1、.,1,大學,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理,.,2,根據(jù)中華人民共和國藥品管理法第一百零二條關(guān)于藥品的定義：藥品是指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。,第一章 藥品的監(jiān)督管理,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP),2020/8/5,.,3,特殊性,藥品是特殊商品，好藥治病，劣藥致命。病人的生死掌握在醫(yī)生和制藥人員手中，如果我們工作有誤，使不合格藥品流入社會，將會貽害人命。 制藥企業(yè)內(nèi)約有1/4的藥品質(zhì)量事故是直接由人為因素所造成的，這

2、些因素可能是對工作不感興趣，能力不勝任，疲勞甚至有意識的破壞，更重要的是還不了解藥品的特殊性。,2020/8/5,.,4,藥品作為商品，具有一般商品的特征，通過交換進入消費領(lǐng)域，按經(jīng)濟規(guī)律變化。藥品的生產(chǎn)不僅受市場的調(diào)節(jié)，也要受計劃（如麻醉藥品）的制約，藥品在其經(jīng)濟活動中，同其他商品一樣，要經(jīng)歷一個充分發(fā)展階段，但我們必須清醒認識到藥品是特殊的商品，如完全按照一般商品的經(jīng)濟規(guī)律去對待藥品，失之嚴格的管理，人類必將受到懲罰。,2020/8/5,.,5,一、藥品種類多樣性,目前世界上有藥物2萬余種，我國目前有中藥制劑5100多種，西藥制劑4000多種，總共有藥物制劑近萬種，中藥材5000余種（常用

3、500多種）。涉及種類繁多，其復雜性可想而知。,2020/8/5,.,6,一、藥品種類多樣性,為節(jié)約經(jīng)濟開支，必須有重點的遴選基本用藥?；舅幬锸侵腐熜Т_切，質(zhì)量穩(wěn)定，使用方便，毒副作用小，價格較廉，適合國情，臨床上必不可少的那些藥品。我國衛(wèi)生部和國家醫(yī)藥管理局1981年8月頒布了國家基本藥物目錄（西藥部分）計278種，衛(wèi)生部于1992年3月頒發(fā)了制訂國家基本藥物工作方案，1994年已遴選1699種中藥制劑，還有抗感染藥等26類化學藥品737個品種，全部工作在1996年底完成。,2020/8/5,.,7,一、藥品種類多樣性,國家基本藥物目錄（2012年版）已經(jīng)2012年9月21日衛(wèi)生部部務會議

4、討論通過，自2013年5月1日起施行。 2012年版目錄分為化學藥品和生物制品、中成藥、中藥飲片三個部分，其中，化學藥品和生物制品317種，中成藥203種，共計520種。,2020/8/5,.,8,二、藥品醫(yī)用專屬性,醫(yī)學和藥學是緊密結(jié)合的，患者要通過醫(yī)生的檢查診斷，在醫(yī)生指導下合理用藥，才能達到防治疾病，保護健康的目的。不同藥品的作用用途不一樣，不能互相代替，這在藥理學上叫做藥物的選擇性。當然作用用途相同的藥物，可以選用。醫(yī)藥的密切結(jié)合體現(xiàn)了藥品醫(yī)用的專屬性。,2020/8/5,.,9,二、藥品的專屬性,國際上許多國家，尤其是工業(yè)化發(fā)達國家早已推行按處方藥和非處方藥管理藥品。非處方藥（又稱大

5、眾藥、OTC藥，OTC藥為Over the counter，意為“可以在柜臺上買到”）是不經(jīng)醫(yī)生處方就可買到的藥品，但OTC藥也是在自我藥療基礎(chǔ)上對癥治療的。藥品的生產(chǎn)、流通、儲備、科研都有賴于醫(yī)藥衛(wèi)生部門提供的信息，要適合本地區(qū)、本國國情。藥品的特定應用范圍制約了其生產(chǎn)與經(jīng)營。,2020/8/5,.,10,三、藥品使用兩重性,據(jù)資料報道，在美國現(xiàn)住院患者中有1/7是由于用藥不當而住院。美國有統(tǒng)計全國有3%5%的患者由于藥物反應而住院，18%30%的住院患者發(fā)生藥物反應，在住院的死亡患者中，3%以上是藥療事故造成。 上海市調(diào)查了聾啞學校1168名學生，其中有948名（占82.58%）是因用藥不

