1、第三章學(xué)習(xí)阿片肽止痛藥及其拮抗藥，(Analgesics )，1，交流PPT，第一節(jié)，皮肉之苦為組織損傷或潛在組織損傷引起的痛苦感覺(jué)，是機(jī)體受到傷害性刺激后產(chǎn)生的防御反應(yīng)，伴有緊張、不安的主觀感覺(jué)。 不僅會(huì)使患者感到痛苦，還會(huì)引起生理機(jī)能紊亂，甚至休克。 主觀感覺(jué)皮肉之苦是許多疾病的特異性癥狀、皮肉之苦部位、性質(zhì)是診斷疾病的重要依據(jù)之一。 對(duì)診斷不明確的皮肉之苦，應(yīng)先用藥止痛，不掩蓋病情，不要誤診。 為了診斷明確的皮肉之苦，也必須合理用藥。2、學(xué)習(xí)交流PPT、疼痛分類(lèi)，根據(jù)疼痛感的發(fā)生部位，可分為軀體疼痛somatic pain速痛(劇痛)定位精度、快速隱痛(鈍痛)定位懶惰、慢長(zhǎng)內(nèi)臟痛visc

2、eral pain神經(jīng)痛neurr快遞： Glu放射后，發(fā)生突出間隙內(nèi)作用例如，SP釋放后的擴(kuò)散影響云同步多個(gè)神經(jīng)元的興奮性，使疼痛信號(hào)的擴(kuò)散作用緩慢、持續(xù)，4，學(xué)習(xí)交流PPT，緩解疼痛的藥物分類(lèi)廣義止痛藥：止痛藥：“a片類(lèi)止痛藥”、“麻醉性止痛藥”、“中毒性止痛藥”、“中樞性止痛藥”解熱鎮(zhèn)痛消炎藥局部麻醉對(duì)某些特殊疼痛狀態(tài)有效嗎啡受體激動(dòng)劑：?jiǎn)岱取⒖梢颉⑦哙?、芬太奴、乙烯、美沙酮部分激?dòng)劑：噴他佐辛、丁丙諾啡其他止痛藥：強(qiáng)痛定、曲馬輪、6、交流PPT、止痛藥發(fā)展簡(jiǎn)單的歷史公元前古巴比倫尼亞在其精神作用4000年前由古阿拉伯醫(yī)生治療(拉肚子止咳藥) 使用烯丙基嗎啡后，阿拉伯商人帶到東方的180

3、3年首次在mophine 1939年人工合成哌侖西平1943年合成了烯丙基嗎啡，7、學(xué)習(xí)了交流PPT、阿片接納體、a片接納體的發(fā)現(xiàn)： 1973年，a片接納體的發(fā)現(xiàn)1980年，在人造的合成了許多阿片肽物質(zhì)1980年1995年，克隆復(fù)制內(nèi)源性配體內(nèi)啡肽FQ的8、交流PPT、嗎啡受體、嗎啡受體在腦內(nèi)廣泛分布不均勻，主要有、及型脊髓膠質(zhì)區(qū)、中央導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)、丘腦內(nèi)側(cè)、中縫核、邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核、紋狀體、 下丘腦有高密度嗎啡受體孤兒?jiǎn)岱仁荏w的經(jīng)典嗎啡受體與各種配體的結(jié)合能力都很弱，9、學(xué)習(xí)交流PPT，阿片接納體、嗎啡受體分布：脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)和疼痛相關(guān)邊緣系統(tǒng)， 藍(lán)斑核與情緒及

4、精神活動(dòng)相關(guān)中腦蓋前核和縮瞳相關(guān)孤束核與咳嗽反射、呼吸中樞、中樞交感神經(jīng)張力血壓有關(guān)() 學(xué)習(xí)腦干后區(qū)、迷走神經(jīng)背核胃腸活動(dòng)，10、交流PPT，嗎啡受體分型：接納體作用內(nèi)因性配體是藥物脊髓以上鎮(zhèn)痛，呼吸抑制內(nèi)啡肽嗎啡、哌嗪心率延遲焦慮、瞳孔散大噴他佐辛的興奮、呼吸和心率的增加、血壓的上升、11、交流PPT的學(xué)習(xí)、鴉片接納體名，1996年國(guó)際藥理學(xué)聯(lián)合會(huì)(IUPHAR )主張，接納體是由內(nèi)因性配體命名的，所存在的愛(ài)沙尼亞克朗化和氨基酸排列順序證明是用數(shù)字角查詢(xún)密碼表示的IUPHAR命名藥理學(xué)命名分子生物學(xué)命名內(nèi)因性配體OP1 DOR腦內(nèi)啡肽OP2 KOR內(nèi)啡肽op3mor內(nèi)啡肽，12、學(xué)習(xí)交流P

