)N ) 為高分子糖蛋白，含糖量4.5%-9.5%，其含糖量因組織不同和分化狀態(tài)不同而有差異。有兩種存在形式：,細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 纖粘連蛋白,血漿纖粘連蛋白， plasma fibronectin, PF， 主要存在于體液、血漿中，促進(jìn)血液凝固、創(chuàng)傷愈合、細(xì)胞吞噬 細(xì)胞纖粘連蛋白，cell surface fibronectin, CF，高度不溶, 主要存在于細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞表面。CF在細(xì)胞表面裝配，沉積在細(xì)胞外基質(zhì)（包括某些基膜）, 主要由間質(zhì)細(xì)胞分泌,34,有許多

7、結(jié)合位點(diǎn)，可結(jié)合ECM成分或細(xì)胞 每條肽鏈約含2450aa，構(gòu)成5-7個(gè)有特定功能的球形結(jié)構(gòu)域 各結(jié)構(gòu)域之間的肽段可折曲，對(duì)蛋白酶敏感 具有三肽序列Arg-Gly-Asp（RGD）結(jié)合活性部位，是細(xì)胞表面各種FN受體識(shí)別并結(jié)合的最小單位，但并非FN所特有,細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 纖粘連蛋白,FN結(jié)構(gòu)特點(diǎn),FN電鏡,纖維狀糖蛋白， 由2個(gè)相似的亞單位構(gòu)成二聚體，二聚體C端以二硫鍵相連， “V”形，活動(dòng)度大 其中PF為二聚體， CF為二聚體交聯(lián)后形成的多聚體,35,Heparin-and-fibrin-binding domain,Collagen-binding domain,Fibrin-b

8、inding domain,Cell-binding domain,Heparin-binding site,Fibrin-binding site,RGD stands for the cell binding site sequence: Arg-Gly-Asp,人的FN分子 含有兩條相似多肽，兩多肽由C端二硫鍵相連,細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 纖粘連蛋白,結(jié)合肝素、纖維蛋白的結(jié)構(gòu)域,結(jié)合膠原的結(jié)構(gòu)域,結(jié)合纖維蛋白的結(jié)構(gòu)域,結(jié)合細(xì)胞的結(jié)構(gòu)域,結(jié)合肝素的結(jié)構(gòu)域,結(jié)合纖維蛋白的結(jié)構(gòu)域,36,FN及其通過(guò)整合素蛋白與細(xì)胞內(nèi)骨架系統(tǒng)結(jié)合,FN功能 黏著 遷移,細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 纖粘連蛋白,介

9、導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì) 的黏著 與細(xì)胞的遷移：在黏著斑處FN受體（如 整聯(lián)蛋白）通過(guò)FN與細(xì)胞外基質(zhì)相連，通過(guò)黏著斑的形成于解離，影響細(xì)胞骨架的組裝與去組裝，促進(jìn)細(xì)胞遷移 在胚胎發(fā)生期引導(dǎo)細(xì)胞遷移及細(xì)胞分化 在組織創(chuàng)傷中，PF可結(jié)合血漿纖維蛋白，在傷口處吸引成纖維細(xì)胞平滑肌細(xì)胞、和內(nèi)皮細(xì)胞向傷口遷移，形成肉芽組織 FN與疾病 腎小球炎 惡性腫瘤中的FN受體異常，細(xì)胞黏著能力下降,38,層粘連蛋白（laminin，LN） 是胚胎發(fā)育中出現(xiàn)的最早的細(xì)胞外基質(zhì)成分，為糖蛋白，含糖13-28%。結(jié)構(gòu)復(fù)雜，功能多樣,細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 層粘連蛋白,LN分子結(jié)構(gòu),-鏈,-鏈,球形結(jié)構(gòu)域,纏繞的 -螺旋結(jié)

10、構(gòu)域 domain,-鏈,Laminin-1 結(jié)構(gòu),39,高分子糖蛋白，分子量820-850Da，300nm長(zhǎng) 由三條多肽組成的異三聚體 一條重鏈與兩條輕鏈以二硫鍵相連，呈不對(duì)稱(chēng)十字結(jié)構(gòu)：三條短臂（ N-端）、一條長(zhǎng)臂,細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 層粘連蛋白,至少有8個(gè)細(xì)胞結(jié)合位點(diǎn)，結(jié)合上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、神經(jīng)元、神經(jīng)鞘細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等 是一個(gè)大的蛋白家族，現(xiàn)已鑒定出8種不同一級(jí)結(jié)構(gòu)序列的LN亞單位,40,LN的功能,細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 層粘連蛋白,基膜的主要成分 具有RGD序列，被各種細(xì)胞識(shí)別，從而固定在基膜上 在早期胚胎中保持細(xì)胞間的黏附、細(xì)胞的極性、及細(xì)胞的分化具有重要意義 LN與疾病 糖尿病基底膜的改變,41,基膜/基底膜（basal lamina 或basement membrane）是細(xì)胞外基質(zhì)的特化的柔軟、堅(jiān)韌的網(wǎng)膜結(jié)構(gòu) 一般厚40-120nm， 位于上皮細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞基底部，或包繞在肌細(xì)胞、雪旺氏細(xì)胞周?chē)瑢⒓?xì)胞與結(jié)締組織隔離,細(xì)胞外基質(zhì)的主要組成成分 基膜,Basal lamina,