6、當造成的。在藥物引起聾啞的兒童中，有7%是由于母親在妊娠和哺乳期用藥引起的。,2020/8/5,.,11,三、藥品使用兩重性,好藥治病，假劣藥致命。就藥品本身來說，使用不當也會害人，例如阿片類，作為藥物可以鎮(zhèn)靜，作為毒品則能致癮，有礙健康和危害社會。 藥品要求安全有效，安全是前提。對藥品宣傳應實事求是，科學嚴謹，不能言過其實，要指出副作用和不良反應，用藥過量會發(fā)生危險，而其它商品就不象藥品劑量這樣重要，所以為了安全，藥品必須規(guī)定劑量、雜質(zhì)限量。其他商品如手表可以從外形走時來判斷質(zhì)量好壞，而藥品外觀就難以反映其內(nèi)在質(zhì)量。,2020/8/5,.,12,三、藥品使用兩重性,不合理用藥可以導致藥源性疾

7、病，可致癮、致畸，甚至致死。 藥物的兩重性是指防病治病的同時，也會發(fā)生不良反應，如：毒性反應、繼發(fā)性反應、后遺癥反應、特異反應、耐受與成癮性、致畸作用等。,2020/8/5,.,13,三、藥品使用兩重性,以孕婦子宮內(nèi)接觸己烯雌酚（DES）后遺效應為例，1910年前醫(yī)生們首次證實了胎兒期接觸DES的女性，成年后有發(fā)生陰道癌的危險。其原因是母親為了保胎在妊娠期服用DES，藥物通過胎盤與胎兒接觸。發(fā)病年齡可從731歲，最高峰19歲，發(fā)病機率約是1，通過定期檢查可以早期發(fā)現(xiàn)和治療。近來的研究發(fā)現(xiàn)妊娠期服用DES還會造成其它的健康問題，而且對兒子和女兒均有影響，主要是生殖道與泌尿系統(tǒng)的發(fā)育異常，也會導致

8、免疫系統(tǒng)的損傷導致自身免疫性疾病的發(fā)生。,2020/8/5,.,14,（四）藥品的限時性：,人只有患病時才需要用藥，但藥品生產(chǎn)、經(jīng)營部門平時就應有適當儲備。只能藥等病，不能病等藥。有時藥品雖然需用量少，效期短，寧可到期報廢，也要有所儲備；有些藥品即使無利可圖，也必須保證生產(chǎn)供應。,2020/8/5,.,15,四、藥品質(zhì)量檢驗的局限性,藥品出廠雖然要嚴格的質(zhì)量檢驗，但是檢驗不是每個單體都抽樣化驗，化驗時針劑要打開，片劑要研碎。化驗過的病人用不到，病人所用的是沒有化驗的，這樣就存在一個抽樣的代表性，批號的均勻性，取樣的可靠性。 假定某批藥品污染率為0.1%，抽樣10%檢出的可能性為1%，檢不出的可

9、能性占99%。 所以說只看化驗結(jié)果不控制生產(chǎn)過程是不行的。,2020/8/5,.,16,五、檢驗項目的局限性,藥典中所有檢驗項目的制訂，包括鑒別檢查、含量測定都是檢查估計出現(xiàn)的可能性、必要性，不可能把預想不到的情況都能預先制訂在檢驗項目之中。 比如：葡萄糖注射液在藥典中規(guī)定檢查5-羥甲基糠醛，因為滅菌后有藥液發(fā)黃的現(xiàn)象，發(fā)黃是由于葡萄糖滅菌溫度過高而分解，分解產(chǎn)物為5-羥甲基糠醛，所以藥典中就把5-羥甲基糖醛作為控制葡萄糖注射液是否發(fā)黃和含量是否有保證的指標。,2020/8/5,.,17,五、檢驗項目的局限性,假如我們生產(chǎn)片劑時變換品種不徹底或混入上批產(chǎn)品的原料所造成的污染，按照質(zhì)量標準是無法

10、檢驗出來的。 某藥廠生產(chǎn)維生素C時，由于清場工作沒有作好，混入了己烯雌酚，出廠檢驗這批維生素C是合格的，但是病人使用后卻引起了男性乳房膨大、喉頭變小、聲音變細、胡須退化，向女性化轉(zhuǎn)變。 象這樣的情況不可能在檢驗維生素C的標準中再制訂一條檢查己烯雌酚含量，所以由于檢驗項目的局限性而無法控制預想不到地污染所造成的惡果。,2020/8/5,.,18,五、檢驗項目的局限性,另外，象某些中藥制劑質(zhì)量標準無法對有效成份進行測定，唯一保證藥物療效和安全的手段是選料地道，如法炮制，加工配制一絲不茍，否則變成了“丸散膏丹”，神仙難辨。 雖然說目前科學比較發(fā)達，檢驗手段比較先進，什么高效液相、氣相色譜、薄層掃描、