5、PT，內(nèi)因性阿片肽、內(nèi)因性阿片肽肽：作用像阿片肽生物堿的肽類(lèi)主要是腦內(nèi)啡肽， 內(nèi)啡肽各種內(nèi)阿片肽對(duì)不同類(lèi)型嗎啡受體的親和力不同，13、交流PPT、內(nèi)因性阿片肽、內(nèi)啡肽受體內(nèi)在配體內(nèi)嗎啡肽受體內(nèi)在配體，OFQ為古典阿片肽受體內(nèi)在配體，14、學(xué)習(xí)交流PP的心血管、胃腸、免疫、內(nèi)分泌功能。 接納體激動(dòng)劑鎮(zhèn)痛最強(qiáng)的接納體是與內(nèi)臟化學(xué)刺激痛有關(guān)的嗎啡依賴(lài)接納體參與嗎啡鎮(zhèn)痛接納體的興奮幻覺(jué)、煩躁、15、交流PPT、嗎啡受體功能、OFQ疼痛感調(diào)制參與了對(duì)腦內(nèi)疼痛感過(guò)敏、異常疼痛脊髓鎮(zhèn)痛有雙重作用的嗎啡和電針的耐OFQ功能：痛覺(jué)調(diào)制， 學(xué)習(xí)記憶、參與運(yùn)動(dòng)調(diào)控16、學(xué)習(xí)交流PPT、作用機(jī)制、阿片肽作用機(jī)制：通過(guò)

6、與不同部位的嗎啡受體結(jié)合，模擬阿片肽作用。 腦內(nèi)啡肽通過(guò)抑制脊髓感覺(jué)神經(jīng)末端p物質(zhì)釋放而干擾疼痛感沖動(dòng)傳遞到中樞痛時(shí)，外周感覺(jué)神經(jīng)的嗎啡受體上升，內(nèi)因性阿片肽從免疫細(xì)胞球釋放，產(chǎn)生局部鎮(zhèn)痛。 17、學(xué)習(xí)交流PPT，應(yīng)用反應(yīng)歷程減少阿片肽作用于嗎啡受體膜電位超極化神經(jīng)末端的傳遞物質(zhì)(p物質(zhì)、Ach、NA、DA等)的釋放，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，產(chǎn)生各種效果的阿片肽作用于CNS嗎啡受體，抑制p物質(zhì)的釋放，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。 學(xué)習(xí)18、交流PPT、中樞、疼痛感傳遞及阿片肽的鎮(zhèn)痛作用、脊髓后根疼痛感傳遞神經(jīng)元、脊髓中間神經(jīng)元、p物質(zhì)、腦內(nèi)啡肽肽麻醉性止痛藥主要是指這樣的東西。 特點(diǎn)：鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，反復(fù)應(yīng)用易中毒

7、，抑制呼吸。 必須按照麻醉藥品管理?xiàng)l例嚴(yán)格管理。 二十一、交流PPT、阿片肽和阿片肽含有二十多種生物堿，包括嗎啡、可能性、 只有罌粟鹽化學(xué)基才有臨床應(yīng)用價(jià)值的成分：菲類(lèi)：?jiǎn)岱?10%)-鎮(zhèn)痛異喹啉類(lèi)：罌粟鹽化學(xué)基-平滑肌解痙、22、學(xué)習(xí)交流PPT、影像、23、學(xué)習(xí)交流PPT、皮下、肌內(nèi)注射吸收好。 脂溶性低，少量通過(guò)血腦障壁，但對(duì)發(fā)揮藥理作用是一盞茶。 血漿蛋白結(jié)合率低(約35% )主要以肝臟代謝，大部分來(lái)自腎臟的T1/2=2.5-3.5h的排出通過(guò)胎盤(pán)、乳汁分泌細(xì)胞，26，學(xué)習(xí)交流PPT，藥理作用、神經(jīng)中樞平滑肌心血管系統(tǒng)，27，學(xué)習(xí)組織損傷、炎性疼痛及腫瘤引起的疼痛療效大于神經(jīng)性疼痛椎管內(nèi)

