1、風濕病在血液系統的表現,王紅,風濕性疾病泛指一類以自身免疫為發(fā)病機制的慢性系統性疾病,機體各個組織臟器都可以累及,其中累及血液系統非常常見,表現為血細胞和(或)出凝血功能的異常, 血液學改變可以發(fā)生于疾病確診前數年,也可以出現于治療后,但大多數與疾病同期出現,起病緩慢,嚴重程度與疾病的活動度相關。,近年來，對風濕病的血液學改變有了更深入的研究，隨著發(fā)病機制的揭示也促進治療學的進展?，F就風濕病的血液學改變及治療進展講述如下。,紅細胞異常貧血 風濕性疾病中紅細胞系統的改變主要表現為紅細胞減少貧血,罕有紅細胞增多癥的報道。 有人發(fā)現: SLE貧血發(fā)生率100% ,其中75%為輕到中度貧血; RA為1

2、6% 65%;WG為50%;大動脈炎為33%;干燥綜合征為24%; AS發(fā)生率少于20%。其他風濕性疾病也可伴發(fā)貧血,但無統計率。,風濕病相關的貧血原因很多,包括慢性病性貧血( anemia of chronic disease, ACD) 、自身免疫性溶血性貧血( autoimmune hemolytic anemia, A IHA) 、營養(yǎng)性貧血、腎性貧血、脾功能亢進、慢性失血等。,1 、慢性病性貧血( ACD) ACD是風濕性疾病中最多見的貧血原因,常表現為正色素正細胞性貧血。有時也可表現出缺鐵性貧血( IDA)部分特征,如血清鐵、總鐵結合力下降,但骨髓儲備鐵不減少,故又稱“功能性缺鐵”

3、。這時,骨髓鐵染色紅細胞內鐵減少,而巨噬細胞內鐵粒增多及血清轉鐵蛋白受體含量減少是鑒別ACD而非IDA的重要手段。,ACD的發(fā)病機制:與紅細胞壽命縮短、單核巨噬細胞系統鐵釋放障礙、骨髓造血受抑制、患者體內存在抗造血祖細胞的自身抗體和抗紅細胞生成素(EPO)抗體等有關。 最近認為,細胞因子( cytokines) 是引起ACD的關鍵因子。細胞因子不僅能直接抑制紅系祖細胞增殖,還能抑制促紅細胞生成素( EPO)的產生,鈍化骨髓對EPO的反應及干擾鐵代謝的多個環(huán)節(jié)。,細胞因子的作用 大量研究結果表明，細胞因子是引起ACD的關鍵，細胞因子通過下述環(huán)節(jié)起作用，從而導致貧血。 腫瘤壞死因子（TNF）對紅系

4、爆式集落形成單位（BfuE）直接抑制作用，對紅系集落形成單位（CFuE）間接抑制作用。 IL12在淋巴細胞產生的干擾素（IFN）介導下，IL1能抑制骨髓BfuE和CFuE，轉化生長因子（TGF）可抑制BfuE。IL1、TNF和TGF均可抑制腫瘤細胞系產生紅細胞生長素（EPO）。 最近的研究證明IFN能下調造血細胞的干細胞因子受體和EPO受體表達，并能通過Fas及其配體導致紅系祖細胞的凋亡。,細胞因子對鐵代謝的作用 IL-21可增加中性粒細胞從特異性顆粒中釋放乳鐵蛋白,后者對鐵有高度親和力,可與運鐵蛋白競爭結合血漿鐵,使血漿游離鐵減少。與乳鐵蛋白結合的鐵很快被單核巨噬細胞系統(MMPS)攝取和貯

5、存,而不向骨髓幼紅細胞釋放,提示過多鐵蛋白是阻止鐵利用的原因。給小鼠或大鼠注射TNF,可致動物貧血,并使血漿鐵降低,這是由于TNF阻滯骨髓單核巨噬細胞系統釋放鐵功能的緣故。,ACD治療,以控制原發(fā)病為主?？癸L濕藥治療ACD并不促進EPO產生,而是增加骨髓對EPO反應的敏感性?？诜F劑對大多數患者無效。重組人類紅細胞生長素( rhEPO) 療效較為肯定。另外若這類患者在應用EPO過程中出現鐵蛋白下降、轉鐵蛋白受體增加,提示患者貯存鐵被動用,此時適當補充鐵劑治療是必要的。,2 、自身免疫性溶血性貧血( AIHA) AIHA為器官特異性自身免疫病的一種特殊表現,在風濕性疾病中最多繼發(fā)于SLE,其次為

6、RA,此外還可見于硬皮病、多發(fā)性肌炎、血管炎、干燥綜合征、混合性結締組織病等。A IHA在2%6%的SLE患者可作為首發(fā)表現,約1 /3的SLE患者在其發(fā)病的某一階段可發(fā)生。2002年國內一項研究提示: SLE伴發(fā)溶血性貧血為12 /50 (24%)。,實驗室異常包括: 膽紅素增高(以非結合膽紅素為主) 、外周血涂片可見球形紅細胞增多和數量不等的有核紅細胞、網織紅細胞增多,血結合珠蛋白水平降低和Coombs試驗陽性。骨髓象顯示紅系造血明顯活躍,偶見輕度巨幼樣變。,SLE患者的Coombs試驗陽性率在歐美各國為16%65% ,日本為17. 6%。但Coombs試驗陽性者半數以上并不發(fā)生溶血性貧血

