1、如何應(yīng)對(duì)/進(jìn)行GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查,王潔云 2007年9月15日,GMP的原則,世界各國(guó)GMP原則相近（ICH Q7A） 分以下幾個(gè)章節(jié) 總則、質(zhì)量管理、人員、建筑和設(shè)施、設(shè)備控制、文件和記錄、物料管理、生產(chǎn)和過程控制、API和中間體的包裝和標(biāo)簽、貯存的發(fā)放、實(shí)驗(yàn)室控制、驗(yàn)證、變更控制、投訴和召回、合同制造、細(xì)胞生物的特殊加工、臨床用API、術(shù)語,GMP的原則,美國(guó)的GMP檢查分六大系統(tǒng)： 質(zhì)量管理體系（Quality ） 設(shè)施和設(shè)備體系(Facilities and Equipment) 物料管理(Materials) 生產(chǎn)管理（Production ） 包裝和標(biāo)簽系統(tǒng)（Packaging and

2、 Labeling ） 實(shí)驗(yàn)室管理(Laboratory Controls),GMP檢查的目的,檢查或應(yīng)對(duì)檢查的目的是相同的： 為了提高GMP水平 確保人民用藥的安全 提高產(chǎn)品的質(zhì)量,制劑FDA認(rèn)證的背景,中國(guó)是原料藥仿制大國(guó)，隨著近幾年來制藥企業(yè)的發(fā)展，越來越多的原料藥通過了FDA認(rèn)證，但是作為一個(gè)制藥大國(guó)，制劑產(chǎn)品進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)還是一個(gè)空白。,GMP檢查的一般流程,首次會(huì)議,雙方介紹（約30分鐘） 公司介紹（不要超過20分鐘） 注意：參加首次會(huì)議人員不要太多 檢查員會(huì)明確檢查的要求和目的 二位檢查員 一位負(fù)責(zé)GMP體系，包括生產(chǎn)工藝、共用系統(tǒng)，并起草審計(jì)報(bào)告 另一位是QC方面的專家，專門負(fù)責(zé)

3、QC的檢查 質(zhì)量體系方面兩人是一起檢查,提供一份檢查的清單(1),1、SOPs List 2、公司組織機(jī)構(gòu)圖、QA、QC部門機(jī)構(gòu)圖（人員名字） 3、化驗(yàn)室儀器一覽表 4、廠區(qū)布置圖、車間平面布置圖、水系統(tǒng)流程圖,提供一份檢查的清單(2),5、退回產(chǎn)品、投訴、OOS、偏差、更改控制等一覽表及相關(guān)記錄 6、年度報(bào)告 7、VMP 8、驗(yàn)證文件：共用設(shè)備的清洗驗(yàn)證文件；分析方法驗(yàn)證；設(shè)備的DQ、IQ、OQ、PQ,QC方面文件清單（1）,化驗(yàn)室成品檢驗(yàn)一覽表 QC SOP目錄清單 穩(wěn)定性考察的數(shù)據(jù) 含量、雜質(zhì)分析方法的驗(yàn)證 穩(wěn)定性考核的方案,QC方面文件清單（2）,6. QC檢測(cè)儀器一覽表 7. 對(duì)照品

4、管理的SOP 8. OOS 9. 樣品接收的SOP 10.QC儀器的校驗(yàn)及操作SOP,現(xiàn)場(chǎng)檢查流程（1）,一般情況下是根據(jù)物料的流程進(jìn)行 先從物料接收開始再到生產(chǎn)車間 公共系統(tǒng) 另一位檢查官專門檢查QC實(shí)驗(yàn)室,現(xiàn)場(chǎng)檢查流程（2）,每天檢查后有一個(gè)簡(jiǎn)短的小結(jié) 今天看了哪些地方 哪些做得好或不好 同時(shí)會(huì)布置第二天要看的內(nèi)容,現(xiàn)場(chǎng)檢查,原則 因?yàn)橹苿┦沁f交ANDA后的首次檢查，所以六大體系全都覆蓋 對(duì)于API如查如果是首次檢查會(huì)全面進(jìn)行，如果不是首次（二年跟蹤），可以有重點(diǎn)地進(jìn)行抽查。,檢查- 倉(cāng)庫(kù)（1）,先記錄建筑物的編號(hào)，按物料的接收流程詢問原料的接收程序 物料的代號(hào)系統(tǒng)、取樣方法，也會(huì)根據(jù)現(xiàn)場(chǎng)

5、的化驗(yàn)單號(hào)來核查檢驗(yàn)的原始記錄及報(bào)告單；,檢查- 倉(cāng)庫(kù)（2）,物料的接收程序SOP 公司所有進(jìn)廠物料的編號(hào) 物料的代號(hào)系統(tǒng) 接收后物料的狀態(tài)標(biāo)識(shí) 倉(cāng)庫(kù)溫濕度控制及要求,檢查- 倉(cāng)庫(kù)（3）,會(huì)根據(jù)現(xiàn)場(chǎng)合格證上化驗(yàn)單號(hào)來核查檢驗(yàn)原始記錄及取樣記錄 取樣方法 取樣室 取樣記錄 取樣工具 取樣SOP及相關(guān)的清潔記錄,問一些問題及要求提供資料,有沒有物料接收的SOP？ 原料倉(cāng)庫(kù)的鑰匙有幾個(gè)人有 物料進(jìn)入后如何待驗(yàn)、取樣 倉(cāng)庫(kù)的溫濕度有沒有控制？如何控制？ 物料從接收進(jìn)來到出庫(kù)有多久？有沒有相應(yīng)的規(guī)定？ 對(duì)退回產(chǎn)品的處理程序,檢查-生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)（1）,按生產(chǎn)流程來檢查： 物料接收間：物料接收的相關(guān)程序 粉碎稱