8、給藥產(chǎn)生節(jié)段性鎮(zhèn)痛，無(wú)意識(shí)消失，不影響視聽(tīng)。 這一作用與丘腦內(nèi)側(cè)、腦室、導(dǎo)水管周?chē)野踪|(zhì)及脊髓膠質(zhì)區(qū)的嗎啡受體興奮有關(guān)。28、學(xué)習(xí)交流PPT，(2)具有鎮(zhèn)靜、欣慰作用，有明顯的鎮(zhèn)靜作用，消除緊張、焦慮和恐懼等情緒反應(yīng)，提高患者對(duì)疼痛的耐受力，在安靜環(huán)境下容易導(dǎo)致入睡，但在容易蘇醒的患者中出現(xiàn)欣慰癥(euphoria )。 在降低呼吸中樞對(duì)CO2的易感性、降低腦橋呼吸調(diào)節(jié)中樞的劑量依賴(lài)性、降低呼吸頻率、減少潮風(fēng)量抑制呼吸時(shí)，不伴有對(duì)血管運(yùn)動(dòng)中樞的呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因呼吸抑制與嗎啡興奮延遲腦呼吸中樞的2a片接納體易成為大量收縮支氣管的中毒的興奮延遲腦孤束核嗎啡受體有關(guān)。 31、學(xué)習(xí)交流

9、PPT，(5)其他中樞作用、縮瞳作用：興奮中腦蓋前核嗎啡受體，興奮動(dòng)眼神，引起瞳孔縮小。 針尖樣瞳孔是嗎啡中毒的特征之一，32，學(xué)習(xí)交流PPT，(5)其他中樞作用，催吐作用：興奮延遲腦催吐化學(xué)感覺(jué)區(qū)(CTZ )，引起惡心嘔吐。 抑制下丘腦GnRH、CRF釋放，降低血漿ACTH、LH、FSH等濃度，促進(jìn)垂體后葉抗利尿激素釋放。 抑制脊髓多突觸傳導(dǎo)，但由于興奮單突觸傳導(dǎo)，脊髓反射，肌張力增強(qiáng)。 GnRH促性腺激素釋放激素、CRF促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子ACTH促腎上腺皮質(zhì)激素、LH黃體生成荷爾蒙激素、FSH卵細(xì)胞刺激荷爾蒙激素、33、交流PPT、平滑肌、拉肚子止便秘可明顯提高胃腸平滑肌張力，抑制推

10、進(jìn)性蠕動(dòng)回盲瓣和肛門(mén)括約肌張力的提高。 消化液分泌細(xì)胞減少的中樞抑制、便意遲鈍。 使奧迪氏括約肌收縮，使膽囊內(nèi)壓力上升，引起膽囊絞痛(阿托品可以拮抗)，提高膀胱括約肌張力，引起排尿困難。 增加支氣管平滑肌張力，誘發(fā)/加重哮喘。 對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮的興奮作用，延長(zhǎng)生產(chǎn)過(guò)程。 學(xué)習(xí)34、交流PPT，心血管系統(tǒng)、抗擴(kuò)張血管和容量血管機(jī)制：作用于促進(jìn)組織胺釋放的孤束核阿片接納體，降低中樞交感神經(jīng)張力，常用接觸劑量不影響心率、心率、心肌收縮力。 大量給藥可引起心率降低、體位性低血壓。 Morphine模擬缺血預(yù)適應(yīng)(IPC )保護(hù)缺血心肌，減少梗死病灶，減少死亡心肌數(shù)(k活化)抑制呼吸，存積CO2，產(chǎn)生繼

11、發(fā)性腦血管擴(kuò)張，引起顱內(nèi)壓上升。 35、學(xué)習(xí)交流PPT臨床應(yīng)用，1 .鎮(zhèn)痛：對(duì)于各種皮肉之苦其他止痛藥不能有效使用的急性尖溜溜皮肉之苦，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷等血壓正常的心肌梗死所致的狹心癥鎮(zhèn)痛作用、鎮(zhèn)靜作用、擴(kuò)張血管作用、內(nèi)置絞痛，加解痙藥(阿托品)用于晚期癌痛(遵循三級(jí)止痛原則)椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛36、交流PPT，2 .心源性哮喘，左心力衰竭因急性肺水腫引起呼吸困難，強(qiáng)心氰苷類(lèi)、氨茶堿及吸氧和云同步可靜注嗎啡。 反應(yīng)歷程：擴(kuò)張血管，降低外周阻力，減輕心臟負(fù)荷的鎮(zhèn)靜作用，消除恐懼不安，降低減輕心臟負(fù)荷的呼吸中樞對(duì)CO2的易感性，緩和呼吸困難。 休克、昏迷、痰液過(guò)多、伴嚴(yán)重肺部疾病者無(wú)效，伴支氣管哮喘者無(wú)效