7、,提示盡管Coombs試驗陽性,不一定有抗紅細胞自身抗體存在,可能是由于血清免疫球蛋白或免疫復合物被吸附于紅細胞表面所致。此時間接抗球蛋白試驗可陽性,表示存在針對紅細胞的循環(huán)自身抗體。,AIHA的治療 決定于重新建立正常免疫學控制機制,而不是脾切除術。皮質類固醇是主要治療藥物,有效率達75%,網織紅細胞計數可用來監(jiān)測療效和預防復發(fā);另外也可用硫唑嘌呤、達那唑、免疫球蛋白治療。對激素療效不滿意者,可用脾切除治療。,AIHA 同時伴有血小板減少,即Evans綜合征,可見于SLE、硬皮病、皮肌炎、RA 等,以SLE、RA 多見。可能與患者體內同時存在抗紅細胞和抗血小板抗體有關。治療上首選糖皮質激素,

8、必要時加用細胞毒性藥物。有文獻報告1 例患SLE6 年,伴有難治性Evans綜合征,經用自體外周血干細胞移植而取得較好效果。,3 、缺鐵性貧血 原因:血管病變造成的失血、藥物治療和激素等所致的胃腸道失血、月經增多、妊娠所致的需要增加;消化道疾病導致的營養(yǎng)不良、鐵攝入不足及丟失過多、吸收障礙可致風濕性疾病患者缺鐵,表現為小細胞低色素性增生性貧血,細胞內外鐵減少,鐵蛋白減少。治療補充鐵劑和減少失血。,4 、惡性貧血 惡性貧血是胃黏膜萎縮導致內因子分泌障礙,維生素B12缺乏所致。發(fā)病機制與自身免疫有關。90%左右患者血清中有胃壁細胞抗體, 60%有內因子抗體。惡性貧血常與其他自身免疫病如干燥綜合征和

9、橋本甲狀腺炎相關。與結締組織病并發(fā)的惡性貧血治療需要維生素B12和激素聯合應用。,5 、再生障礙性貧血( aplastic anem ia, AA) 文獻報道主要發(fā)生于SLE、RA,亦可見于干燥綜合征、嗜酸性筋膜炎、Still病等。SLE發(fā)生全血細胞減少約占6. 8%。 SLE相關再障(SLE2AAA)多發(fā)生在狼瘡活動期。血象改變與原發(fā)性再障相似,但骨髓增生程度及三系的變化均較輕,骨髓涂片中淋巴細胞百分率較低,可能與SLE的活動期血清中存在抗淋巴細胞抗體有關。 SLE2AAA的發(fā)病機制為: 患者體內存在針對造血干細胞的自身抗體,直接破壞造血干細胞; 體內存有抗造血干細胞刺激因子受體的自身抗體,

10、從而抑制造血干細胞的分化與增殖; 患者體內T細胞亞群發(fā)生變化: T4 /T8 ( TH /TS) 值顯著降低,從而抑制造血干細胞的增殖分化; 患者的骨髓中網狀纖維增生或合并骨髓纖維化,使正常造血微環(huán)境發(fā)生變化,不利于造血干細胞的生長。 糖皮質激素和細胞毒藥物聯合應用對多數病例有效。,此外,慢作用抗風濕藥如硫唑嘌呤、抗瘧藥、甲氨蝶呤等藥物不良反應及大量誤服是造成風濕性疾病患者伴發(fā)AA的另一常見原因。監(jiān)測血象變化是預防的關鍵,一旦發(fā)生全血減少,應立即停藥,并加強支持治療并應用細胞刺激因子(G2CSF, GM2CSF)治療。,6 、腎性貧血 SLE、硬皮病、系統性血管炎等風濕性疾病可伴有嚴重的腎炎,

11、因腎功能衰竭發(fā)生腎性貧血。該種貧血是由多因素造成的,包括EPO 生成減少,骨髓對EPO反應性減低。體內有抑制EPO 生成的因子,各種代謝產物使紅細胞代謝異常,膜ATP酶活性降低而使紅細胞壽命縮短等。,白細胞異常白細胞減少 50%60% SLE患者、18%干燥綜合征患者伴有白細胞減少,主要為粒細胞減少; RA 患者白細胞輕度減少并不少見,但其發(fā)生率沒有確切統計; Felty綜合征是RA的一個特殊類型,表現為中性粒細胞減少,見于不到1%的類風濕關節(jié)炎患者。有報道83. 8%的SLE患者骨髓細胞分類淋巴細胞減少,偶可見異型淋巴細胞,而無明顯光學顯微鏡下的形態(tài)學異常。,白細胞減少的原因主要為 自身抗體