11、核磁共振等等，但也得須知道污染了什么東西，才能進行分離分析。,2020/8/5,.,19,四、藥品質(zhì)量檢驗的局限性,藥品出廠雖然要嚴格的質(zhì)量檢驗，但是檢驗不是每個單體都抽樣化驗，化驗時針劑要打開，片劑要研碎。化驗過的病人用不到，病人所用的是沒有化驗的，這樣就存在一個抽樣的代表性，批號的均勻性，取樣的可靠性。 假定某批藥品污染率為0.1%，抽樣10%檢出的可能性為1%，檢不出的可能性占99%。 所以說只看化驗結(jié)果不控制生產(chǎn)過程是不行的。,2020/8/5,.,20,五、檢驗項目的局限性,藥典中所有檢驗項目的制訂，包括鑒別檢查、含量測定都是檢查估計出現(xiàn)的可能性、必要性，不可能把預想不到的情況都能預

12、先制訂在檢驗項目之中。 比如：葡萄糖注射液在藥典中規(guī)定檢查5-羥甲基糠醛，因為滅菌后有藥液發(fā)黃的現(xiàn)象，發(fā)黃是由于葡萄糖滅菌溫度過高而分解，分解產(chǎn)物為5-羥甲基糠醛，所以藥典中就把5-羥甲基糖醛作為控制葡萄糖注射液是否發(fā)黃和含量是否有保證的指標。,2020/8/5,.,21,五、檢驗項目的局限性,假如我們生產(chǎn)片劑時變換品種不徹底或混入上批產(chǎn)品的原料所造成的污染，按照質(zhì)量標準是無法檢驗出來的。 某藥廠生產(chǎn)維生素C時，由于清場工作沒有作好，混入了己烯雌酚，出廠檢驗這批維生素C是合格的，但是病人使用后卻引起了男性乳房膨大、喉頭變小、聲音變細、胡須退化，向女性化轉(zhuǎn)變。 象這樣的情況不可能在檢驗維生素C的

13、標準中再制訂一條檢查己烯雌酚含量，所以由于檢驗項目的局限性而無法控制預想不到地污染所造成的惡果。,2020/8/5,.,22,五、檢驗項目的局限性,另外，象某些中藥制劑質(zhì)量標準無法對有效成份進行測定，唯一保證藥物療效和安全的手段是選料地道，如法炮制，加工配制一絲不茍，否則變成了“丸散膏丹”，神仙難辨。 雖然說目前科學比較發(fā)達，檢驗手段比較先進，什么高效液相、氣相色譜、薄層掃描、核磁共振等等，但也得須知道污染了什么東西，才能進行分離分析。,2020/8/5,.,23,七、藥品應用的特殊性,1、使用者無法選擇藥品，藥品質(zhì)量好壞決定于藥廠的制藥工人的操作及管理，用藥得當與否決定于醫(yī)生，只有無限信任制

14、藥人員和醫(yī)生，也就說病人的生命掌握在醫(yī)生和制藥工人的手上。如果我們的工作稍有失誤，使不合格的藥品流入社會，都會貽害人命。象前邊列舉的實例，就是由于藥廠工作失誤，交叉污染而造成的。,2020/8/5,.,24,七、藥品應用的特殊性,2、使用對象不同。用藥者不是健康人，本身由于有病在身，功能低下，機體抵抗力弱，有些病人在危急狀況下使用藥品如果質(zhì)量有問題，就會不治病反害命。比如輸液在醫(yī)院發(fā)生反應，往往是由于熱原而引起，熱原會引起熱、寒戰(zhàn)，嚴重的死亡。,2020/8/5,.,25,七、藥品應用的特殊性,某藥廠生產(chǎn)一種新藥效果很好，投放市場后死了七個小孩，藥廠派人調(diào)查認為是醫(yī)生用藥不當，劑量太大了，應該