6、量間：換氣次數(shù)多少、各級(jí)過濾器的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)、電子臺(tái)秤的校驗(yàn)、API和輔料的配料順序、如何配料,檢查-生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)（2）,造粒：工藝參數(shù)的控制、料管的管理（是否專用，不專用如何管理）、設(shè)備的清洗（在位還是拆卸） 流化床干燥：壓縮空氣的過濾、末端過濾器的規(guī)格和更換周期 二級(jí)過濾器的規(guī)格： 過濾器的清洗：在1%H2O2中用超聲波清洗、再用純化水清洗、烘干,檢查-生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)（3）,總混：操作工回答總混設(shè)備的清洗 壓片間：模具的保管 包裝：計(jì)數(shù)機(jī)對(duì)計(jì)數(shù)的控制，報(bào)警系統(tǒng)、設(shè)備的3Q,檢查-生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)（4）,了解車間送、回風(fēng)系統(tǒng) 潔凈區(qū)域房間與走廊之間的壓差關(guān)系，房間的換氣次數(shù) 從設(shè)備編號(hào)追溯到相關(guān)的記錄 如清潔記錄

7、 IQ、OQ的文件 維護(hù)保養(yǎng)記錄,檢查-生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)（5）,中間站物料存放 中間產(chǎn)品存放周期的規(guī)定（復(fù)驗(yàn)期的規(guī)定）是否有數(shù)據(jù)支持 對(duì)于回收物料的管理（試壓片、中間測(cè)片重差異后等） 崗位操作工回答操作問題 成品包裝(成品標(biāo)簽管理）,檢查-生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)（6）,潔凈室的維護(hù)（HVAC系統(tǒng)的控制） 車間送、回風(fēng)系統(tǒng)過濾袋的更換、清洗周期 過濾器的規(guī)格、標(biāo)準(zhǔn) 潔凈區(qū)的監(jiān)控項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn),檢查-水系統(tǒng)（1）,提供的流程圖與實(shí)際的符合性 解釋水的制備原理 飲用水的控制指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于有機(jī)磷、有機(jī)氯的控制 純化水各使用點(diǎn)的監(jiān)控(水質(zhì)報(bào)告及相關(guān)指標(biāo)) 水質(zhì)年度報(bào)告,檢查-水系統(tǒng)（2）,水系統(tǒng)的驗(yàn)證文件（IQ、OQ、PQ）

8、水系統(tǒng)的日常監(jiān)控：QC的取樣程序（理化、微生物、TOC），崗位操作工的在線監(jiān)測(cè) 水系統(tǒng)的維護(hù)程序：清洗消毒，紫外燈的使用時(shí)間和殺菌強(qiáng)度,檢查- QC（1）,實(shí)驗(yàn)室儀器的校驗(yàn)：天平、溶出度儀、UV、HPLC等校驗(yàn)周期、怎么校驗(yàn) 如：HPLC校驗(yàn)進(jìn)樣量、泵、柱溫箱的溫控、檢測(cè)器、UV燈強(qiáng)度的校驗(yàn)等,檢查- QC（2）,所有儀器的校驗(yàn)方法、校驗(yàn)周期、及如何校驗(yàn)（ HPLC、UV、溶出度儀等） 自校的范圍是否覆蓋所有樣品的檢測(cè)范圍 對(duì)于軟件系統(tǒng)的驗(yàn)證 進(jìn)入系統(tǒng)的密碼設(shè)置權(quán)限,檢查- QC（3）,穩(wěn)定性試驗(yàn)室 試驗(yàn)箱溫濕度的監(jiān)控系統(tǒng) 是否有報(bào)警系統(tǒng) 報(bào)警后的處理SOP 試驗(yàn)箱的驗(yàn)證文件 穩(wěn)定性考察如遇節(jié)假日樣品的處理方式,檢查- QC（4）,微生物實(shí)驗(yàn)室 微生物菌種的鑒別方法 細(xì)菌的培養(yǎng)和計(jì)算方式、培養(yǎng)基管理 標(biāo)準(zhǔn)品的管理 工作對(duì)照品的制備、標(biāo)化,QC需提供相關(guān)的資料,儀器的校驗(yàn)規(guī)程 儀器的驗(yàn)校記錄、3Q文件 穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù) 環(huán)境監(jiān)測(cè)記錄（車間、QC） 水的檢測(cè)記錄,檢查資料（1）,根據(jù)檢查過程中提出的需要提供相關(guān)的資料，以及查相關(guān)的原始記錄,檢查資料（2）,質(zhì)量體系 產(chǎn)品年度報(bào)告、更改控制、OOS、偏差調(diào)查、不合格品的處理、投拆、退回產(chǎn)品、供應(yīng)商的確認(rèn) 生產(chǎn)過程 研發(fā)