12、:抗中性粒細胞抗體、抗核抗體、抗G2CSF抗體等可抑制狼瘡患者骨髓造血,加速周圍血中性粒細胞的消耗; 細胞因子:腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體( TNF2relatedapop tosis2inducing ligand, TRA IL)加速SLE患者中性粒細胞的凋亡; 藥物作用:如硫唑嘌呤會造成17%患者粒細胞減少。非甾體類抗炎藥如萘普生等也會造成白細胞減少。此外,生物治療藥物如腫瘤壞死因子抑制劑Etanercep t 和白介素21 受體拮抗劑( IL21Ra )Anakinra可致嚴重的白細胞減少; 脾功能亢進是Felty綜合征患者中性粒細胞減少的主要原因。,治療 經糖皮質激素治療,白細胞

13、總數不難恢復。通常劑量的免疫抑制劑常不會招致骨髓抑制,反而通過控制病理免疫而解除骨髓的抑制,提高外周血白細胞的數量。脾切除術可以短期緩解80% Felty綜合征患者的粒細胞減少狀態(tài),但會增加感染的危險。G2CSF或GM2CSF可有效的改善粒細胞減少狀態(tài),有助于感染的控制,但作用時間短暫。,血小板異常 風濕性疾病合并血小板減少常見,屬于繼發(fā)性血小板減少范疇。外周血血小板 100 109 /L 為血小板減少, 25 109 /L為重度血小板減少。,血小板減少性紫癜 可繼發(fā)于SLE、RA、變應性肉芽腫性血管炎、結節(jié)性脂膜炎等,血小板減少還見于MCTD、SS、DM等疾病。以繼發(fā)于SLE、RA多見。國外

14、文獻報道,近20%50%的SLE患者可合并此癥。3%16% SLE患者早期僅表現為自身免疫性血小板減少性紫癜,經數月至數年才出現典型的SLE表現。SLE所致血小板減少性紫癜嚴重程度不一, 5% 10%為重度血小板減少,有時可危及生命。不易用糖皮質激素和免疫抑制劑控制的難治性的血小板減少占10%左右,與SLE的預后相關。 SLE的血小板減少機制是多方面的。涉及血小板產生不足、分布異常(脾亢)和破壞過度有關。,（1）抗磷脂抗體 抗磷脂抗體綜合征(APS)病人處于高凝狀態(tài),易發(fā)生微血栓。在血栓形成進程中消耗大量血小板。血小板減少是APS的重要表現之一,抗磷脂抗體滴度越高,發(fā)生血小板減少的危險性越大。

15、 機制:由于血小板富含磷脂,易受到抗磷脂抗體作用而變形并被脾臟等單核巨噬細胞系統扣留而最終破壞。,（2）抗血小板抗體 如抗GPII b IIIa和抗GPIb2IX或GPIV可與血小板膜糖蛋白結合直接破壞血小板,引起血小板減少?？寡“蹇贵w及相關補體可直接結合于血小板表面,使血小板在末梢血循環(huán)中破壞增加。,（3）巨核細胞的分化異常 骨髓造血祖細胞體外半固體培養(yǎng)發(fā)現SLE病人的巨核細胞集落形成明顯低于正常人。 此外10%20% SLE患者有脾腫大,脾功能亢進也是血小板減少常見原因。,治療 可采用糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白、達那唑、免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、脾切除等方法。早期仍以糖皮質激素治療為主。

16、多在2周內起效,68周達到相對高峰。骨髓增生程度高的患者療效較好。達那唑是一種弱雄性激素,同時使用糖皮質激素有可能使血小板恢復到安全水平,但因生效慢,難以應急。 針對難治性的血小板減少病例,糖皮質激素聯合大劑量免疫球蛋白靜脈注射或環(huán)孢素A常可奏效。白細胞介素211 ( IL211)是血小板生長因子,能促進巨核系祖細胞增生和誘導巨核細胞成熟。近來有用重組人IL - ll皮下注射治療SLE合并重度血小板減少獲得成功。濃縮血小板昂貴,持續(xù)作用較短,可在分娩或大手術等危急情況下輸注,一般不用于慢性血小板減少。,出凝血異常 部分風濕性疾病患者臨床可以出現出血、血栓形成和栓塞現象, SLE患者多見。,1

17、、出血 可以表現為皮膚、黏膜、內臟出血。SLE患者出血涉及血管、血小板、凝血、抗凝、臟器受累后異常(如腎功能衰竭導致出凝血異常,高血壓等)多種因素 。,（1）血管病變 自身免疫復合物激活補體引起炎癥反應使血管壁受損,冷球蛋白在血管壁沉著引起血管通透性增加,動脈硬化血管脆性增加均可致出血。SLE患者合并獲得性血管性血友病(AVWS)已有數百例報道。AVWS也見于硬皮病、MCTD、Felty綜合征等自身免疫疾病。發(fā)病機制與自身抗體直接作用于vWF、抗體結合vWF加速其清除或抗體選擇性吸附到細胞表面,影響vWF結合到血小板GP II、b2IIIa、GP Ib和膠原上發(fā)揮止血作用等有關。,（2）血小板減少或功能異常也是SLE發(fā)生出血異常的原因之一。