12、。 37、交流PPT、3 .防拉肚子：用于各型拉肚子，減輕癥狀。 常用阿片肽雞肉、復(fù)合樟腦油雞肉細(xì)菌性痢疾請(qǐng)并用抗生素。 4 .麻醉前給藥、復(fù)合麻醉藥。 靜脈注射大量嗎啡緩解皮肉之苦和焦慮情緒曾被用于復(fù)合全身麻醉進(jìn)行過(guò)心臟手術(shù)。 近年來(lái)，芬太奴及其誘導(dǎo)體正在取代。 38、學(xué)習(xí)交流PPT，不良反應(yīng)，1 .一般不良反應(yīng)：其主要作用延長(zhǎng)惡心、嘔吐、眩暈困倦，偶爾便秘。 排尿困難，尿潴留膽痛呼吸抑制，顱內(nèi)壓上升體位性低血壓。 39、交流PPT，2 .學(xué)習(xí)耐受力、中毒性，連續(xù)使用嗎啡可最終中毒，停藥后出現(xiàn)斷禁癥狀。斷禁癥狀：興奮、失眠、流淚、鼻涕、出汗、顫抖、嘔吐、拉肚子、甚至虛脫、意識(shí)喪失等。 造成社

13、會(huì)危害的停藥在6-10h出現(xiàn)斷禁癥狀，36-48h最嚴(yán)重，5天大部分癥狀消失。 40、交流PPT，2 .耐受力、中毒性、耐受力、中毒性與內(nèi)源性阿片肽生成和釋放減少有關(guān)(負(fù)反饋反應(yīng)歷程)。 斷禁癥狀也可能與增強(qiáng)藍(lán)斑核NA能力神經(jīng)元活動(dòng)有關(guān)。 可樂(lè)定拮抗脫中毒治療：脫毒(替代療法)美沙酮康復(fù)回歸社會(huì)，41，學(xué)習(xí)交流PPT，3 .急性中毒：用量過(guò)大引起。 中毒癥狀：昏睡、深呼吸抑制、瞳孔極度縮小是針尖樣(兩側(cè)對(duì)稱(chēng)、重度氧虧損時(shí)擴(kuò)大)血壓降低、噻菌靈、尿少、體溫降低呼吸抑制是嗎啡中毒致死的主要原因。 急救措施納洛酮(0.4-0.8mg )能拮抗嗎啡對(duì)呼吸的抑制作用，如果納康無(wú)效，則morphine中毒

14、診斷可疑。 對(duì)癥治療：給氧、人工呼吸、補(bǔ)液、42、學(xué)習(xí)交流PPT、6、禁忌癥、新生兒、嬰兒孕婦、產(chǎn)婦、哺乳婦禁止。 對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮的興奮作用，延長(zhǎng)生產(chǎn)過(guò)程。 不能用于支氣管哮喘和肺心病患者。 呼吸抑制作用和組織胺釋放使支氣管收縮顱腦外傷、顱內(nèi)壓上升者無(wú)效。 肝功能不全者慎重使用。 診斷急腹癥這樣不明顯的皮肉之苦不應(yīng)該盲目的止痛。 膽痛者不能單獨(dú)使用。 學(xué)習(xí)了43、交流PPT、人工合成鎮(zhèn)痛藥、哌嗪(度冷丁pethidine，dolantin )芬太奴fentanyl美沙酮二氫乙炔、44、交流PPT、哌嗪pethidine，鎮(zhèn)痛效果為嗎啡的1/10，持續(xù)時(shí)間為哇少數(shù)患者有欣快感。 中毒性較嗎啡有

15、輕度呼吸抑制作用較弱的眩暈、易引起惡心、嘔吐的咳嗽中樞抑制較輕的弱阿托品樣作用，因而無(wú)縮瞳作用。 45、交流PPT、藥理作用、2 .提高平滑肌中度胃腸平滑肌及括約肌張力，減少推進(jìn)性蠕動(dòng)，持續(xù)時(shí)間短便秘不停。 很少引起尿潴留。 引起膽道括約肌肌痙攣，但比嗎啡弱。 大量給藥可以使支氣管平滑肌收縮。 治療量無(wú)效，不對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮平滑肌的興奮作用，因此不延長(zhǎng)產(chǎn)程。 3 .心血管系統(tǒng)擴(kuò)張血管，抑制引起體位性低血壓的呼吸，導(dǎo)致CO2積蓄，腦血管擴(kuò)張，顱內(nèi)壓上升。 46、交流PPT，二、臨床應(yīng)用，1 .鎮(zhèn)痛：用于各種劇痛，內(nèi)臟扭傷應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用痙攣藥物阿托品等。 哌嗪可以通過(guò)胎盤(pán)，因?yàn)樾律鷥簩?duì)哌嗪的呼吸抑制作用極為敏感，產(chǎn)婦產(chǎn)前2 4小時(shí)內(nèi)使用使不得.47，