15、是醫(yī)生責任，但醫(yī)生說：“為什么不在說明書上寫上小兒酌減這句話呢”，這樣就成了雙方責任，廠方繼續(xù)查原因，翻資料，結(jié)果與國外進口藥一對照，發(fā)現(xiàn)安瓿上的濃度搞錯了，國外是250mg/5ml，他們卻做成250mg/ml，這樣就是因為劑量擴大5倍，超劑量用藥引起蓄積中毒，用藥的小兒本身就可能發(fā)燒，抵抗力差，耐受力也差，超劑量用藥只能促使死亡。,2020/8/5,.,26,七、藥品應用的特殊性,3、服用藥品后無法收回。靜脈注射的藥品直接進入血管，循環(huán)全身，口服制劑經(jīng)消化道吸收利用，分解排泄，都無法原形收回?？诜筮€可以洗胃、催吐、灌腸，阻止吸收或減少吸收，但注射藥就難了，所以藥品不象一般商品，不能實行三包

16、，一旦服用后就無法包退、包換、包修。,2020/8/5,.,27,1、 藥品的質(zhì)量特性表現(xiàn)為4個方面： 有效性：指在規(guī)定的適應癥、用法和用量的條件下，能滿足預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能的要求。我國對藥品的有效性分為“痊愈”、“顯效”“有效”。國際上有的采用“完全緩解”“部分緩解”“穩(wěn)定”來區(qū)別。 安全性：指按規(guī)定的適應癥和用法、用量使用藥品后，人體產(chǎn)生毒副作用反應的程度。新藥的審批中要求提供急性毒性、長期毒性、致畸、致癌、致突變等數(shù)據(jù)。 穩(wěn)定性：指在規(guī)定的條件下保持其有效性和安全性的能力。規(guī)定的條件是指在規(guī)定的效期內(nèi)，以及生產(chǎn)、貯存、運輸和使用的條件。 均一性：指藥物制劑

17、的每一單位產(chǎn)品都符合有效性、安全性的規(guī)定要求。,藥品的質(zhì)量特性,2020/8/5,.,28,藥品管理辦法 中華人民共和國藥品管理法已由中華人民共和國第九屆全國人民代表大會常務委員會第二十次會議于2001年2月28日修訂通過，現(xiàn)將修訂后的中華人民共和國藥品管理法公布，自2001年12月1日起施行。 第一條為加強藥品監(jiān)督管理，保證藥品質(zhì)量，保障人體用藥安全，維護人民身體健康和用藥的合法權(quán)益，特制定本法。 第二條在中華人民共和國境內(nèi)從事藥品的研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和監(jiān)督管理的單位或者個人，必須遵守本法。,第二節(jié) 藥品生產(chǎn)管理相關(guān)法規(guī),2020/8/5,.,29,我國藥品監(jiān)督管理體制 第五條國務院藥品

18、監(jiān)督管理部門主管全國藥品監(jiān)督管理工作。國務院有關(guān)部門在各自的職責范圍內(nèi)負責與藥品有關(guān)的監(jiān)督管理工作。 省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門負責本行政區(qū)域內(nèi)的藥品監(jiān)督管理工作。省、自治區(qū)、直轄市人民政府有關(guān)部門在各自的職責范圍內(nèi)負責與藥品有關(guān)的監(jiān)督管理工作。 國務院藥品監(jiān)督管理部門應當配合國務院經(jīng)濟綜合主管部門，執(zhí)行國家制定的藥品行業(yè)發(fā)展規(guī)劃和產(chǎn)業(yè)政策。 第六條藥品監(jiān)督管理部門設(shè)置或者確定的藥品檢驗機構(gòu)，承擔依法實施藥品審批和藥品質(zhì)量監(jiān)督檢查所需的藥品檢驗工作。,第二節(jié) 藥品生產(chǎn)管理相關(guān)法規(guī),2020/8/5,.,30,藥品監(jiān)督管理部門應當按照規(guī)定，依據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、藥品經(jīng)營質(zhì)量管

19、理規(guī)范，對經(jīng)其認證合格的藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)進行認證后的跟蹤檢查。 地方人民政府和藥品監(jiān)督管理部門不得以要求實施藥品檢驗、審批等手段限制或者排斥非本地區(qū)藥品生產(chǎn)企業(yè)依照本法規(guī)定生產(chǎn)的藥品進入本地區(qū)。,藥品全過程監(jiān)督管理,2020/8/5,.,31,未取得藥品生產(chǎn)許可證、藥品經(jīng)營許可證或者醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證生產(chǎn)藥品、經(jīng)營藥品的，依法予以取締，沒收違法生產(chǎn)、銷售的藥品和違法所得，并處違法生產(chǎn)、銷售的藥品（包括已售出的和未售出的藥品，下同）貨值金額二倍以上五倍以下的罰款；構(gòu)成犯罪的，依法追究刑事責任。 藥品的生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)、藥物非臨床安全性評價研究機構(gòu)、藥物臨床試驗機構(gòu)未按照規(guī)定實施藥品生

20、產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范、藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范、藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的，給予警告，責令限期改正；逾期不改正的，責令停產(chǎn)、停業(yè)整頓，并處五千元以上二萬元以下的罰款；情節(jié)嚴重的，吊銷藥品生產(chǎn)許可證、藥品經(jīng)營許可證和藥物臨床試驗機構(gòu)的資格。,法律責任,2020/8/5,.,32,藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（簡稱GLP） 為提高藥物非臨床研究的質(zhì)量，確保實驗資料的真實性、完整性和可靠性，保障人民用藥安全，根據(jù)中華人民共和國藥品管理法，制定本規(guī)范。 本規(guī)范適用于為申請藥品注冊而進行的非臨床研究。藥物非臨床安全性評價研究機構(gòu)必須遵循本規(guī)范。,六個質(zhì)量管理規(guī)范文件,2020/8/5,.

21、,33,藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（簡稱GCP） 為保證藥物臨床試驗過程規(guī)范，結(jié)果科學可靠，保護受試者的權(quán)益并保障其安全，根據(jù)中華人民共和國藥品管理法、中華人民共和國藥品管理法實施條例，參照國際公認原則，制定本規(guī)范。 第二條藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范是臨床試驗全過程的標準規(guī)定，包括方案設(shè)計、組織實施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報告。,2020/8/5,.,34,中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（簡稱GAP） 為規(guī)范中藥材生產(chǎn)，保證中藥材質(zhì)量，促進中藥標準化、現(xiàn)代化，制訂本規(guī)范。 第二條本規(guī)范是中藥材生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準則，適用于中藥材生產(chǎn)企業(yè)(以下簡稱生產(chǎn)企業(yè))生產(chǎn)中藥材(含植物、動物藥)的全過程。 第

22、三條生產(chǎn)企業(yè)應運用規(guī)范化管理和質(zhì)量監(jiān)控手段，保護野生藥材資源和生態(tài)環(huán)境，堅持“最大持續(xù)產(chǎn)量”原則，實現(xiàn)資源的可持續(xù)利用。,2020/8/5,.,35,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（簡稱GMP） 為規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理，根據(jù)中華人民共和國藥品管理法、中華人民共和國藥品管理法實施條例，制定本規(guī)范。 企業(yè)應當建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應當涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預定用途的有組織、有計劃的全部活動。 本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥品。

23、 企業(yè)應當嚴格執(zhí)行本規(guī)范，堅持誠實守信，禁止任何虛假、欺騙行為。,2020/8/5,.,36,藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范（簡稱GSP） 為加強藥品經(jīng)營質(zhì)量管理，保證人民用藥安全有效，依據(jù)中華人民共和國藥品管理法等有關(guān)法律、法規(guī)制定，由中華人民共和國藥品監(jiān)督管理局于2000年7月1日頒布施行，共計四章八十八條 本規(guī)范是藥品經(jīng)營管理和質(zhì)量控制的基本準則，企業(yè)應當在藥品采購、儲存、銷售、運輸?shù)拳h(huán)節(jié)采取有效的質(zhì)量控制措施，確保藥品質(zhì)量。,藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范,2020/8/5,.,37,第一條為保證藥品的安全、有效和質(zhì)量可控，規(guī)范藥品注冊行為，根據(jù)中華人民共和國藥品管理法（以下簡稱藥品管理法）、中華人民共和國行政許可法（以下簡稱行政許可法）、中華人民共和國藥品管理法實施條例（以下簡稱藥品管理法實施條例），制定本辦法。 第二條在中華人民共和國境內(nèi)申請藥物臨床試驗、藥品生產(chǎn)和藥品進口，以及進行藥品審批、注冊檢驗和監(jiān)督管理，適用本辦法。 第三條藥品注冊，是指國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進行審查，并決定是否同意其申請的審批過程。 第四條國家鼓勵研究創(chuàng)制新藥，對創(chuàng)制的新藥、治療疑難危重疾病的新藥實行特殊審批。 第五條國家